治療2型糖尿病新藥：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑

繆洪蕓，李　斌 綜述，任　偉 審校

(1.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腎臟內(nèi)分泌科　402260；2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400012)

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治療2型糖尿病新藥：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑

繆洪蕓1，李斌1綜述，任偉2△審校

(1.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腎臟內(nèi)分泌科402260；2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400012)

[關(guān)鍵詞]2型糖尿病;葡萄糖重吸收；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑

根據(jù)全國多中心流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，2010年中國成人糖尿病患病率達到11.6%，糖尿病前期狀態(tài)患病率達到50.1%[1]，意味著在不久的將來糖尿病的治療將會是我國面臨的巨大挑戰(zhàn)。雖然目前2型糖尿病(T2DM)有多種治療選擇，但近來研究表明，僅有7.0%～15.0%的糖尿病患者血糖能夠控制達標(biāo)[2]。腎臟在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著非常重要的作用，因此近來鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑也成為治療糖尿病的新靶點，SGLT2抑制劑成為治療2型糖尿病的一類新藥。

1腎臟與葡萄糖代謝的關(guān)系

腎臟主要通過葡萄糖的利用、糖異生和葡萄糖重吸收3種途徑來調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖的平衡。腎臟因有葡萄糖-6-磷酸酶，每天通過糖異生產(chǎn)生約15～55 g葡萄糖，每天自身代謝消耗約25～35 g葡萄糖[3]。在健康人群中，假定24 h平均血糖水平為5.5 mmol/L，每天則有180 g葡萄糖從腎臟濾過，且?guī)缀跛械钠咸烟嵌急恢匚者M入血液循環(huán)。因此，葡萄糖在腎小管的重吸收對于葡萄糖穩(wěn)態(tài)來說起著最為關(guān)鍵的作用。葡萄糖在腎臟的攝取和轉(zhuǎn)運主要由鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLTs)或稱SLC5家族及易化擴散的葡萄糖轉(zhuǎn)運家族(GLUTs)或稱SLC2 基因家族參與[4]。目前已知的存在于人體的SGLTs有12種。血糖主要是通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1(SGLT1)和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)重吸收，然后由SGLTs 受體轉(zhuǎn)運進入血液。SGLT1是一種高親和力、低容量的鈉葡萄糖/半乳糖轉(zhuǎn)運蛋白，除了分布在近曲小管的S3 段以外還主要分布在小腸刷狀緣，重吸收約10%從腎臟濾過的葡萄糖，同時負責(zé)對飲食葡萄糖的正常吸收。因此，特異性抑制SGLT1雖然可以減少葡萄糖吸收，但也可能伴有胃腸道不良反應(yīng)甚至致命的腹瀉。SGLT2 主要分布在近曲小管的S1段，是一種低親和力、高容量的SGLTs，負責(zé)轉(zhuǎn)運90%腎臟重吸收的葡萄糖，故特異性抑制SGLT2可以有效阻斷近端小管對葡萄糖的重吸收并經(jīng)尿排出多余的葡萄糖。大部分從腎小球濾過的葡萄糖主要通過鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，因此目前SGLT2成為降糖研究的新靶點。

2SGLT2抑制劑的作用及潛在優(yōu)勢

SGLT2抑制劑通過增加葡萄糖排泄及減少肝糖元異生從而降低血糖。血糖下降可減輕高糖對胰島β細胞的毒性作用而可能具有潛在的胰島素β細胞功能保護作用。體內(nèi)每克葡萄糖隨尿液排出損失約1.6×104J能量，尿糖排泄造成的能量損失可使體質(zhì)量減輕，改善肝臟和外周組織的胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。且SGLT2抑制劑僅作用于腎臟SGLTs、不會刺激胰島素分泌，因而降低了低血糖發(fā)生風(fēng)險。良好的血糖控制可改善腎小球高濾過狀態(tài)而減少糖尿病腎病的發(fā)生[5]。理論上SGLT2抑制劑還可增加鈉的排泄，從而減少水鈉潴留的風(fēng)險，而具有一定降壓和降低心血管疾病風(fēng)險的作用。

3SGLT2抑制劑的代表藥物

SGLT2抑制劑按其結(jié)構(gòu)主要分為C-芳基抑制劑、O-芳基抑制劑、S-糖苷抑制劑和N-糖苷抑制劑，C-芳基抑制劑更好地克服了被體內(nèi)根皮苷酶的水解作用。目前以C-芳基抑制劑和O-芳基抑制劑研究較多。其中O-芳基抑制劑的代表藥物包括根皮苷(phlorizin)、依碳酸鹽(remogliflozin)等。C-芳基抑制劑代表藥物包括達格列凈(dapagliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)等。

