功能MRI揭示抑郁癥一級(jí)親屬腦功能及結(jié)構(gòu)變化的研究進(jìn)展

宋玉璐，王濱

功能MRI揭示抑郁癥一級(jí)親屬腦功能及結(jié)構(gòu)變化的研究進(jìn)展

宋玉璐，王濱*

功能MR成像技術(shù)在抑郁癥的診療過(guò)程中已有廣泛應(yīng)用，而抑郁癥一級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)的概率比普通個(gè)體有增高趨勢(shì)，作者綜合了近幾年抑郁癥一級(jí)親屬相關(guān)方面的研究進(jìn)展，從腦功能及腦結(jié)構(gòu)變化及特點(diǎn)等方面進(jìn)行了綜述。

抑郁癥；一級(jí)親屬；磁共振成像；腦

ACKNOWLEDGMENTS This paper is funded by the National Natural Science Foundation of China (No. 81171303).

抑郁癥(major depression disorder，MDD)是一種以長(zhǎng)期情緒低落、快感缺失為主要表現(xiàn)的常見(jiàn)精神障礙，具有高復(fù)發(fā)率、高自殺率、高疾病負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)，是精神疾病中終生患病率最高的疾病之一[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，抑郁癥的一級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)的概率比普通個(gè)體高3倍以上[2]。相關(guān)研究表明，抑郁癥父母的后代患病率比非抑郁癥父母高2～3倍[3]。然而，對(duì)于這種隱藏在一級(jí)親屬患病高風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍不清晰[2]。

近年來(lái)，對(duì)于抑郁癥及其一級(jí)親屬的研究頗多，涵蓋了遺傳因素、神經(jīng)生化因素、神經(jīng)內(nèi)分泌因素等方面。隨著腦影像技術(shù)的飛速發(fā)展，功能MRI (functional magnetic resonance imaging，fMRI)血氧水平依賴(lài)(blood oxygenation level dependent，BOLD)的成像方法已廣泛應(yīng)用于此癥等其他神經(jīng)精神疾病發(fā)病機(jī)制、治療效果及預(yù)后評(píng)估等方面的研究[4]。其中，任務(wù)態(tài)fMRI研究因?qū)θ蝿?wù)設(shè)計(jì)的要求較高，需要受試者完全配合以準(zhǔn)確完成受試任務(wù)，造成部分試驗(yàn)結(jié)果難以被重復(fù)而難以在臨床廣泛開(kāi)展應(yīng)用。而靜息態(tài)fMRI (resting-state fMRI)能夠無(wú)創(chuàng)地研究基線(xiàn)狀態(tài)腦功能和自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)，無(wú)需患者主動(dòng)參與，操作簡(jiǎn)便，更適合于大規(guī)模的臨床患者研究和應(yīng)用。靜息態(tài)fMRI技術(shù)憑借操作簡(jiǎn)便易行、無(wú)需任務(wù)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)信息量大等優(yōu)勢(shì)，并結(jié)合了功能、影像和解剖三方面因素，實(shí)現(xiàn)了同步分析多個(gè)生理功能相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，如視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、感覺(jué)、語(yǔ)言及記憶等方面的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用[5]。

1　靜息態(tài)腦功能MRI

1.1靜息態(tài)fMRI基本原理

在正常狀態(tài)下，大腦作為最重要的人體器官，消耗的能量大約是機(jī)體總能量的20%。但事實(shí)上，腦能量消耗增加在任務(wù)態(tài)下是甚微的，能量消耗更多地來(lái)自于無(wú)任務(wù)態(tài)下的神經(jīng)活動(dòng)[6]。研究表明，腦神經(jīng)細(xì)胞在無(wú)任務(wù)狀態(tài)下仍存在協(xié)同作用，并保持一種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這種無(wú)執(zhí)行任務(wù)狀態(tài)被稱(chēng)為靜息態(tài)(resting state)，即被檢者保持清醒、無(wú)執(zhí)行任務(wù)和不接收任何刺激的狀態(tài)[7]。

宋玉璐, 王濱. 功能MRI揭示抑郁癥一級(jí)親屬腦功能及結(jié)構(gòu)變化的研究進(jìn)展.磁共振成像, 2016, 7(9): 702-706.

