中藥生殖毒性的研究概況

孟　欣，張樹(shù)峰，吳金洋，張　穎，宋素英△

（1.華北理工大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所）

中醫(yī)中藥

中藥生殖毒性的研究概況

孟欣1，張樹(shù)峰2，吳金洋1，張穎2，宋素英1△

（1.華北理工大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所）

中藥；生殖毒性；研究概況

中藥在中醫(yī)臨床實(shí)踐已有數(shù)千年的歷史，傳統(tǒng)上認(rèn)為中藥作用相對(duì)溫和，且按照理法方藥的原則進(jìn)行配伍，不良反應(yīng)較少。但隨著中藥現(xiàn)代研究的進(jìn)一步深入，中藥毒性逐漸被實(shí)驗(yàn)所發(fā)現(xiàn)，而一些中藥在體內(nèi)外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示出對(duì)生殖功能有一定的損害。隨著現(xiàn)代藥學(xué)的發(fā)展，藥物的用法用量及配伍發(fā)生變化，中藥新藥的安全評(píng)價(jià)已經(jīng)把生殖毒性列入其中。本研究對(duì)近年來(lái)有關(guān)中藥生殖毒性的研究進(jìn)行整理歸納，并重點(diǎn)從中藥對(duì)兩性生殖毒性損害及胚胎毒性等方面進(jìn)行論述。

1　對(duì)生殖系統(tǒng)的損傷

1.1對(duì)雌性生殖系統(tǒng)的損傷

1.1.1虎眼萬(wàn)年青：虎眼萬(wàn)年青含有多種皂苷，在治療肝病及免疫系統(tǒng)疾病方面有重要功效。Tamura等［1］用虎眼萬(wàn)年青分離得到新型甾體皂苷OSW-1，在發(fā)情前期每日給予雌鼠皮下注射9μg/kg后，大鼠的雌二醇濃度顯著降低，并且發(fā)情間期延長(zhǎng)；大鼠的促黃體生成素濃度在給藥4天后也顯著降低。表明虎眼萬(wàn)年青擾亂了大鼠的動(dòng)情周期并且抑制其生殖功能。

1.1.2土荊皮：土荊皮在醫(yī)治疥癬、神經(jīng)性皮炎、濕疹方面療效顯著。黃江明［2］用5μg/ml的土荊皮酸培養(yǎng)液測(cè)試卵子，僅對(duì)除去卵丘的卵子有影響；用大于50μg/ml 的土荊皮酸培養(yǎng)液測(cè)試卵子，不管卵丘保存與否，卵子的受精率都明顯下降；在雌鼠交配前4天每日灌胃20mg/kg土荊皮酸，具有一定的抗精子效果。

1.2對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的損傷

1.2.1合歡皮：合歡皮是豆科植物合歡的干燥樹(shù)皮，具有安神解郁、活血消腫、生肌續(xù)骨的功效。Gupta等［3］用其皂苷提取物木脂素苷類(lèi)對(duì)雄性Wistar大鼠每日灌胃50mg/ kg，持續(xù)60天，導(dǎo)致大鼠睪丸、附睪、精囊和前列腺指數(shù)均顯著下降；同時(shí)精子產(chǎn)生減少，睪丸間質(zhì)細(xì)胞異常，生育率顯著降低。初步表明合歡皮皂苷通過(guò)損傷睪丸細(xì)胞對(duì)雄性大鼠產(chǎn)生生殖毒性。

1.2.2昆明山海棠：昆明山海棠為衛(wèi)矛科植物昆明山海棠的根。昆明山海棠的生殖毒性在臨床已得到證實(shí)，多種酶被研究并作為其生殖毒性的評(píng)價(jià)指標(biāo)［4］。黃思行等［5］給SD大鼠灌胃昆明山海棠，分三個(gè)劑量（5.0，10.0，20.0 ）g/ kg持續(xù)3個(gè)月，均可引起大鼠睪丸明顯萎縮，表現(xiàn)為精曲小管內(nèi)生精細(xì)胞損傷和破壞，提示昆明山海棠能明顯降低大鼠的生精功能。