3.1根皮苷根皮苷于1853年首次從蘋果樹的根皮中提取，其在動物實驗中表現(xiàn)出誘導(dǎo)尿糖增加而降低血糖、提高胰島素敏感性同時較少造成低血糖的作用，是第1種被發(fā)現(xiàn)的SGLT競爭性抑制劑。但因為它易被人乳糖根皮苷水解酶水解、難吸收、生物利用度低，以及同時抑制SGLT1而導(dǎo)致腸道葡萄糖和半乳糖吸收不良等原因沒有被進一步開發(fā)。根皮苷的衍生物T-1095對SGLT2的選擇性為SGLT1的4倍，穩(wěn)定性和選擇性都有增加。在鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，T-1095通過增加尿糖排泄而具有降低血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的作用，但因T-1095仍然對SGLT1存在抑制而引起的不良反應(yīng)較大，已停止研究。

3.2舍格列凈舍格列凈對SGLT2的選擇性較SGLT1高出7倍，而且還被作為潛在的治療肥胖藥處于臨床研究階段。研究發(fā)現(xiàn)，它可使糖尿病大鼠發(fā)生與胰島素分泌無關(guān)的餐后血糖降低[6]。一項關(guān)于舍格列凈與磺脲類(格列齊特)和α糖苷酶抑制劑(伏格列波糖)降糖作用的研究結(jié)果顯示，在正常大鼠和糖尿病大鼠中，舍格列凈劑量性增加尿糖排泄，非胰島素分泌依賴性抑制正常大鼠糖負荷血漿葡萄糖增加，可改善糖尿病大鼠的餐后2 h血糖(2 h PG)，其降糖作用程度與糖尿病嚴重程度相關(guān)。與磺脲類一樣，它并不影響正常大鼠的血糖水平，長期應(yīng)用可以降低HbA1c水平，而沒有引起高胰島素血癥、低血糖及體質(zhì)量增加。而磺脲類組并沒有改善[7]。它展現(xiàn)了獨立于胰島素分泌的降糖作用，在引起尿葡萄糖排泄的同時，不影響正常血糖水平或電解質(zhì)平衡。在Hussey等[8]報道的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量梯度的交叉研究中，一項研究給予14名健康受試者5～500 mg 舍格列凈，另一項研究給予8名T2DM患者50～500 mg 舍格列凈，兩組試驗的藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果未見差異，舍格列凈誘導(dǎo)的尿糖排泄呈現(xiàn)劑量依耐性，尿糖排泄時間與血漿舍格列凈的濃度相關(guān)。在T2DM患者中，500 mg舍格列凈劑量組平均血糖水平從18.2 mmol/L下降至11.2 mmol/L，有時伴有頭痛、咽喉痛、消化不良等不良反應(yīng)及輕微的尿電解質(zhì)一過性改變，但總體顯示出可靠的安全性。

3.3依碳酸鹽remogliflozin etabonate (RE)是依碳酸鹽的前體藥物及體內(nèi)代謝的活性形式。研究顯示在高脂喂養(yǎng)的Goto-Kakizaki大鼠中，它改善了高血糖癥、高胰島素血癥、高三酰甘油血癥及胰島素抵抗，證明其在嚙齒類動物模型中的抗糖尿病作用[9]。在一項由252例患者參與的隨機、雙盲、安慰劑對照的研究中[10],參與者被隨機分配，分別服用RE 100、250、500、1 000 mg(每日1次)及250 mg(每日2次),匹配的安慰劑或吡格列酮30 mg(每日1次)連續(xù)治療12周，較基線相比，HbA1c下降呈一個顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系(P<0.05)，空腹血糖較基線比較下降0.85～1.06 mmol/L，與安慰劑組比較體質(zhì)量減輕1.44～1.51 kg。每天1次給予RE治療組中沒有觀察到對總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇或三酰甘油的明顯影響，但在RE 250 mg 1日2次組中觀察到低密度脂蛋白膽固醇有所增加(9.5%)。治療總體耐受性較好，不良反應(yīng)如泌尿系感染及生殖系統(tǒng)真菌感染發(fā)生率總體較低，但生殖器真菌感染在RE治療組發(fā)生率較吡格列酮組有輕度增高[11]。

