三維準(zhǔn)連續(xù)ASL評(píng)價(jià)兔軟組織腫瘤抗血管生成的可行性研究

閆力永，查云飛，邢棟，王克軍，龔?fù)?，胡磊，王嬌，劉昌?/p>

三維準(zhǔn)連續(xù)ASL評(píng)價(jià)兔軟組織腫瘤抗血管生成的可行性研究

閆力永，查云飛*，邢棟，王克軍，龔?fù)?，胡磊，王嬌，劉昌?/p>

目的 通過(guò)病理對(duì)照來(lái)研究三維準(zhǔn)連續(xù)性動(dòng)脈自旋標(biāo)記(3D-PCASL)用于評(píng)價(jià)兔軟組織VX2腫瘤抗血管生成的可行性。材料與方法 24只新西蘭瘤兔大腿下段肌肉內(nèi)VX2腫瘤接種成功，對(duì)實(shí)驗(yàn)組12只和對(duì)照組12只瘤兔分別采用恩度(endostatin)/鹽水比例為1.5 mg/8 ml溶液和0.9%生理鹽水8 ml連續(xù)瘤周肌注14 d。瘤兔下肢采用3D-PCASL序列進(jìn)行掃描，3D-PCASL選取腫瘤組織最大層面，分別測(cè)量腫瘤邊緣和腫瘤中心灌注參數(shù)BFASL值，與病理指標(biāo)微血管密度（MVD）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)狀況進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組腫瘤邊緣及中心區(qū)域MVD值分別與BFASL值具有良好的相關(guān)性(r=0.891、r=0.626，P＜0.05)，對(duì)照組腫瘤中心及邊緣治療后MVD值分別與BFASL值具有良好的相關(guān)性(r=0.960、r=0.917，P＜0.05)，均與VEGF的表達(dá)情況相對(duì)應(yīng)。結(jié)論 BFASL值與MVD值在軟組織VX2腫瘤抗血管生成治療前后具有良好的相關(guān)性，3D-PCASL技術(shù)用于評(píng)價(jià)軟組織腫瘤抗血管生成治療是可行的。

磁共振成像；軟組織腫瘤；血管抑制素類

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of natural science foundation of Hubei province （ No. 2013CFB242） and scientifc research project of health department of Hubei (No. JX6B68).

閆力永, 查云飛, 邢棟, 等. 三維準(zhǔn)連續(xù)ASL評(píng)價(jià)兔軟組織腫瘤抗血管生成的可行性研究. 磁共振成像, 2016, 7(9): 689-693.

目前，尚未見3D-PCASL應(yīng)用于軟組織腫瘤抗血管生成治療評(píng)價(jià)的相關(guān)報(bào)道，筆者采用3D-PCASL和病理對(duì)照研究評(píng)價(jià)恩度對(duì)軟組織VX2腫瘤抗血管生成的療效，旨在探討3D-PCASL技術(shù)用于評(píng)價(jià)軟組織腫瘤抗血管生成治療的可行性。

1　材料與方法

1.1材料

兔軟組織VX2腫瘤模型制作：純種新西蘭白兔24只，購(gòu)于武漢大學(xué)動(dòng)物房，月齡3～4個(gè)月，體重2.5～3.0 kg，雌雄不限。VX2瘤株購(gòu)于華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院。病理所需材料及儀器：石蠟、甲醛、二甲苯、無(wú)水乙醇、30% H2O2、羊血清、DAB濃縮型試劑盒、中性樹脂、二抗及三抗、PBS溶液KH2PO4、 檸檬酸C6H8O7·H2O、檸檬酸鈉Na3C6H5O7·2H2O、正置顯微鏡、恒溫烘箱、石蠟切片機(jī)、攤片機(jī)、移液器、水浴鍋、IMS圖像分析系統(tǒng)、數(shù)碼相機(jī)等。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2方法

將凍存的VX2腫瘤組織塊在－20℃至－4℃條件下復(fù)蘇，在無(wú)菌條件下將其剪成1 mm3的組織碎片，加入適量生理鹽水配成腫瘤碎片懸浮液，注射于24只兔后肢肌肉內(nèi)，2周后通過(guò)MRI平掃，在兔股骨上段周圍軟組織內(nèi)可見直徑10～30 mm大小的軟組織腫塊，即制成動(dòng)物模型。

