褪黑激素對(duì)羊生殖活動(dòng)調(diào)控的研究進(jìn)展

蔣維東，石長(zhǎng)青

（新疆塔里木大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，新疆阿拉爾市843300）

褪黑激素對(duì)羊生殖活動(dòng)調(diào)控的研究進(jìn)展

蔣維東，石長(zhǎng)青*

（新疆塔里木大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，新疆阿拉爾市843300）

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于褪黑激素的研究日漸增多。研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素不僅是一種由松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，而且在動(dòng)物機(jī)體繁殖中的重要性也逐漸被人們認(rèn)識(shí)。為了給褪黑激素的后續(xù)研究和在實(shí)踐生產(chǎn)中的應(yīng)用提供參考，本文從國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)褪黑激素的合成代謝、與光照的互作關(guān)系、對(duì)羊生殖活動(dòng)的影響和應(yīng)用的研究以及褪黑激素受體在羊生殖活動(dòng)中的作用和調(diào)控的研究進(jìn)展這四個(gè)方面進(jìn)行綜述，說(shuō)明褪黑激素及其受體在機(jī)體繁殖方面的重要性。

褪黑激素；內(nèi)分泌；褪黑激素受體；生殖調(diào)控；生產(chǎn)應(yīng)用

10.16863 /j.cnki.1003-6377.2016.05.001

褪黑激素(Melatonin,MLT)是一種帶有吲哚環(huán)的神經(jīng)內(nèi)分泌生物活性物質(zhì)，主要由松果體分泌，在視網(wǎng)膜、紅細(xì)胞、血小板、腸嗜鉻細(xì)胞、副淚腺和外周單核細(xì)胞等也可合成分泌[1]。褪黑激素可與5-HT、多肽等生物活性物質(zhì)一起參與和調(diào)控機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟和衰老等生命過(guò)程，具有十分廣泛的生理作用。本文從MLT合成代謝、受體及其影響因素和MLT對(duì)羊生殖活動(dòng)的影響及應(yīng)用等方面，就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究進(jìn)展作一綜述，為MLT的后續(xù)研究及在生產(chǎn)中的應(yīng)用提供參考。

1 MLT合成與代謝特點(diǎn)

MLT主要由松果體合成，其過(guò)程如下[2]：首先色氨酸在色氨酸羥化酶的作用下轉(zhuǎn)變成5-羥基色氨酸，然后在5-羥基色氨酸脫羧酶催化作用下生成5-羥色胺，最后在5-羥色胺-N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）和羥基吲哚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（HIM-OT）的作用下轉(zhuǎn)變成MLT。MLT合成分泌后立即釋放入腦脊液、血液[3]，隨體液運(yùn)輸?shù)街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)與外周組織器官靶細(xì)胞膜上[4]與MLT受體相結(jié)合。

MLT的降解主要是在肝細(xì)胞中的肝微粒輕化酶作用下，生成6-羥基-N-乙?；?5-甲氧基色胺。其中，70％～80％[5]與硫酸根結(jié)合，5％與葡萄糖醛酸結(jié)合，以硫氧化MLT的形式從尿中排出，約1％的MLT可直接從尿中排出，另外的MLT可經(jīng)去甲基途徑代謝[6]。

