多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能不全治療進展

曾治民綜述，何燕青，鐘　瓊審校

(1.江西省贛州市人民醫(yī)院腫瘤科　341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江西贛州 341000)

?

多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能不全治療進展

曾治民1綜述，何燕青2△，鐘瓊1審校

(1.江西省贛州市人民醫(yī)院腫瘤科341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江西贛州 341000)

[關(guān)鍵詞]多發(fā)性骨髓瘤；腎功能不全；治療

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞惡性腫瘤，骨髓中漿細胞克隆性增殖并積聚，分泌單克隆免疫球蛋白或免疫輕鏈(M蛋白)，以廣泛溶骨病變、貧血、感染、腎功能損害等為特征[1]。腎功能不全是MM常見的一種并發(fā)癥，在初治MM患者中20%～40%表現(xiàn)中重度腎功能不全，10%的患者依賴透析，腎損害中位恢復(fù)期與中位生存期分別為4.0個月與43.0個月，而腎功能無法逆轉(zhuǎn)的患者生存期只有3.8個月左右[1]。因而及時有效的治療使腎功能得到改善顯得非常重要。MM患者常因腎功能不全就診，并且許多患者因急性腎功能不全住院。本文對腎功能不全治療的最新研究，一些新藥如硼替佐米、免疫抑制藥物、常規(guī)化療、大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植的使用，及血漿置換、高截流量血液透析(high cut-off hemodialysis，HCO)、腎移植的臨床價值進行綜述。

1MM腎功能不全發(fā)病機制與病理

MM患者腎功能不全的發(fā)病機制理論上可分為由單克隆免疫球蛋白(Ig)引起和其他因素引起的腎損害，但在一些特殊的患者中多個致病因素可同時存在。與單克隆Ig相關(guān)腎病最常見以下3種：管型腎病約占33%、單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)約占22%，輕鏈淀粉樣變性約占21%[2]。其他較常見還包括輕鏈沉積病(LCDD)與獲得性成人范可尼綜合征?；谝陨?種主要形式，有活性尿沉淀的腎小球腎炎可引起膜性增生，彌漫增生，系膜血管性增生與新月體形成[3]。微小病變或膜性腎病也可見于腎炎患者。

循環(huán)中的輕鏈通過腎小球濾過，到達近端小管最終經(jīng)溶酶體分解。MM患者體內(nèi)存在大量血清游離輕鏈(FLC)，當(dāng)輕鏈的產(chǎn)生超過小管細胞對其的吞噬與分解時就會在遠端腎小管形成堆積，并與Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合形成腎小管結(jié)晶，最終導(dǎo)致腎小管阻塞，引起腎小管間質(zhì)炎[4-5]。輕鏈對腎臟的損害還有直接毒性作用，輕鏈蛋白聚集在腎小管上皮細胞內(nèi)，抑制小管細胞的代謝過程，影響正常離子、氨基酸、磷酸鹽等轉(zhuǎn)運。輕鏈也分泌炎癥細胞因子，如白細胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，這些因子通過炎癥細胞和纖維癥加速滲入來調(diào)整腎臟自我修復(fù)能力。

以各種形式濾過的單克隆Ig(如完整或蛋白碎片、輕鏈或重鏈、或二者均存在)經(jīng)腎小球濾過，沉積在腎小球與腎小管基底膜[6]，最終導(dǎo)致MIDD。MIDD光鏡下可見腎小球與腎小管基底膜增厚，最終臨床表現(xiàn)出大量蛋白尿。在輕鏈淀粉樣變性中，單克隆輕鏈與其他蛋白相互作用在腎小球與腎小管形成β折疊，雖然基底膜厚度正常，但剛果染色呈陽性。同時在電鏡下可見無分支的7～10 nm淀粉樣原纖維。

以上所提及每一種情況，單克隆Ig的重吸收與相互作用，均可引起腎小管沉積與激活纖維化導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損害與腎功能不全。最近一項對190例MM患者病理活檢顯示，73%存在單克隆Ig沉積，25%與單克隆Ig無關(guān)[6]。其他單克隆Ig引起的腎損害包括高鈣血癥，脫水，酸中毒，感染，腎毒性藥物(如抗生素)，這些因素可增加輕鏈的毒性作用而加重腎損傷。