3.4達格列凈是一種高選擇性的SGLT2抑制劑，歐盟在2012年11月、美國在2014年1月已批準(zhǔn)上市，為全球首個SGLT2抑制劑。多個研究證實達格列凈能有效降低HbA1C及空腹血糖(FPG)水平及BMI，沒有末梢血糖低于50 mg的癥狀性低血糖事件發(fā)生，沒有死亡或嚴重藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生[11-12]。使用達格列凈 5～10 mg(每日1次)治療最常見不良反應(yīng)是女性生殖器真菌感染(6.9%～8.4%)，鼻咽炎(6.3%～6.6%)，和泌尿道感染(4.3%～5.7%),其他少見不良反應(yīng)包括排尿增加、惡心、血脂異常、便秘、背痛等。臨床研究顯示，用達格列凈治療新診斷膀胱癌病例10/6 045(0.17%)，而用安慰劑/對比藥治療患者為1/3 512 (0.03%)。在排除膀胱癌診斷時患者暴露至研究藥物低于1年后，用達格列凈有4例、而用安慰劑/對比藥無病例，但因病例數(shù)太少還不能確定這些事件的出現(xiàn)是否與達格列凈有關(guān)，故在有活動性膀胱癌患者中不建議使用達格列凈。在13項與安慰劑對照研究中，在24周時，安慰劑從基線均數(shù)變化為總膽固醇0%、低密度脂蛋白膽固醇下降1.0%，達格列凈 10 mg組從基線均數(shù)變化為總膽固醇2.5%、低密度脂蛋白膽固醇2.9%；血清磷水平從基線增加。達格列凈增加血清肌酐和減腎小球率過濾(eGFR)，還可致血管內(nèi)容積收縮及可能發(fā)生癥狀性低血壓。目前研究尚沒有單用達格列凈或與其他藥物聯(lián)用來減低大血管風(fēng)險的結(jié)論性證據(jù)。

3.5坎格列凈在一項以KK-Ay老鼠及 ZDF 老鼠為模型，比較坎格列凈及吡格列酮聯(lián)合治療、坎格列凈或吡格列酮單藥治療對體質(zhì)量控制及胰島素敏感性方面的影響的研究結(jié)果顯示，在兩種動物模型中，與吡格列酮聯(lián)合治療較單藥治療比較，聯(lián)合治療能更有效地控制血糖及增加胰島素敏感性，同時能有效降低由吡格列酮誘導(dǎo)的體質(zhì)量、脂肪增加及超高胰島素血癥[13]。在另一項開放研究中，將單純飲食及運動控制的T2DM患者或聯(lián)合使用口服降糖藥物(磺脲類、格列奈類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類或二肽基肽酶抑制劑)者，在繼續(xù)原方案治療情況下將患者隨機加入坎格列凈 100 mg組及坎格列凈200 mg組。治療4周，坎格列凈 100 mg組HbA1c水平下降0.80%～1.06%,坎格列凈 200 mg HbA1c水平下降0.93%～1.26%,且上述作用維持至52周。其中近1/3的患者發(fā)生了輕度不良反應(yīng)，主要為低血糖及尿頻，尤其與磺脲類聯(lián)合使用患者發(fā)生低血糖較多。研究顯示坎格列凈無論是單藥或是聯(lián)合其他降糖藥物治療均能有效控制血糖及HbA1c，并有減輕體質(zhì)量、耐受性良好、與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率低的優(yōu)勢[14]。

坎格列凈于2013年3月在歐盟及2013年11月在美國批準(zhǔn)上市，商品名Invokana。使用坎格列凈 100～300 mg(每日1次)治療常見的不良反應(yīng)是女性生殖器真菌感染(10.4%～11.4%)、泌尿道感染(4.3%～5.9%)、排尿增加(4.6%～5.3%)、男性生殖器真菌感染(3.7%～4,2%)、外陰瘙癢(1.6%～3.0%)、口渴(2.3%～2.8%)、便秘(1.8%～2.3%)、惡心(12.2%～2.3%)。研究顯示胰腺炎發(fā)生率Invokana 100 mg，和Invokana 300 mg分別為0.27%及0.09%每年，而對照組為0.09%每年。骨折的發(fā)生率(平均暴露較長68周)，對照組與Invokana 100 mg、 Invokana 300 mg分別為1.42%，1.87%及1.76%每年，用Invokana比安慰劑上肢骨折發(fā)生更常見。Invokana使用伴有腎相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率增加，尤其是在中度腎受損患者。同時伴有血清鉀、鎂、磷及低密度脂蛋白膽固醇增加,目前研究也尚沒有減低大血管風(fēng)險的結(jié)論性證據(jù)。在CD1小鼠和Sprague-Dawley大鼠中進行2年研究評價顯示，小于或等于300 mg臨床劑量暴露不增加腫瘤發(fā)生率。多個臨床研究證實坎格列凈表現(xiàn)出良好的療效和耐受性。