2 MLT分泌與光照的互作關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，MLT的合成與分泌受光/暗周期信號(hào)[7]的調(diào)節(jié)：視網(wǎng)膜在受到光的刺激后,光信號(hào)依次傳導(dǎo)至視交叉上核（SCN）[8]、脊髓旁核（IML）、交感神經(jīng)腎上腺皮質(zhì)纖維、頸上神經(jīng)節(jié)（SCG）、松果體后，由松果腺將光照信息轉(zhuǎn)化為內(nèi)分泌信息輸出。根據(jù)光照的變化，交感神經(jīng)末梢傳遞相應(yīng)的內(nèi)分泌信息，使松果腺細(xì)胞釋放去甲腎上腺素（NE），NE作用在松果腺細(xì)胞膜上的α和β-腎上腺素能受體，激活或者抑制NAT的活性，增加或者減少M(fèi)LT含量[9]。由于受到外界光線(xiàn)的影響，它在松果體的合成與釋放中的節(jié)律性十分明顯，同時(shí)黑暗環(huán)境也會(huì)刺激松果體的分泌。光/暗周期信號(hào)的節(jié)律性變化與松果腺中酶活性節(jié)律性變化的同步化，使MLT合成與釋放的節(jié)律性十分明顯，具有晝夜規(guī)律性分泌的特點(diǎn)。但是，Vanecek（1988）研究發(fā)現(xiàn)，MLT的這種調(diào)節(jié)作用需要與其受體相結(jié)合后，才能發(fā)揮其生物學(xué)功能。

3 MLT受體在羊生殖活動(dòng)中的作用及調(diào)控

3.1MLT受體的類(lèi)型

MLT受體（MLTR）屬于膜受體，是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的一員，總共包括7個(gè)跨膜段，由包含5’非翻譯區(qū)到第1個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)的編碼區(qū)一個(gè)內(nèi)含子和包含3’非翻譯區(qū)及剩余的編碼區(qū)的兩個(gè)外顯子構(gòu)成（Weaver etal.1996）。哺乳動(dòng)物中MLTR大多含有350個(gè)氨基酸殘基（Roca et al.1996），依其分布而分為膜受體和核受體（如一些核內(nèi)孤兒受體）兩大類(lèi)（Karasek et al.2003；Pandi-Perumal et al.2008）；根據(jù)與2-125I-MLT結(jié)合的藥理和動(dòng)力學(xué)特性，可將MLTR分為高親和力的MLTR1受體和低親和力的MLTR2（MLT3）受體；根據(jù)分子生物學(xué)方法（包括DNA和氨基酸順序及蛋白質(zhì)同源性）又將MLTR分為N端含有兩個(gè)糖基化位點(diǎn)、高親和力的MLTR1a型、N端僅含有一個(gè)糖基化位點(diǎn)的低親和力MLTR1b型和醌還原酶家族的MLTR1c 3個(gè)亞型（Reppert等，1994；Sethi等，2008）。三種亞型的同源性在60％～80％。通常，低濃度的MLT借助MLTR1a發(fā)揮作用，高濃度的MLT借助MLTR1b發(fā)揮作用（Celiaj etal.1991）。將MLTR分為MLTR1、MLTR2、MLTR3三種亞型是在1998年的IUPHAR會(huì)議上，其中MLTR1是哺乳動(dòng)物中的主要亞型。

3.2影響MLTR表達(dá)的因素

研究發(fā)現(xiàn)，品種、光照對(duì)MLT受體的表達(dá)都有影響。

3.2.1 品種對(duì)MLTR表達(dá)的影響

汪運(yùn)舟等（2011）采用DDRT-PCR技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)MLTR雖然在處于發(fā)情期的多胎的濟(jì)寧青山羊與單胎的沂蒙黑山羊發(fā)情期卵巢組織中均有表達(dá)，但是前者的表達(dá)量顯著低于后者（P＜0.05），說(shuō)明產(chǎn)羔數(shù)不同的品種卵巢中MLTR表達(dá)有差異，且發(fā)情期MLTR基因在卵巢組織中的高表達(dá)是限制山羊排卵和產(chǎn)羔數(shù)的重要因素之一。Vanecek等（1988）認(rèn)為，哺乳動(dòng)物MLTR的分布比較稀疏，非哺乳動(dòng)物MLTR的分布則十分廣泛，而且存在種間差異。