2MM患者腎功能不全治療

MM患者分泌過多的單克隆免疫球蛋白輕鏈，伴有腎損害的MM患者免疫球蛋白輕鏈對MM患者腎臟的病變起著重要作用，依據(jù)MM患者腎功能不全發(fā)病原理與病理，及時有效的清除單克隆Ig對腎功能的恢復(fù)起關(guān)鍵作用。因此，針對原發(fā)病MM的治療為主要治療，其中包括硼替佐米、免疫抑制藥物、常規(guī)化療、大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植?？垢腥荆?，堿化，降鈣等支持治療。此外，血漿置換、高截流量血液透析可一定程度清除單克隆Ig，腎移植可考慮用于終末期腎衰竭患者。

2.1對癥支持治療水化是支持治療的關(guān)鍵。雖然有報道MM患者的腎功能可通過大量輸液得到緩解，可單純水化充其量能稍微減少病理輕鏈的量，因而水化應(yīng)聯(lián)合抗骨髓瘤治療。其他的支持治療包括尿液堿化，雖然無有力證據(jù)顯示其作用。高鈣血癥的處理與腎功能恢復(fù)相關(guān)。雙磷酸鹽對骨髓瘤引起的高鈣血癥有效，然而對于急性腎衰竭的患者雙磷酸鹽可增加腎毒性和并發(fā)高鈣血癥。唑來膦酸可用于內(nèi)生肌酐清除率(CrCl)<30 mL/min患者，當(dāng)血肌酐大于0.030 g/L時，可用帕瑪二磷酸，當(dāng)腎功能逐漸恢復(fù)，推薦使用雙磷酸鹽降鈣[7]。降鈣素的降鈣效應(yīng)比較溫和并且無腎毒性。袢利尿劑如呋塞米可引起腎小管結(jié)晶，在充分水化的同時應(yīng)調(diào)整用量。其他的支持治療包括抗感染，避免使用腎毒性藥物，如非甾體類抗炎藥(NSAID)類、氨基糖苷抗生素和造影劑。

2.2針對MM治療對于腎功能不全患者，對原發(fā)病MM的治療是主要治療手段。及時抗MM治療以減少毒性輕鏈對腎臟的負(fù)擔(dān)使腎功能得到及時恢復(fù)顯得尤其重要。

2.2.1硼替佐米硼替佐米作為蛋白酶抑制劑是治療MM的首選。該藥有顯著抗MM效應(yīng)，尤其可用于合并腎功能不全的患者。硼替佐米的半衰期受腎清除率的影響，并且在透析的MM患者Ⅱ及Ⅲ期臨床實驗中提示該藥對于腎衰竭甚至透析的患者是安全的，無需調(diào)整用量。此外，有數(shù)據(jù)顯示，硼替佐米在腎臟微環(huán)境中，對腎臟細胞有保護作用并抑制炎癥和纖維變性[8]。更重要的是，硼替佐米最重要的優(yōu)點是其顯著而快速的抗腫瘤效應(yīng)，并且其不通過腎臟代謝。

使用硼替佐米治療后MM腎功能得到逆轉(zhuǎn)或改善的情況有許多報道，甚至有些患者脫離了透析治療[9-11]。硼替佐米與其他藥物聯(lián)合，如多柔比星，環(huán)磷酰胺或沙利度胺，可使20%～30%透析患者最終脫離透析。一項比較硼替佐米與硼替佐米聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星用于復(fù)發(fā)或難治性MM患者的分析顯示[9]，193例CrCl在30～60 mL/min患者治療后CrCl穩(wěn)定上升，而其他指標(biāo)如疾病進展中位時間(TTP)與無進展生存期(PFS)在伴腎功能不全與無腎功能不全患者中無顯著差異。VISTAⅢ期臨床試驗中[10]，無條件行骨髓移植患者比較VMP(硼替佐米、馬法蘭、波尼松)方案與MP(馬法蘭、波尼松)方案，發(fā)現(xiàn)VMP組較MP組腎功能不全逆轉(zhuǎn)率高，分別為44%與34%。類似的差異在更嚴(yán)重的腎損害患者間更為顯著。腎功能逆轉(zhuǎn)的時間VMP組較MP組短，分別為2.1個月與2.4個月。一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗中[12]，68例初治與復(fù)治MM患者接受硼替佐米聯(lián)合多柔比星與地塞米松治療，84%患者腫瘤有應(yīng)答，平均腎小球濾過率(GFR)從20 mL/min提高至48.8 mL/min，36%GFR達60 mL/min以上，除此以外，9例透析患者中3例脫離透析。總的來說，應(yīng)用硼替佐米為基礎(chǔ)的化療讓77%～82%患者腎功能得到顯著改善。

