恩替卡韋對失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能及血清病毒學指標的影響*

聶振汪,李榮寬

大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 感染科(大連　116027)

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恩替卡韋對失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能及血清病毒學指標的影響*

聶振汪,李榮寬

大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 感染科(大連116027)

【摘要】目的觀察恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者72周內(nèi)肝功能及血清病毒學指標的變化。方法將失代償期乙型肝炎肝硬化患者92例按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，各46例，對照組常規(guī)內(nèi)科治療，試驗組在常規(guī)治療基礎上加用恩替卡韋片。比較兩組12、24、48、72周時肝功能指標、血清病毒學指標及Child-Pugh評分，并觀察患者臨床結局。結果隨治療時間的延長，試驗組丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBiL)值和Child-Pugh評分逐漸降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，白蛋白(ALB)和凝血酶原活動度(PTA)值逐漸升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后同一時段，試驗組ALT、TBiL值和Child-Pugh評分低于對照組(P<0.01)；ALB和PTA值高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。隨治療時間的延長，試驗組HBV DNA值逐漸降低(P<0.01)，同一時段明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。72周時，試驗組HBV DNA<500 copies/mL者的比例、HBeAg陰轉率、HBeAg/抗-HBe血清學陰轉率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。試驗組和對照組Child-Pugh C級患者死亡分別為3例(6.52%)和4例(8.70%)，兩組病死率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 恩替卡韋有助于改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，抑制HBV復制，提高HBeAg陰轉率。

【關鍵詞】恩替卡韋; 失代償期; 乙型肝炎肝硬化; 肝功能; 血清病毒學

乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)持續(xù)感染和乙型肝炎不斷進展的結果。失代償期乙型肝炎肝硬化屬于肝病終末期，一般為Child-Pugh B、C級，患者主要表現(xiàn)為肝功能減退及門脈高壓，且多伴有食管-胃底靜脈曲張破裂出血、腹腔積液和肝性腦病等并發(fā)癥，以并發(fā)癥多、病情進展快、死亡率高為特征[1-3]。恩替卡韋單藥方案是國內(nèi)治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者初始治療的主要選擇方案。本研究觀察了恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者72周內(nèi)肝功能及血清病毒學指標的變化，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2014年2月至2015年7月大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者92例，納入標準：1)均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[4]；2)可能出現(xiàn)肝性腦病、腹水、門脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈曲張或出血；3)治療前從未使用過核苷(酸)類抗病毒藥物。排除標準：1)其他代謝性疾病或慢性器官功能性疾??；2)重疊其他肝炎病毒感染；3)其他原因引起的肝硬化和肝細胞癌。對所有患者進行抗病毒治療講解，患者自愿接受治療方案，并簽署知情同意書。將患者按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，各46例。試驗組男25例，女21例；年齡32～75(52.81±5.23)歲；Child-Pugh B級27例，C級19例；乙型肝炎e抗原(hepatitis Be antigen，HBeAg)陽性26例。對照組男24例，女22例；年齡31～72歲，平均(51.79±5.47)歲；Child-Pugh B級26例，C級20例；HBeAg陽性25例。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

對照組給予保肝、促肝細胞生長、利尿、退黃或血漿支持等治療，防治各種并發(fā)癥，如腹水、上消化道出血、感染、肝腎綜合征和肝性腦病等。試驗組在對照組基礎上加用恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：1103669，國藥準字：H20052237)0.5 mg/次， 1次/d，共治療72周，之后每月門診隨訪。血清HBV DNA定量檢測采用羅氏 LightCycle實時熒光定量分析儀，試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司，檢測限為500 copies/mL。HBV血清學標志物檢查采用電化學發(fā)光免疫法，試劑盒購自羅氏公司。肝功能指標采用日立7600全自動生化分析儀及配套試劑檢測。采用希森美康醫(yī)用電子(上海)有限公司 Sysmex CA-7000全自動血液凝固分析儀及配套試劑檢測凝血酶原時間，并計算凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)。