1.3對(duì)雌雄生殖系統(tǒng)均有損傷

1.3.1雷公藤：雷公藤在治療免疫性疾病、慢性腎炎、糖尿病腎病等方面療效顯著［6］。但是，雷公藤較大的生殖毒性副作用卻妨礙了其在臨床上的使用。戴文平等［7］在精子成熟的過(guò)程中將DNA與精核蛋白結(jié)合，形成了特殊結(jié)構(gòu)的精子核內(nèi)染色質(zhì)。精核蛋白的生物合成可能受雷公藤甲素抑制，同時(shí)精核蛋白轉(zhuǎn)型受阻，從而影響精子成熟，生育力喪失。顧江紅等［8］給予12周齡雌性大鼠連續(xù)10周灌胃12mg/kg/d雷公藤，造成大鼠子宮和卵巢的重量均顯著降低，子宮內(nèi)膜、肌層厚度顯著變薄，卵泡總數(shù)和黃體計(jì)數(shù)明顯減少。

1.3.2豆科植物：豆科植物主要含有大豆皂苷。大豆皂苷具有提高免疫能力、預(yù)防腫瘤及預(yù)防糖尿病等功能。Cho等［9］將大豆皂苷以一定的比例混合于飼料中喂養(yǎng)雌雄大鼠13周，觀察發(fā)現(xiàn)雄鼠的前列腺腹側(cè)上皮萎縮，并伴隨有細(xì)胞液化及細(xì)胞分泌作用下降；雌鼠的陰道上皮黏液化并呈萎縮狀態(tài)，卵巢退化，卵泡閉鎖。胡華剛等［10］進(jìn)一步的研究證明，大豆皂苷通過(guò)類(lèi)似性激素樣作用使大鼠生殖功能受損。

1.3.3大黃：蒽醌類(lèi)為大黃發(fā)揮藥效的重要成分之一［11］。胡曉丞等［12］連續(xù)30天給3組昆明小鼠灌胃大黃水提物（0.5、1、2 g/kg），大、中、小劑量組小鼠生精小管基膜均出現(xiàn)斷裂，中劑量組小鼠間質(zhì)細(xì)胞部分消失，大劑量組小鼠間質(zhì)細(xì)胞完全消失，生精細(xì)胞部分消失。睪丸有明顯毒性變化，機(jī)制在于其能促使間質(zhì)細(xì)胞凋亡，影響睪酮合成，減少精子形成，從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生生殖毒性，損傷程度有劑量依賴(lài)性。盧寧［13-14］用大黃水提取物2g/kg，分別連續(xù)灌胃雌性大鼠30、40、50天，均可致雌性大鼠卵巢和子宮重量減輕，中、大卵泡數(shù)和黃體數(shù)明顯減少，血清E2濃度下降，LH和FSH濃度上升，并隨給藥時(shí)間的延長(zhǎng)、給藥劑量的增加，E2水平逐漸降低，LH和FSH水平逐漸升高。結(jié)果顯示，長(zhǎng)時(shí)間服用大黃可導(dǎo)致雌性大鼠生殖功能和性激素水平的異常，且有劑量及時(shí)間依賴(lài)性。

1.3.4僵蠶：僵蠶為傳統(tǒng)的動(dòng)物藥，功效為祛風(fēng)解痙，化痰散結(jié)［15］。毛曉健等［16］在一項(xiàng)藥理研究中，每日以0.5、1g/ml僵蠶藥液灌胃小鼠，結(jié)果顯示僵蠶能夠顯著降低雌性小鼠卵巢、子宮臟器指數(shù)并增加了不孕率；顯著增加雄性小鼠睪丸、貯精囊的臟器指數(shù)；使毛細(xì)血管的開(kāi)放數(shù)增多，微血管直徑擴(kuò)大；凝血時(shí)間增長(zhǎng)。高劑量組的作用更為明顯。