3.2.2 光照對(duì)MLTR表達(dá)的影響

研究證明MLT存在明顯的晝夜節(jié)律，而且MLT需要與其受體結(jié)合才能夠發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。通過(guò)對(duì)MLT影響動(dòng)物繁殖效應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)光照周期對(duì)MLT的表達(dá)與MLTR的分布和表達(dá)存在周期性的節(jié)律，且MLTR節(jié)律具有自主性。Piketty和Pelletier（1993）發(fā)現(xiàn)綿羊的垂體結(jié)節(jié)部/正中隆起中MLTR數(shù)量存在日周期性節(jié)律變化，從光到暗時(shí)最高，最低值出現(xiàn)在夜間結(jié)束時(shí)，日中值和午夜值則處于中間水平。但是，日周期下，MLTR得親和力并無(wú)顯著變化。

Barrett等（1989）證實(shí)，MLT可抑制綿羊PT細(xì)胞中MLTR1amRNA的合成與積累，并推測(cè)可能與MLT抑制cAMP合成有關(guān)（Morgan etal.，1989）。然而，Barrett等（1989）發(fā)現(xiàn)MLT并不完全消除MLTR1a mRNA水平，故此認(rèn)為其可能只對(duì)轉(zhuǎn)錄效率有影響，而不能啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過(guò)程。

日光照周期和年光照周期對(duì)綿羊MLTR存在節(jié)律性影響（Pelletier etal.1985)。雖然MLT與MLTR的親和力方面沒(méi)有明顯的日變化，但是在非繁殖季節(jié)，兩者最大結(jié)合量與PT部的MLTR1a數(shù)量均低于繁殖季節(jié)。王忻等[10]通過(guò)對(duì)非繁殖季節(jié)綿羊進(jìn)行光照控制的研究中發(fā)現(xiàn)，光照長(zhǎng)度能影響下丘腦中MLTR1a基因表達(dá)水平，且兩者存在顯著的負(fù)相關(guān)。

以上研究表明，日光照周期從光到暗與年光照周期中的短日照可提高垂體和下丘腦部位的MLTR1a表達(dá)水平。

3.3MLTR對(duì)羊生殖活動(dòng)的調(diào)控

研究發(fā)現(xiàn)MLTR不僅存在于胚胎組織（Reppert et al.1995；MacKenzie etal.2002)、下丘腦和垂體（張勇等，2009；郭婷婷等，2010)，而且存在于視網(wǎng)膜、子宮基底膜、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)[6]以及外周組織中（Helliwell etal.1994)。Mahle,etal.（1997)通過(guò)原位雜交試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在雄性動(dòng)物的附睪中也存在高親和力的MLTR1a型受體。Clemens etal.（2001)關(guān)于大鼠卵巢的研究揭示了激素可調(diào)節(jié)卵巢MLT高親和位點(diǎn)表達(dá)。張勇（2009)等利用RT-PCR技術(shù)研究了蒙古羊成年母羊卵巢組織中MLT受體，發(fā)現(xiàn)卵巢確實(shí)有MLT受體MLTR1a亞型的mRNA表達(dá)，這暗示著MLT可以通過(guò)與卵巢上的MLTR1a相結(jié)合，直接作用于卵巢，對(duì)綿羊的生殖功能產(chǎn)生直接的調(diào)節(jié)作用。

在綿羊MLTR1a的研究中，Messer等（1997)利用兩點(diǎn)連鎖分析和微衛(wèi)星標(biāo)記方法發(fā)現(xiàn)MLTR1a基因存在于綿羊26號(hào)染色體。同時(shí)，Barrett等（1997)從綿羊的cDNA文庫(kù)中分離出編碼MLTR1a的基因突變型，并將其命名為MLTR1aβ。研究發(fā)現(xiàn)在藥理學(xué)特性及生理學(xué)功能方面，MLTR1aβ受體與以前稱(chēng)為MLTR1aα的受體基本相似。李廣錄等（2008)也通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)綿羊品種出現(xiàn)了3種基因型：AA、AB、BB，且各基因型的構(gòu)成與綿羊的品種有關(guān)[11]。說(shuō)明了MLTR1a基因多態(tài)性的存在。