fMRI是基于血氧水平依賴(lài)的一種無(wú)創(chuàng)性活體腦功能成像技術(shù)。其基礎(chǔ)是人類(lèi)大腦皮質(zhì)受刺激時(shí)對(duì)局部氧耗量增加導(dǎo)致代償性腦動(dòng)脈血流量增加，改變了局部脫氧血紅蛋白/氧合血紅蛋白的相對(duì)含量，從而導(dǎo)致局部磁場(chǎng)環(huán)境發(fā)生變化。相關(guān)研究表明，靜息狀態(tài)下默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的大部分區(qū)域局部一致性值高于其他腦區(qū)[8]。

1.2靜息態(tài)f MRI數(shù)據(jù)處理方法

關(guān)于靜息態(tài)功能MRI數(shù)據(jù)分析的主流方法可以分為兩類(lèi)，一類(lèi)是計(jì)算腦區(qū)之間的功能關(guān)聯(lián)，比如功能連接分析和獨(dú)立成分分析；另一類(lèi)是關(guān)注于自發(fā)信號(hào)的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)等[9]。(1) ReHo：包括KCC-ReHo和Cohe-ReHo。肯德?tīng)柡椭C系數(shù)（Kendall's coeffcient of concordance，KCC)是基于時(shí)間序列的時(shí)間信息，尤其是序列信息。KCCReHo主要測(cè)量時(shí)間序列的局部同步性[8]。能反映全腦的功能狀態(tài)，但不能具體地表示每個(gè)腦區(qū)的活動(dòng)狀態(tài)。當(dāng)時(shí)間序列有時(shí)間滯后時(shí)，即使形狀相似，KCC的時(shí)間序列值仍會(huì)降低。而連貫性(coherence)是基于頻率范圍測(cè)量同步性的一種方法。連貫性的特征之一是對(duì)時(shí)間序列的相位改變不敏感，更適于腦區(qū)間的相位差變化較大時(shí)，即Cohe-ReHo對(duì)不同條件和不同組間的同步活動(dòng)差異更敏感[10]。(2) ALFF：利用BOLD信號(hào)的高低，計(jì)算0.010～0.080 Hz全部頻率點(diǎn)上振幅的平均值，反映各個(gè)體素的自發(fā)同步活動(dòng)水平的高低，從而直接觀察區(qū)域性大腦活動(dòng)的改變，在一定程度上反映各相關(guān)腦區(qū)間的相互作用和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接[11]。2008年，Zou等[12]在低頻振幅的基礎(chǔ)上又提出了一個(gè)新的方法叫做低頻振幅比率(fractional amplitude of low frequency fuctuation，fALFF)，較好地解決了噪聲對(duì)數(shù)據(jù)帶來(lái)的干擾。(3)功能連接法：即相關(guān)分析，是利用腦區(qū)之間的時(shí)間相關(guān)性來(lái)定義腦網(wǎng)絡(luò)，是從整體水平觀察腦區(qū)之間連接的改變，不能具體觀察各個(gè)腦區(qū)的自發(fā)活動(dòng)的改變。測(cè)量空間上分離的腦區(qū)間的統(tǒng)計(jì)依賴(lài)關(guān)系，反映腦區(qū)間是否存在功能連接關(guān)系以及連接關(guān)系的強(qiáng)弱，但功能連接異常時(shí)，不能確定異常的具體腦區(qū)。(4)獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)：一種完全數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的信號(hào)處理方法，能得到網(wǎng)絡(luò)的空間分布，不能度量腦區(qū)間的連接強(qiáng)度。也有上述方法聯(lián)合的分析法，如ICA聯(lián)合相關(guān)分析，發(fā)揮優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)作用，可提供更豐富的影像學(xué)信息[11]。

2　抑郁癥及一級(jí)親屬功能影像學(xué)表現(xiàn)

2.1抑郁癥腦功能影像學(xué)表現(xiàn)