1.3觀察指標

比較兩組12、24、48、72周時肝功能指標、血清病毒學指標及Child-Pugh評分，并觀察患者臨床結局。肝功能指標包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、ALB、總膽紅素(TBiL)和PTA；血清病毒學指標包括HBV DNA值、HBV DNA<500 copies/mL者比例、HBeAg陰轉率、HBeAg/抗-HBe血清學陰轉率。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，定性資料以例數(shù)(%)表示，組間比較采用2檢驗；定量資料以均數(shù)±標準差±s)表示，組間比較采用多因素方差分析，檢驗水準α設定為0.05。

2結果

2.1兩組治療不同時段肝功能指標、Child-Pugh評分變化

治療前，兩組ALT、ALB、TBiL、PTA和Child-Pugh評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨著治療時間的延長，對照組ALT、TBiL值逐漸降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，ALB、PTA值和Child-Pugh評分無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；試驗組ALT、TBiL值和Child-Pugh評分逐漸降低(P<0.05或P<0.01)，ALB和PTA值逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。同一時段，試驗組ALT、TBiL值和Child-Pugh評分低于對照組(P<0.01)，ALB和PTA值低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(表1)。

2.2兩組治療不同時段血清病毒學指標變化

治療前，兩組HBV DNA值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨著治療時間的延長，試驗組HBV DNA值逐漸降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而對照組HBV DNA值無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；試驗組同一時段HBV DNA值明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。72周時，試驗組HBV DNA低于檢測限者比例、HBeAg陰轉率、HBeAg/抗-HBe血清學陰轉率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)(表2)。

注：與前一時段比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，##P<0.01

注：與前一時段比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，##P<0.01

2.3兩組臨床結局比較

試驗組Child-Pugh C級死亡3例(6.52%)，其中1例在65周時因上消化道嚴重出血導致失血性休克死亡，1例于70周因急性肝衰竭死亡，1例隨訪期間因肝性腦病死亡。對照組Child-Pugh C級死亡4例(8.70%)，其中1例于50周因食管胃底靜脈曲張破裂大出血死亡，3例分別于51、67、72周因肝功能衰竭并發(fā)肝性腦病死亡。兩組病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

失代償期乙型肝炎肝硬化患者常并發(fā)腹水、上消化道出血、肝性腦病和肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥，5年生存率僅14%左右[5]。原位肝移植是失代償期乙型肝炎肝硬化最佳的治療方法。王曉峰等[6]認為，有門脈高壓并發(fā)癥或Child-Pugh評分≥7分的患者均有評估肝移植的必要。但乙型肝炎患者基數(shù)大，肝移植候選患者每年均在增加，移植器官資源相對短缺，從而限制了肝移植的進行。 HBV DNA是反映HBV感染最直接的指標，其特異性強、靈敏性高。HBV DNA越高，表示病毒復制越厲害，傳染性越強。因此，限制HBV DNA的復制是影響乙型肝炎肝硬化進展的關鍵[7]。研究[8]顯示，血清HBV DNA水平與乙型肝炎肝硬化有直接關聯(lián)，血清HBV DNA水平越高，乙型肝炎肝硬化的發(fā)生率越高，發(fā)生失代償?shù)南鄬ξｋU性越高。隨著HBV DNA復制的停止，生化指標復常的患者生存率顯著提高[9-10]。失代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療可以迅速降低病毒載量、改善肝功能、降低Child-Pugh評分和減少肝移植的需求。