目前研究普遍證明，改變光照或補(bǔ)充MLT可影響機(jī)體特定部位MLTR1a基因的表達(dá)量[12～15]。但是，在季節(jié)性繁殖與MLTR1a基因多態(tài)性的相關(guān)性研究方面，Polletier等[16]Notter等[17]認(rèn)為兩者之間具有明顯的相關(guān)性，而Migaud等[18]研究得到了兩者之間相關(guān)性不明顯的不同結(jié)論。為此，Messager等[19]進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)，其結(jié)果與Migaud相似。由此推測(cè)：環(huán)境或品種可能對(duì)這種相關(guān)性有一定的影響，或者M(jìn)LTR1a基因只是對(duì)季節(jié)性繁殖進(jìn)行微調(diào)，產(chǎn)生主要作用的還有其他的基因?；贛LTR1b和MLTR1a基因結(jié)構(gòu)非常相似[20]，也有些研究者認(rèn)為MLTR1b基因也對(duì)繁殖季節(jié)具有一定的作用。

4 MLT對(duì)羊生殖活動(dòng)的影響及應(yīng)用

4.1MLT對(duì)生殖系統(tǒng)的抑制/促進(jìn)作用

在機(jī)體生殖系統(tǒng)中，下丘腦-垂體-性腺軸（HPG)是控制動(dòng)物機(jī)體性激素分泌的重要分支[21]。Lincoln和Maeda、Malpaux等發(fā)現(xiàn)只有將MLT微膠囊埋植于下丘腦的中間底側(cè)部和垂體結(jié)節(jié)部之后，才能導(dǎo)致機(jī)體LH分泌增加[22]，F(xiàn)SH、β-內(nèi)啡肽水平升高[23]和影響PRL的分泌。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，MLT主要通過(guò)選擇性抑制垂體促性腺細(xì)胞對(duì)GnRH的應(yīng)答反應(yīng)來(lái)影響機(jī)體性腺的分泌功能，參與機(jī)體的性成熟和生殖行為。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，MLT可通過(guò)HPG[24]在下丘腦水平上調(diào)節(jié)GnRH的釋放，從而對(duì)性腺類(lèi)固醇激素、FSH、松弛素、LH和抑制素的合成與釋放進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)一步影響機(jī)體生殖系統(tǒng)功能。同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)，MLT還可與性腺上的受體相結(jié)合，對(duì)性腺激素的合成與分泌進(jìn)行直接的調(diào)節(jié)[25]。使其濃度發(fā)生變化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦、下丘腦和垂體的反饋調(diào)節(jié)。這說(shuō)明MLT除了能通過(guò)影響下丘腦和垂體對(duì)促性腺激素的分泌而間接影響性腺之外，也能直接作用于性腺調(diào)節(jié)動(dòng)物生殖。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)測(cè)定動(dòng)物體內(nèi)MLT的水平、補(bǔ)充外源性MLT或通過(guò)改變光照周期等多種方式研究發(fā)現(xiàn)：MLT對(duì)綿羊、山羊、鹿等短日照動(dòng)物的生殖系統(tǒng)有促進(jìn)作用，表現(xiàn)為經(jīng)MLT處理后，機(jī)體LH和血漿孕酮水平均有提高，PRL水平降低，且能使羔羊提前性成熟和成年綿羊繁殖季節(jié)提前到來(lái)5周左右[26.27.28]。