抑郁癥的相關(guān)腦區(qū)的ReHo值、ALFF值、功能連接都有異于常人。研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)未治療抑郁癥患者右島葉、右豆?fàn)詈?、左小腦前葉、左額中回、左顳下回、左中央前回(額)、左中央后回(頂)、左海馬旁回(杏仁體)、左丘腦[13]、右額上回、左中央旁小葉、左顳上回、左楔前葉、左梭狀回、右枕中回[14]、右側(cè)前扣帶回皮質(zhì)及左側(cè)頂下小葉[15]的ReHo值低于對(duì)照組，右側(cè)顳下回、右側(cè)小腦半球的ReHo值高于對(duì)照組[15]；首發(fā)未治療抑郁癥患者左中央前回、左中央后回、左海馬旁回及小腦前葉的ALFF值[16]、左梭狀回(枕顳內(nèi)側(cè)回)、左后扣帶回、右舌回、右額上回及額中回的ALFF值及fALFF值[17]低于對(duì)照組；上述絕大多數(shù)腦區(qū)涉及前額葉-杏仁核-蒼白球紋狀體-丘腦情緒調(diào)節(jié)環(huán)路(mood regulating circuit，MRC)，該環(huán)路參與心境、認(rèn)知和行為的調(diào)節(jié)，可能是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的促發(fā)因素。有研究指出，與正常對(duì)照相比，青少年抑郁癥患者在扣帶回后部、左顳下回、右顳上回、右島葉、右側(cè)頂葉和右側(cè)梭狀回具有較高的ALFF；而在雙側(cè)楔葉、左枕葉和左內(nèi)側(cè)額葉表現(xiàn)出較低的ALFF[18]。最近研究指出，年長(zhǎng)的閾下抑郁個(gè)體，與常人相比，海馬區(qū)到前額及楔葉皮質(zhì)的功能連接確實(shí)有所減低，并且，這些個(gè)體的海馬-楔葉的連接強(qiáng)度與抑郁自評(píng)癥狀相關(guān)[19]。這些結(jié)果表明，在抑郁前期存在海馬-楔葉區(qū)的功能連接的失調(diào)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，額頂葉和語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)的功能連接降低可能與抑郁相關(guān)的表現(xiàn)有關(guān)，即功能連接可能會(huì)作為診斷抑郁癥嚴(yán)重程度的標(biāo)志[20]。

2.2抑郁癥一級(jí)親屬的腦功能影像學(xué)表現(xiàn)

許多研究顯示，與有精神疾病家庭史的個(gè)體比較，未患病的抑郁癥一級(jí)親屬表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)質(zhì)和抑郁認(rèn)知傾向，并且這些特點(diǎn)不隨時(shí)間推移而改變。抑郁癥患者的親屬顯示出了類(lèi)似于患者表現(xiàn)的醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)異常之處[2]。有研究指出，導(dǎo)致抑郁的最大的風(fēng)險(xiǎn)因素之一就是父母患有抑郁。這說(shuō)明神經(jīng)反應(yīng)或應(yīng)激反應(yīng)對(duì)精神和身體健康是非常重要的[3]。研究發(fā)現(xiàn)，患者的一級(jí)親屬左小腦和右腦島的ReHo值低于對(duì)照組[21-22]；患者的一級(jí)親屬的左中央前回ALFF值低于對(duì)照組[13，16]。Sharp等[23]對(duì)19例抑郁高?；颊吲c19例對(duì)照的研究顯示，抑郁高?；颊?即患者一級(jí)親屬)在貨幣獎(jiǎng)勵(lì)刺激下顯示右側(cè)腹側(cè)紋狀體的激活減低，并且紋狀體的活動(dòng)與致高危因素有相關(guān)性，基于這些結(jié)果，他們認(rèn)為抑郁癥對(duì)貨幣獎(jiǎng)勵(lì)刺激的神經(jīng)基礎(chǔ)可能與紋狀體腦區(qū)激活減低有關(guān)，且易受一級(jí)親屬的影響。研究表明，腦島的激活增加能區(qū)分以下兩類(lèi)個(gè)體，一類(lèi)是高危人群中后來(lái)發(fā)展為抑郁癥患者的，一類(lèi)是高危人群中未發(fā)展為抑郁癥患者的[24]。這就意味著，對(duì)于有由家庭原因所致的情緒紊亂的致病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中，腦島的異常激活可以提供進(jìn)行危險(xiǎn)分層的可能途徑。大部分研究表明，在雙極障礙的家庭高危性個(gè)體中杏仁核極度活躍是具有遺傳性的，同時(shí)表明在情緒紊亂個(gè)體中腦島皮質(zhì)處于失調(diào)狀態(tài)[25]。與常人比較，在記憶任務(wù)中，在抑郁癥患者的非抑郁一級(jí)親屬腦島周?chē)X區(qū)、殼核、蒼白球及背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)的激活時(shí)明顯增加的。前扣帶回活動(dòng)的改變，與之前研究結(jié)果相同，這說(shuō)明在前扣帶回中，任務(wù)相關(guān)異?？赡苁且钟粢赘行缘囊粋€(gè)標(biāo)志[25]。