2.2.2沙利度胺沙利度胺作為一種免疫抑制藥物已應(yīng)用多年。此藥因其不經(jīng)腎臟排泄而可用于透析患者并且不需要調(diào)整劑量。報道的毒副作用有不明原因高鉀血癥，這在透析與使用氨基糖苷類藥物的患者應(yīng)特別注意。沙利度胺聯(lián)合大劑量地塞米松可使很大比例MM腎功能不全患者的腎臟功能得到改善[13]?？偟膩碚f，55%～77%合并腎功能不全的初治MM患者應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可使腎功能得到顯著改善，大約60%患者在疾病后期腎功能有很大改善。

2.2.3來那度胺來那度胺是一種結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，但藥物代謝動力學(xué)與毒力學(xué)很大不同的二代免疫抑制藥，因此該藥應(yīng)根據(jù)腎功能不全的程度來調(diào)整用量。在比較來那度胺與安慰劑用于復(fù)發(fā)與難治的MM合并腎功能不全Ⅲ期臨床試驗中，血肌酐大于0.025 g/L患者被剔除。然而，MM-009 和 MM-010研究中，接受來那度胺/地塞米松治療的353例患者中，一些患者出現(xiàn)中度(CrCl<60 mL/min,82例)或重度腎衰竭CrCl(<30 mL/min,16例)。Dimopoulos等[14]分析了其預(yù)后，發(fā)現(xiàn)不同腎功能損害患者的反應(yīng)率并無顯著差異，TTP及PFS亦無區(qū)別，雖然有能改善中度及重度腎功能損害者的短期生存的趨勢。更重要的是，在來那度胺/地塞米松組72%有中度-重度腎功能損害患者的腎功能得到改善。但是，中重度腎功能損害患者出現(xiàn)了一些常見不良反應(yīng)，如血小板減少并導(dǎo)致藥物減量。同樣的，復(fù)發(fā)或難治性MM患者應(yīng)用來那度胺也易出現(xiàn)血小板減少等血液學(xué)毒性，中度腎功能損害患者藥物減量。多個回顧性研究發(fā)現(xiàn)，伴腎功能損害患者運用來那度胺方案治療，根據(jù)CrCl調(diào)整用量，其毒副作用是可控的[15-16]。此外，調(diào)整劑量的來那度胺用于15例透析患者，只有1例患者未脫離透析。綜上所述，來那度胺為主的化療可用于中重度腎損害的MM患者，但應(yīng)進行劑量調(diào)整。然而，來那度胺并不建議作為中重度腎損害患者的初始治療。

2.2.4常規(guī)化療常規(guī)劑量的馬法蘭聯(lián)合常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療MM已數(shù)年，對于合并腎損害患者推薦調(diào)整馬法蘭劑量。一項90年代針對骨髓瘤患者的回顧性研究中[17]，29%患者合并腎損害(肌酐大于0.015 g/L)，應(yīng)用常規(guī)化療其中58%患者肌酐控制在0.015 g/L以內(nèi)，并且其中40%肌酐大于0.042 g/L患者腎功能得到顯著改善。MP這樣的方案因其不推薦用于有條件行自體骨髓移植的患者，如今已很少用。

2.2.5大劑量化療聯(lián)合自體骨髓移植大劑量化療聯(lián)合自體骨髓移植可作為年齡小于 65歲患者的選擇，近年也逐漸用于65歲甚至75歲以上的患者。該治療方案一般不作為初治患者的首選，當(dāng)疾病發(fā)展至終末期時才考慮，而終末期患者目前主要以新藥治療。大部分患者在移植后腎功能得到顯著改善，甚至當(dāng)腎損害持續(xù)存在時，大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植仍可作為選擇，并無其他限制條件。

盡管大多數(shù)隨機對照研究均篩除合并腎損害MM患者，但大劑量化療聯(lián)合骨髓移植對腎功能不全甚至透析患者仍然適用?，F(xiàn)有的證據(jù)提示腎損害并不影響干細胞的采集與植入。小劑量馬法蘭(140 mg/m2)用于嚴(yán)重腎損害甚至透析患者發(fā)現(xiàn)，其效應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)劑量200 mg/m2無明顯差異，但缺乏隨機試驗證實[18]。此外，馬法蘭的不良反應(yīng)與無腎損害患者一樣難以評估，腎損害越嚴(yán)重，風(fēng)險越大。有報道腎損害患者移植相關(guān)病死率為4%～29%，腎功能正常者小于1%。透析患者大劑量化療后的5年無病生存與總生存率分別為24%與36%，而El Fakih等[19]回顧性分析了24例維持性透析過程中行自體骨髓移植MM患者，最終只有3例患者脫離透析。