4.2MLT對(duì)季節(jié)性發(fā)情的影響

綿羊是季節(jié)性發(fā)情動(dòng)物，研究發(fā)現(xiàn)這種季節(jié)性繁殖活動(dòng)受到MLT的調(diào)控[29]。近年來(lái)，人工MLT成功合成后，多采用人為改變光照與MLT埋植相結(jié)合的方法調(diào)節(jié)其繁殖的季節(jié)性。Kennaway發(fā)現(xiàn)夏季每天下午在飼料中添加MLT，可使綿羊發(fā)情期提前兩個(gè)月；Lincoln使用皮下埋植MLT緩釋植入物、Nowak和Rodway使用陰道內(nèi)MLT緩釋器均使綿羊繁殖季節(jié)提前；法國(guó)科學(xué)家利用改變光照和埋入MLT相結(jié)合的方法，使母羊初情期提早出現(xiàn),繁殖季節(jié)提前6個(gè)月。澳大利亞Genielkn公司研制出MLT制劑，通過(guò)皮下埋植可使綿羊繁殖季節(jié)提前6～7周。國(guó)內(nèi)張海容等通過(guò)埋植褪黑素的實(shí)驗(yàn)表明：實(shí)驗(yàn)組中第一只母羊發(fā)情時(shí)間比對(duì)照組早30 d，發(fā)情率比對(duì)照組提高40個(gè)百分點(diǎn)。

4.3MLT機(jī)體繁殖性能的影響

MLT對(duì)繁殖性能的影響可以從對(duì)生殖細(xì)胞、排卵率、胚胎存活率和產(chǎn)羔率四個(gè)方面的影響來(lái)論述。

4.3.1 M LT對(duì)生殖細(xì)胞的影響

有研究表明MLT不僅對(duì)雄性動(dòng)物睪丸組織細(xì)胞cAMP的合成[30]有影響，而且對(duì)雌性動(dòng)物卵巢功能及體外狀態(tài)下黃體細(xì)胞和卵泡顆粒細(xì)胞[31]與甾類(lèi)合成均有影響。夏銀等研究表明，通過(guò)控制光照影響MLT水平可使公羊初情期和精細(xì)胞生成活動(dòng)提前，使其遺傳進(jìn)化加快[32、33]。而且補(bǔ)充外源性MLT后，機(jī)體睪丸中單倍體與四倍體細(xì)胞的數(shù)量有明顯差異[34]。

4.3.2 MLT對(duì)排卵率的影響

Forcada等（1992）和Rondon等（1996）均研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物在繁殖季節(jié)具有較高的排卵率，而在非繁殖季節(jié)或者是繁殖季節(jié)的結(jié)束和開(kāi)始階段排卵率較低。有研究報(bào)道埋植MLT能夠增加排卵率（Haresign，1992），而對(duì)同期化母羊進(jìn)行MLT處理的相關(guān)研究認(rèn)為：MLT處理不是通過(guò)改變卵泡發(fā)生的周期提高排卵率，而是通過(guò)減少中等卵泡和大卵泡的閉鎖增加了排卵卵泡的數(shù)量（Bister etal.1999）。然而，也有研究得出了相反的結(jié)論：無(wú)論是在繁殖季節(jié)（McEvoy etal.1998）和非繁殖季節(jié)（Forcada etal.2006）進(jìn)行超數(shù)排卵時(shí)實(shí)施MLT處理均未明顯誘導(dǎo)排卵率的增加，認(rèn)為少數(shù)FSH注射程序可能利用了所有卵泡相對(duì)獨(dú)立的閉鎖機(jī)制（McEvoy etal.1998）。無(wú)論是繁殖季節(jié)還是非繁殖季節(jié)，從屠宰羊的卵巢上分離得到的卵母細(xì)胞的數(shù)量和體外培養(yǎng)（IVM）的成熟率上都沒(méi)有差異（Rao etal.2002）。Luther et al.（2005）研究表明非繁殖季節(jié)對(duì)母羊進(jìn)行MLT埋植沒(méi)有增加卵母細(xì)胞的數(shù)量和體外培養(yǎng)成熟率。Abecia et al.（2007）的研究表明MLT對(duì)非繁殖季節(jié)或繁殖季節(jié)從綿羊卵巢分離卵母細(xì)胞經(jīng)體外成熟培養(yǎng)沒(méi)有提高其成熟率。