2.3抑郁癥患者與一級(jí)親屬腦功能影像學(xué)表現(xiàn)的差異

抑郁癥是一個(gè)具有高度遺傳性的精神疾病，但是現(xiàn)有的文獻(xiàn)不足以讓我們作出如下評(píng)估，即與抑郁癥相關(guān)的生物標(biāo)記是否可以作為一個(gè)獨(dú)立遺傳的表型或與抑郁本身有關(guān)的標(biāo)記[26]。相關(guān)研究表明，與一級(jí)親屬相比，抑郁癥患者的左中央前回、右豆?fàn)詈?、右扣帶前回的ReHo值顯著降低；而與一級(jí)親屬相比，抑郁癥患者的左扣帶前回、左丘腦、左小腦前葉、左小腦扁桃體后葉的ALFF值顯著降低[13]。部分研究中，抑郁癥與一級(jí)親屬的ALFF比較結(jié)果表明，抑郁癥患者左扣帶前回、左丘腦、左小腦前葉腦區(qū)ALFF值顯著低于一級(jí)親屬，這說(shuō)明這些腦區(qū)的異?？赡茉谝钟舭Y的發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中起到了主要作用[16]。近期研究表明，抑郁癥及其一級(jí)親屬在左額中回fALFF值顯著高于健康對(duì)照，并且與一級(jí)親屬比較，抑郁癥的右側(cè)背內(nèi)側(cè)額葉腦回fALFF值升高，而雙側(cè)舌回的fALFF值降低，由此推斷左額中回、右側(cè)背內(nèi)側(cè)額葉腦回的功能障礙可能代表一個(gè)成像表型，在抑郁癥狀發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可以表明抑郁癥的患病潛在性風(fēng)險(xiǎn)[26]。有研究證實(shí)，抑郁癥患者的癥狀與一級(jí)親屬腦功能的改變存在一定的相關(guān)性[27]，進(jìn)一步研究有助于揭示抑郁癥病變進(jìn)展中的遺傳和環(huán)境因素的作用。

3　抑郁癥患者及一級(jí)親屬腦結(jié)構(gòu)改變

3.1與大腦形態(tài)學(xué)有關(guān)

研究表明，抑郁癥患者的白質(zhì)體積和自我能量感知具有相關(guān)性[28]。而灰質(zhì)體積和一般健康狀況相關(guān)。盡管在所有診斷組中都有所體現(xiàn)，但后者相關(guān)性在遲發(fā)抑郁患者中更加明顯，尤其是發(fā)病年齡大于50歲。更詳盡的研究表明，與等年齡、同性別的常人比較，抑郁癥胼胝體體積會(huì)減小。這種差異限于胼胝體膝以外的區(qū)域[29]。大量研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下抑郁癥腦功能異常可能與腦結(jié)構(gòu)異常相關(guān)，例如，在抑郁癥患者中，參與情緒處理的邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦系統(tǒng)活性異常；而也有部分研究表明，抑郁癥患者腦功能異常與結(jié)構(gòu)異常沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。

對(duì)抑郁癥患者的非抑郁子女的研究表明，抑郁癥的家庭風(fēng)險(xiǎn)是與異常的大腦形態(tài)學(xué)相關(guān)的。抑郁癥患者非抑郁后代(高危組)的右側(cè)梭狀回灰質(zhì)厚度明顯高于非抑郁患者后代(低危組)。此外，高危組女生前扣帶回皮質(zhì)灰質(zhì)越薄，處理悲觀情緒的能力越差。以上這些表明，梭狀回皮質(zhì)厚度異常減低可能是易患抑郁的一種風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)[30]。在抑郁癥患者的非抑郁一級(jí)親屬與正常人中，海馬體積沒(méi)有不同[31]。研究指出，對(duì)整個(gè)大腦分析表明，抑郁癥患者正常一級(jí)親屬雙側(cè)杏仁核灰質(zhì)體積顯著大于正常對(duì)照。并且，與之前文獻(xiàn)中對(duì)抑郁癥解剖結(jié)構(gòu)的測(cè)量相比，一級(jí)親屬的雙側(cè)海馬和杏仁核、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積表現(xiàn)出增大的趨勢(shì)。抑郁癥患者的正常一級(jí)親屬的灰質(zhì)體積增大，表明了抑郁癥病因?qū)W的一種可能的易感性機(jī)制，從而擴(kuò)展了抑郁癥的病因?qū)W知識(shí)[32]。