恩替卡韋是臨床常用的抗病毒藥物，其結構為鳥嘌呤核苷類似物，通過抑制HBV DNA聚合酶和反轉錄酶來抑制前基因組RNA逆轉錄復制HBV DNA負鏈，從而抑制正鏈合成，阻斷HBV DNA裝配和延伸，尤其在初始治療患者中可以發(fā)揮強效、迅速的抗病毒作用[11]。一項對HBeAg 陽性的初治慢性乙型肝炎患者的臨床研究[12]顯示，恩替卡韋治療48周時HBV DNA<300 copies/mL率、ALT復常率、HBeAg血清學轉換率分別為67%、68%、21%，而治療144周時分別為 82%、90%、39%，治療240周時HBV DNA<300 copies/mL率為94%，較其他抗病毒藥物優(yōu)勢更為明顯。Liaw等[13]報道，191例失代償乙型肝炎肝硬化患者分別采用恩替卡韋和阿德福韋酯治療，48周后恩替卡韋治療組HBV DNA不可檢測率、Child-Pugh 評分下降≥2分、平均終末期肝病模型下降分數(shù)分別為57%、35%、2.6分，高于阿德福韋酯組的20%、27%、1.7分，恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒效果優(yōu)于阿德福韋酯。一項恩替卡韋治療55例失代償期和144例代償期乙型肝炎肝硬化患者的研究[14]表明，治療48周后50%的患者Child-Pugh評分下降≥2分，失代償期組與代償期組HBeAg陰轉率分別為48%與41%，失代償期組1年HBV DNA不可檢出率為89%，生存率為87%。吳杭源等[15]研究顯示，治療104周后，恩替卡韋治療組HBV DNA水平顯著下降，70%、80%、83%、83%患者分別在12、26、52、104周HBV DNA水平<500 copies/mL，對照組HBV DNA水平無明顯下降，治療組Child-Pugh評分低于對照組；104周時治療組病死率為13%低于對照組的32%。本研究結果顯示，在肝功能指標方面，試驗組同一時段ALT、TBiL值和Child-Pugh評分低于對照組，而ALB和PTA值高于對照組；在血清病毒學指標方面，試驗組同一時段HBV DNA值明顯高于對照組；72周時，試驗組HBV DNA低于檢測限者比例、HBeAg陰轉率、HBeAg/抗-HBe血清學陰轉率均明顯高于對照組，與上述研究結果相似。此外，病死率方面比較，兩組差異無統(tǒng)計學意義，可能與72周觀察時間較短有關。

綜上所述，恩替卡韋能有效改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，迅速降低HBV DNA載量，提高HBeAg陰轉率，值得臨床推廣。

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Effect of Entecavir on the Liver Function and Serum Virological Indexes of Patients with Decompensated Hepatitis B Cirrhosis

NieZhenwang,LiRongkuan.

DepartmentofInfectiousDiseases,TheSecondHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China

【Key words】Entecavir; Decompensated stage; Hepatitis B cirrhosis; Liver function; Serum virology

【Abstract】ObjectiveTo explore the effect of entecavir on the changes of liver function and serum virological indexes of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis within 72 weeks. MethodsNinety-two patients with decompensated hepatitis B cirrhosis were randomly divided into the experiment group (n=46) and the control group (n=46). Both groups were given routine treatment of internal medicine, while the experiment group was given added Entecavir Tablets. The indexes of liver function, serum virological indexes and Child-Pugh scores were compared in two groups at weeks 12, 24, 48 and 72, and the patients′ clinical outcomes were also observed. Results With the growth of the treatment time, the levels of alanine aminotransferase (ALT) and total bilirubin (TBiL) and the Child-Pugh scores in the experiment group decreased significantly (P<0.05 orP<0.01), whereas the albumin level (ALB) and prothrombin activity (PTA) increased gradually, and the differences were statistically significant (P<0.01). The levels of ALT and TBiL as well as the Child-Pugh scores were significantly lower in the experiment group than those in the control group at the same stage (P<0.01), but the ALB and PTA levels were significantly higher in the experiment group (P<0.01). With the extension of the treatment, HBV DNA value decreased gradually in the experiment group, but it was significantly lower than that in the control group at the same point of time (P<0.01). At week 72, the proportion of patients with HBV DNA less than 500 copies/mL, HBeAg negative-transforming rate, HBeAg/anti-HBe serological negative-transforming rate in the experiment group were significantly higher than those in the control group (P<0.05 orP<0.01). There were 3 deaths (6.52%) in the experiment group and 4 deaths (8.70%) in the control group due to Child-Pugh C, and no significant difference was shown by comparison to the fatality rates of two groups (P>0.05). ConclusionEntecavir is conductive to amelioration of the liver function, rapid inhibition of HBV copy and improvement of HBeAg negative-transforming rate in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis.

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.03.009

*基金項目：中國高校醫(yī)學期刊臨床專項資金(No:11527614)

【中圖分類號】R575.2

【文獻標志碼】A

網(wǎng)絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160613.1642.036.html

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