4.3.3 MLT對(duì)胚胎存活率和產(chǎn)羔率的影響

反芻動(dòng)物妊娠的開(kāi)始和維持建立于胚胎對(duì)母體系統(tǒng)的信號(hào)，母體對(duì)妊娠的識(shí)別已經(jīng)被限定為早期妊娠期黃體的退化被阻止的過(guò)程。反芻動(dòng)物黃體溶解機(jī)制包括子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的PGF2a和催產(chǎn)素的反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)。雌二醇和孕酮是子宮功能的主要調(diào)節(jié)物，二者通過(guò)它們的分子受體調(diào)節(jié)黃體溶解的時(shí)間（Meikle etal.2004）。另外，MLT影響黃體對(duì)孕酮的分泌已經(jīng)在綿羊（Durotoye etal.1997）上得以報(bào)道，McEvoy et al.（1998）發(fā)現(xiàn)，無(wú)論給母羊是否進(jìn)行MLT的處理，胚胎轉(zhuǎn)移、生存均沒(méi)有不同。但是，Haresign et al.（1992）和Chemineau et al.（1991）發(fā)現(xiàn)：非繁殖季節(jié)進(jìn)行MLT處理能夠通過(guò)提高黃體的功能或降低黃體溶解蛋白機(jī)制而提高胚胎的存活率來(lái)提高產(chǎn)羔率。而Abecia et al.（2007）給三個(gè)品種羊（Rasa Aragonesa，Assaf and Merino）在產(chǎn)羔季節(jié)開(kāi)始時(shí)埋植MLT的研究進(jìn)一步表明：埋植MLT提高了非繁殖季節(jié)母羊超數(shù)排卵胚胎存活率，明顯降低了不能夠成活的胚胎細(xì)胞（退化的細(xì)胞和生長(zhǎng)遲緩的細(xì)胞）的數(shù)量和比例。Scott et al.（2009）研究表明：在配種后的45 d～90 d埋植緩釋MLT表明自然繁殖季節(jié)外源性的緩釋MLT能夠提高19％的窩產(chǎn)仔數(shù)。

綜上所述，有關(guān)MLT對(duì)綿羊生殖活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用日益得到研究者的重視，而且在實(shí)際生產(chǎn)中得到應(yīng)用，取得了一定的效果，但綿羊在季節(jié)性繁殖過(guò)程中MLT與MLTR的時(shí)空互作機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究與探索。

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Research on Regulation of Sheep Reproduction with M elatonin

JIANGWei-dong，SHIChang-qing*（Institute of animal science,Tarim University,Alar Xinjiang 843300,China）

In recent years,with the developmentofmolecular biology,the research onmelatonin is increasing. It is found thatmelatonin is a neuroendocrine hormone secreted by the pineal gland,whose importance in animal reproduction is gradually being recognized.To provide reference for follow-up study on melatonin and its application in reproduction,this paper reviews the four aspects of relevant study both from home and abroad,including anabolism of melatonin,interaction with light,influence and application in sheep reproduction and the role and regulation of its receptor in sheep reproduction,and illustrates the importance ofmelatonin and its receptor in reproduction.

melatonin;endocrine;melatonin receptor;reproduction regulation;production application

S826

：A

：1003－6377（2016）05－0001-06

國(guó)家自然基金項(xiàng)目（31460597）；新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)塔里木畜牧科技重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題（HS201401）；塔里木大學(xué)校長(zhǎng)基金（TDZKCX201401）

蔣維東（1993-），男，碩士研究生，主要從事獸醫(yī)相關(guān)研究。E-mail：972240982@qq.com

石長(zhǎng)青（1971-），男，四川人，碩士生導(dǎo)師，副教授，主要從事動(dòng)物神經(jīng)內(nèi)分泌研究。E-mail：scq926@163.com

2016-04-12，

：2016-05-30