3.2與腦內(nèi)部分化學(xué)物質(zhì)有關(guān)

先前研究表明，5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)情緒，是抗抑郁藥物的主要靶點(diǎn)[33]。抑郁癥家庭風(fēng)險(xiǎn)的健康后代，顯示出較低的5-HT4受體結(jié)合力，這表明，5-HT4受體參與了存在于抑郁癥家庭風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，并且，紋狀體5-HT4受體結(jié)合越低，患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)越高。對(duì)腦內(nèi)部分化學(xué)遞質(zhì)研究有助于指導(dǎo)臨床用藥，也有助于研究病變發(fā)展的機(jī)制。有抑郁家族史的患者，與正常人相比，頂枕溝區(qū)的谷氨酸酯含量增高。這些結(jié)果表明，異常的谷氨酸酯的神經(jīng)傳遞可能作為反映抑郁癥易感性的一個(gè)特性標(biāo)志物[34-36]。

3.3抑郁癥患者與一級(jí)親屬腦結(jié)構(gòu)改變的特點(diǎn)

研究結(jié)果顯示，與等年齡、同性別的常人比較，抑郁癥胼胝體體積會(huì)減小，主要表現(xiàn)在胼胝體膝以外的區(qū)域[28]。而抑郁癥一級(jí)親屬結(jié)構(gòu)改變主要表現(xiàn)為右側(cè)梭狀回灰質(zhì)[28]、雙側(cè)海馬和杏仁核、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)[29]體積的增大。這與之前文獻(xiàn)研究中腦區(qū)基本吻合，表明抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與部分大腦灰質(zhì)體積相關(guān)，并可根據(jù)體積變化提示病變程度[30-31]。也有部分研究證明，有抑郁家族史的健康的女性，和有家族病史的抑郁女性相比，右側(cè)杏仁核體積沒(méi)有差別[27]。因此，抑郁癥與一級(jí)親屬腦結(jié)構(gòu)改變的特點(diǎn)尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。

4　小結(jié)與展望

抑郁癥以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，主要表現(xiàn)為情感低落、抑郁悲觀。對(duì)顱腦功能MRI的研究發(fā)現(xiàn)，患者的癥狀與一級(jí)親屬的腦功能改變存在著相關(guān)性，這有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。在家庭原因?qū)е虑榫w障礙的個(gè)體中，以上這些發(fā)現(xiàn)可以提供對(duì)未來(lái)患病風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)測(cè)。靜息態(tài)MRI可以反映腦功能和結(jié)構(gòu)信息，更重要的是可以在形態(tài)改變前反映神經(jīng)功能信息，顯示了其在揭示抑郁癥的發(fā)病機(jī)制、探測(cè)病變過(guò)程、預(yù)測(cè)治療效果等方面的巨大潛力。通過(guò)ReHo、ALFF、fALFF等值的測(cè)量及比較，靜息態(tài)fMRI可提供大腦早期的功能改變，這是常規(guī)MRI檢查所達(dá)不到的，可為抑郁癥的診治和研究提供更多的信息。在以后更高場(chǎng)強(qiáng)設(shè)備的發(fā)展及成像條件的進(jìn)一步完善，抑郁癥的研究可以積累更多臨床及預(yù)后資料，更好地應(yīng)用于一級(jí)親屬易感性的早期診斷，為其在抑郁癥一級(jí)親屬的診治中提供更好的應(yīng)用前景。

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Functional magnetic resonance imaging explore the cerebral function and structure changes of the depression first-degree relatives

SONG Yu-lu, WANG Bin*
Department of Radiology， School of Clinical Medicine and Yantai Affliated Hospital，Binzhou Medical University, Yantai 264003, China

*Correspondence to: Wang Bin. E-mail: bingwang001@aliyun.com

The functional magnetic resonance imaging (fMRI) has been widely used in the process of the diagnosis and treatment of the depression, and the probability of risk in depression frst-degree relatives is higher than the average individual.In this paper，we combined several related literatures about depression frst-degree relatives in recent years, and made a review from the aspects of brain function and brain structure.

Depression; First-degree relatives; Magnetic resonance imaging; Brain

1 Apr 2016, Accepted 30 May 2016

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81171303)

濱州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，煙臺(tái)附屬醫(yī)院影像科，煙臺(tái)264003

王濱，E-mail：bingwang001@aliyun. com

2016-04-01

接受日期：2016-05-30

R445.2；R730.264

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.09.014