2.3腎臟替代治療盡管經(jīng)過多年的努力，依賴透析MM患者在診斷的2個月內(nèi)的病死率仍有30%。透析患者對化療的反應(yīng)率為40%～60%，腎衰竭是一個使患者對化療不敏感的不良因素。另一方面，假如把2個月內(nèi)死亡的患者剔除，MM合并終末期腎損害患者的中位生存期為2年，其中30%生存期超過3年。這說明需長期透析的MM患者也可有比較長的生存期。長期透析治療對于終末期腎功能不全的MM患者是有益的[20]。

血漿置換從理論上可以清除游離輕鏈，聯(lián)合抗骨髓瘤治療可以延緩腎損害進展，改善腎功能。美國一項最新只有少量病例的研究中顯示，血漿置換聯(lián)合硼替佐米可明顯提高腎功能恢復(fù)率[21]。我國學(xué)者也有行雙濾過血漿置換個案報道，1例55歲女性MM患者行化療過程中出現(xiàn)急性腎功能不全，經(jīng)血漿置換后血IgG、κ鏈水平明顯下降，血肌酐水平明顯下降[22]。Yu等[22]通過Meta分析來自3個大樣本隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與單用化療比較，化療聯(lián)合血漿置換可降低腎功能不全MM患者6個月透析率，但卻不能降低患者6個月總生存率。因此，血漿置換的可行性還需要進行更多臨床試驗研究。

HCO為一種新的治療腎損害的方法。該方法可清除相對分子質(zhì)量高達(60～65)×103的物質(zhì)，包括不同類型的FLC。一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)HCO可很大程度減少血清FLC量，并且與系統(tǒng)治療相結(jié)合發(fā)現(xiàn)，18例患者中的13例脫離透析治療[23]。

2.4腎移植有些患者當(dāng)骨髓瘤穩(wěn)定之后腎衰竭持續(xù)存在無法改善，對于這部分患者可考慮腎移植。腎移植相關(guān)風(fēng)險包括骨髓瘤復(fù)發(fā)，單克隆Ig引起的器官功能障礙和感染。移植早期嚴(yán)重的自體器官功能障礙可引發(fā)壞死性腎小球腎炎，并且MIDD患者常常并發(fā)亞急性器官衰退。腎小管管型表現(xiàn)的患者在骨髓瘤穩(wěn)定期間器官功能障礙發(fā)生率較低。Naina等[24]研究腎移植與意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)的轉(zhuǎn)歸，23例MGUS患者中，其中2例骨髓瘤復(fù)發(fā)，2例在隨訪8.5年后出現(xiàn)移植后淋巴組織增生。大多數(shù)研究中心建議MM患者在骨髓瘤治療穩(wěn)定3～5年后考慮腎移植。有時，合并MIDD或淀粉樣變性患者不管是否行干細胞移植，均可在血液學(xué)達緩解后行腎移植。如腎損害不是由MGUS引起或單克隆Ig量較少，大部分MGUS患者可行腎移植。

3小結(jié)

目前，對于初治MM合并腎功能不全患者，首選以硼替佐米為主的化療。免疫抑制藥物為主的化療可作為無條件使用硼替佐米的患者。大劑量糖皮質(zhì)激素可用于急性骨髓瘤性腎功能不全患者的初期治療。對于有條件行自體骨髓移植者，建議減少馬法蘭的劑量。腎臟替代治療如血漿置換或高截留量血液透析可作為輔助治療方法幫助患者度過腎衰竭期。腎功能不全并不是腎移植的禁忌，對于有條件移植患者，即使透析患者也可考慮，對終末期腎病患者可根據(jù)自身條件考慮腎移植。而復(fù)發(fā)與難治患者可考慮進入一些新藥的臨床藥物試驗。

參考文獻

[1]Gonsalves WI,Leung N,Rajkumar SV,et al.Improvement in renal function and its impact on survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma[J].Blood Cancer J,2015，5(3):e296.

[2]Heher EC,Rennke HG,Laubach JP,et al.Kidney disease and multiple myeloma[J].Clin J Am Soc Nephrol,2013，8(11):2007-2017.

[3]Nasr SH,Satoskar A,Markowitz GS,et al.Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits[J].J Am Soc Nephrol,2009，20(9):2055-2064.