3.6LX4211LX4211對SGLT2的選擇性比對SGLT1的選擇性高出20倍,是一個SGLT1/SGLT2 雙重抑制劑。在一項為期28 d，由36例T2DM參與的研究中，隨機給予患者LX4211(150 mg或300 mg)和安慰劑。結(jié)果顯示，安慰劑組FPG值下降15.1 mg/dL、HbA1c值降低0.49%,而LX4211組FPG值降低為53.4～65.9 mg/dL、HBA1c值降低了1.15%～1.25%，有顯著意義。同時，體質(zhì)量、血壓和三酰甘油相對安慰劑組均有所下降[15]。在另一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多劑量研究中，12名年齡30～51歲的健康人接受LX4211治療。結(jié)果顯示與安慰劑組比較，LX4211治療組顯著降低餐后血糖水平的同時增加胃腸肽如胰高血糖素樣肽1、絡(luò)氨酸肽的釋放[16]。上述作用可能與抑制SGLT1介導(dǎo)的腸道葡萄糖吸收有關(guān)。鑒于SGLT1獨立于SGLT2介導(dǎo)的作用而對胰高血糖素樣肽-1、多肽YY激素、葡萄糖和胰島素方面的特殊影響，顯示出LX4211對SGLT1的抑制有顯著臨床意義[16]。此研究沒有出現(xiàn)因LX4211治療而出現(xiàn)的腹瀉，顯示出治療耐受性良好[16]。但還需在大型臨床研究中進一步證實。

4總結(jié)

雖然目前已有多種降糖藥物可供選擇，但T2DM的血糖控制達標(biāo)率仍然很低，或與藥物的不良反應(yīng)限制其應(yīng)用、使用不方便等因素有關(guān)?，F(xiàn)有的臨床前期及臨床期數(shù)據(jù)表明，SGLT2抑制劑作為一種新型的降糖藥物，通過抑制腎臟葡萄糖重吸收，不僅能夠控制血糖，還可有效改善糖尿病的并發(fā)癥如肥胖、高血壓、血脂異常等。且因其獨特的非胰島素依賴的特點，不會隨著糖尿病病程進展、胰島功能下降而失效，同時發(fā)生低血糖風(fēng)險小，可與現(xiàn)有降糖藥物作用互補且安全性較高。以達格列凈、坎格列凈為代表的此類藥物已批準(zhǔn)上市，SGLT2抑制劑已開始在T2DM藥物治療中的占有一席之地，為治療提供了更多的選擇。目前將SGLT2抑制劑用于1型糖尿病患者的治療也受到廣泛關(guān)注，小規(guī)模的臨床研究及病例報告顯示其可減少胰島素使用劑量及有效降低血糖濃度和減少血糖波動，耐受性良好[17-18]。但美國食品藥品監(jiān)督管理局于2015年5月15日警告稱，SGLT2抑制劑包括坎格列凈、達格列凈和empagliflozin，以及含有SGLT2抑制劑成分的復(fù)合制劑用于T2DM可能導(dǎo)致需住院治療的酮癥酸中毒。通過檢索FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，2013年3月至2014年6月6日接受SGLT2抑制劑治療的患者共報告20例DKA、酮癥酸中毒或酮癥，開始SGLT2抑制劑治療后出現(xiàn)癥狀的中位時間為2周(1～175 d)[19]。故SGLT2抑制劑在糖尿病治療中的安全性還有待進一步證實。

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作者簡介：繆洪蕓(1982-)，主治醫(yī)師，在讀碩士，主要從事內(nèi)分泌疾病研究。 △通訊作者，E-mail:weiren67@aliyun.com。

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.15.037

[中圖分類號]R587.1

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)15-2139-04

(收稿日期：2015-11-11修回日期：2016-01-12)