2　對(duì)胚胎的毒性

2.1天花粉 天花粉是栝樓的干燥根，含有蛋白質(zhì)、多糖等成分。天花粉蛋白應(yīng)用廣泛，在臨床上多用于引產(chǎn)，治療婦科疾病，如異位妊娠、葡萄胎、絨癌等。趙云利等［17］在實(shí)驗(yàn)中給妊娠11-12天的小鼠單次腹腔注射天花粉蛋白0.5mg/kg，引產(chǎn)率可達(dá)88%。妊娠母鼠子宮內(nèi)的前列腺素E2和F2在天花粉蛋白的刺激下升高，促進(jìn)子宮收縮；在天花粉蛋白的作用下垂體后葉素敏感性升高，增強(qiáng)動(dòng)物子宮的收縮力，使子宮平滑肌興奮而導(dǎo)致流產(chǎn)。

2.2牡丹皮 袁金偉等［18］給妊娠6d的小鼠單次腹腔注射丹皮酚23mg，第3天解剖檢查，流產(chǎn)率為88.76%，受孕率為11.74%。病理組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，卵巢內(nèi)的黃體變小，提示牡丹酚會(huì)使Ⅱ級(jí)黃體退變，使胚胎失去營(yíng)養(yǎng)保證。

2.3金銀花 金銀花為忍冬的花蕾，為常用中藥，有清熱解毒、抗炎、補(bǔ)虛療風(fēng)功效。龐瑞［19］在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，制備金銀花提取物，給孕鼠單次腹腔注射0.6g/kg，終止妊娠的效果顯著，任一期妊娠都能終止。

2.4藜蘆 臨床多用于治療高血壓、中風(fēng)、癲癇等［20-21］。主要成分為藜蘆甾體生物堿，在降血壓、抗腫瘤、抗血栓等方面有良好的應(yīng)用前景。彭克美等［22］用0.5g/kg的藜蘆鼻飼妊娠母牛，染毒后表現(xiàn)出不同程度的中毒反應(yīng)。妊娠期15-16天中毒，易流產(chǎn)；17-18天中毒，胚胎極易畸形；19 天后中毒，易出現(xiàn)死胎。連續(xù)2周，藜蘆堿1.5g/kg灌胃孕小鼠，對(duì)胚胎有致畸作用，還可引起孕期高血糖，抑制胚胎對(duì)葡萄糖的利用。胚胎細(xì)胞對(duì)葡萄糖利用降低十分敏感，可通過(guò)導(dǎo)致胚胎能量的有效利用率降低而表現(xiàn)出生殖毒性［23］。

2.5千里光 千里光具有清熱解毒、殺蟲(chóng)明目的功效，應(yīng)用廣泛。千柏鼻炎片為千里光的代表藥物之一。每日給孕10-21天的大鼠腹腔注射100mg/kg的野百合堿或40 mg/kg倒千里光堿，可導(dǎo)致死胎［24-25］。

3　結(jié)語(yǔ)與展望

動(dòng)物生殖是一個(gè)的復(fù)雜過(guò)程，中藥可以從多方面影響生殖，如精子、卵子的發(fā)生，受精，受精卵著床，胚胎發(fā)育，分娩，泌乳等。目前，中藥生殖毒性研究仍然不夠廣泛和深入，尤其是致毒機(jī)理和成分不夠明確。除了目前常規(guī)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外，還需要進(jìn)行體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究，如胚胎培養(yǎng)、組織培養(yǎng)、細(xì)胞培養(yǎng)等可能是未來(lái)檢測(cè)中藥生殖毒性快速、簡(jiǎn)便的方法之一，也必將推動(dòng)中藥生殖毒性研究的深化發(fā)展。因人類(lèi)和動(dòng)物存在生理等方面的差異，藥物對(duì)人體的毒性仍難以做出準(zhǔn)確評(píng)定，在確定藥物的安全性前仍需要進(jìn)一步的研究和臨床觀察。

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