[4]Findlay M，Isles C.Clinical companion in nephrology[M].Switzerland:Springer,2015:71-75.

[5]Findlay M,Isles C.Overview of chronic kidney disease[M].Switzerland:Springer,2015:101-106.

[6]Nasr,SH,Valeri AM,Cornell LD,et al.Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease:a report of 64 patients from a single institution[J].Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(2):231-239.

[7]Dimopoulos MA,Terpos E,Chanan-Khan A,et al.Renal impairment in patients with multiple myeloma:a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group[J].J Clin Oncol,2010,28(33):4976-4984.

[8]Sarkozi R,Perco P,Hochegger K,et al.Bortezomib-induced survival signals and genes in human proximal tubular cells[J].J Pharmacol Exp Ther,2008,327(3):645-656.

[9]Roussou M,Kastritis E,Migkou M,et al.Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens[J].Leukemia Lymphoma,2008,49(5):890-895.

[10]Dimopoulos MA,Richardson PG,Schlag R,et al.VMP (Bortezomib,Melphalan,and Prednisone) is active and well tolerated in newly diagnosed patients with multiple myeloma with moderately impaired renal function,and results in reversal of renal impairment:cohort analysis of the phase Ⅲ VISTA study[J].J Clin Oncol,2009,27(36):6086-6093.

[11]閆巖,侯健,傅衛(wèi)軍,等.92 例多發(fā)性骨髓瘤合并腎功能不全患者的臨床分析[J].中華血液學(xué)雜志,2010，31(9):629-631.

[12]Ludwig H,Adam Z,Hajek R,et al.Light chain-induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone in multiple myeloma:results of a phase Ⅱ study[J].J Clin Oncol,2010，28(30):4635-4641.

[13]Tosi P,Zamagni E,Tacchetti P,et al.Thalidomide-dexamethasone as induction therapy before autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma and renal insufficiency[J].Biol Blood Marrow Transplant,2010，16(8):1115-1121.

[14]Dimopoulos M,Alegre A,Stadtmauer EA,et al.The efficacy and safety of lenalidomide plus dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma patients with impaired renal function[J].Cancer,2010，116(16):3807-3814.

[15]Klein U,Neben K,Hielscher T,et al.Lenalidomide in combination with dexamethasone:effective regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma complicated by renal impairment[J].Ann Hematol,2011，90(4):429-439.

[16]De La Rubia J,Roig M,Ibáez,et al.Activity and safety of lenalidomide and dexamethasone in patients with multiple myeloma requiring dialysis:a Spanish multicenter retrospective study[J].Eur J Haematol,2010，85(4):363-365.

[17]Knudsen LM,Hjorth M,Hippe E.Renal failure in multiple myeloma:reversibility and impact on the prognosis.Nordic Myeloma Study Group[J].Eur J Haematol,2000,65(3):175-181.

[18]Girnius SK,Lee S,Kambhampati S,et al.A Phase Ⅱ trial of weekly bortezomib and dexamethasone in veterans with newly diagnosed multiple myeloma not eligible for or who deferred autologous stem cell transplantation[J].Br J Haematol,2015,169(1):36-43.

[19]El Fakih R,Fox P,Popat U,et al.Autologous hematopoietic stem cell transplantation in dialysis-dependent myeloma patients[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2015,15(8):272-476.

[20]Murphy PT,Baldeo C,O′Kelly P,et al.Dialysis-dependent renal failure at diagnosis continues to be associated with very poor outcome in multiple myeloma[J].Br J Haematol,2014,165(6):890-891.

[21]Burnette BL,Leung N,Rajkumar SV.Renal improvement in myeloma with bortezomib plus plasma exchange[J].N Engl J Med,2011,364(24):2365-2366.

[22]Yu X,Gan L,Wang Z,et al.Chemotherapy with or without plasmapheresis in acute renal failure due to multiple myeloma:a meta-analysis[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2015,53(5):391-397.

[23]Hutchison CA,Bradwell AR,Cook M,et al.Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis[J].Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(4):745-754.

[24]Naina HV,Harris S,Dispenzieri A,et al.Long-term follow-up of patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance after kidney transplantation[J].Am J Nephrol,2012,35(4):365-371.

作者簡介：曾治民(1986-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究?！魍ㄓ嵶髡?，Tel:15079732965；E-mail:bbry_005@126.com。

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.042

[中圖分類號]R733.3

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)17-2148-04

(收稿日期：2015-12-05修回日期：2016-03-11)