影像檢查設(shè)備及技術(shù)：采用美國(guó)GE750 3.0 T MR掃描儀，瘤兔靜脈麻醉成功后俯臥位固定于特制的動(dòng)物固定模具上，用標(biāo)準(zhǔn)膝關(guān)節(jié)線圈進(jìn)行掃描。24只瘤兔隨機(jī)分為兩組：(1)對(duì)照組12只；(2)實(shí)驗(yàn)組12只；實(shí)驗(yàn)組用恩度：鹽水比例為1.5 mg/8 ml溶液，連續(xù)對(duì)每只瘤兔每晚同一時(shí)間段進(jìn)行瘤周肌注，為期兩周。對(duì)照組用0.9%生理鹽水8 ml替代恩度溶液，方法同實(shí)驗(yàn)組。瘤兔下肢分別在給藥前及給藥兩周結(jié)束后行常規(guī)MRI檢查，包括FSE-T2WI (TR 2500 ms，TE 38 ms/Ef)、FSE-T1WI序列(TR 400 ms，TE 19.4 ms/Ef)，層厚3 mm，層間距2 mm，矩陣512×512，EC1/1 31.2 kHZ，F(xiàn)OV 110 mm×110 mm。3D-PCASL采用背景抑制、偽連續(xù)性標(biāo)記、螺旋K空間填充的FSE信號(hào)讀取方式，標(biāo)記延遲時(shí)間(PLD) 1525 ms，反轉(zhuǎn)角111°，激勵(lì)3次，EC1/1 62.5 kHZ，層厚3 mm，層數(shù)32層，層間距0 mm， TR 4388.0 ms，TE 10.9 ms，F(xiàn)OV 110 mm×110 mm，矩陣512×8，掃描時(shí)間為4 min 15 s。掃描獲得的兔軟組織腫瘤橫斷位ASL原始圖像用AW 4.6工作站(GE Healthcare ) Functool軟件進(jìn)行后處理，生成灌注參數(shù)BF偽彩圖。選取通過(guò)腫瘤長(zhǎng)軸最大徑的橫斷面，確定腫瘤中心點(diǎn)，建立二維坐標(biāo)并作最小外切圓，量取X與Y軸上腫瘤邊緣至中央徑線的10%點(diǎn)，以此點(diǎn)與腫瘤中心點(diǎn)之間的距離為半徑作同心圓，兩圓之間的區(qū)域定義為腫瘤周邊。如果腫瘤直徑＞5 cm，則選擇腫瘤邊緣內(nèi)延5 mm的區(qū)域作為腫瘤邊緣區(qū)域[11]，其余區(qū)域均作為腫瘤中心。在腫瘤最大層面，分別在腫瘤邊緣和腫瘤中心取三個(gè)感興趣區(qū)(ROI)，直徑約5 mm，避開腫瘤壞死、囊腫、正常血管等區(qū)域，分別測(cè)得腫瘤邊緣及中心BFASL值，取平均值， 20只瘤兔給藥前后共得到80個(gè)BFASL平均值。

病理學(xué)觀察及定量分析：瘤兔行MRI掃描結(jié)束后，在武大第一臨床學(xué)院無(wú)菌實(shí)驗(yàn)室用空氣栓塞法將其處死，參照MRI感興趣區(qū)對(duì)腫瘤組織的邊緣及中心進(jìn)行取材，剝離腫瘤的壞死區(qū)域，用4%的多聚甲醛固定，分別裝入不同標(biāo)記的瓶子中，用石蠟進(jìn)行包埋、切片，行常規(guī)的HE染色、CD31及VEGF抗體標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞。選擇高倍鏡視野( ×200)，按染色深淺分為4級(jí)：未見染色為0分(－)，染成淺黃即輕度染色為1分( + )，染成棕黃即中度染色為2 分( ++ )，染成棕褐色即重度染色為3分( +++ )；陽(yáng)性細(xì)胞百分比：未見染色為0分(－)，染色細(xì)胞< 25%為1分(+)，染色細(xì)胞＞25% 且< 50%為2分( ++ )，染色細(xì)胞＞50% 為3分( +++ )；兩者積分0～2分判定為陰性，＞2分為陽(yáng)性[12]。用低倍鏡 ( ×40)選擇微血管密集區(qū)，再在高倍鏡下( ×200)選擇5個(gè)視野計(jì)取微血管數(shù)目，取其平均值作為MVD值。微血管的計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)：與其他微血管、瘤胞或結(jié)締組織分開的單個(gè)棕黃色內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞團(tuán)作為一根血管，血管肌層較厚的不計(jì)數(shù)，管腔大于8個(gè)紅細(xì)胞直徑的不計(jì)數(shù)，除外纖維化、出血及邊緣反應(yīng)區(qū)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)顯示棕黃色顆粒作為陽(yáng)性，1%～25%、≥25%～50%、≥50%～75%、≥75%陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率分別對(duì)應(yīng)為弱陽(yáng)性、陽(yáng)性、較強(qiáng)陽(yáng)性及強(qiáng)陽(yáng)性[1]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，軟組織VX2腫瘤中心及邊緣區(qū)域平均MVD值、BFASL值差異分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，MVD值與BFASL參數(shù)的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，所有統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組腫瘤邊緣及中心BFASL與MVD值比較Tab. 1 Comparison of the BFASL、MVD of tumor margin and center between the experimental group and the control group

2　結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物情況

324只新西蘭兔腫瘤種植均成功，2只實(shí)驗(yàn)組瘤兔在行MRI掃描前，因麻醉意外死亡；2只對(duì)照組瘤兔在動(dòng)物房飼養(yǎng)過(guò)程中意外死亡；最終實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各10只動(dòng)物完成MRI掃描。

2.2滲透性參數(shù)與免疫組化定量分析對(duì)照

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組腫瘤中心與邊緣MVD值、BFASL值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組腫瘤中心及邊緣MVD值、BFASL值治療后較治療前增大，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。實(shí)驗(yàn)組治療后腫瘤中心及邊緣VEGF表達(dá)均較治療前及對(duì)照組減低；20只瘤兔ASL顯示中心區(qū)域局部不同程度血流灌注缺失，病理結(jié)果提示腫瘤中心區(qū)域局部組織壞死(表1；圖1～8)。

2.3實(shí)驗(yàn)組VX2腫瘤MVD值與BFASL灌注參數(shù)相關(guān)性分析

實(shí)驗(yàn)組腫瘤邊緣及中心區(qū)域MVD值與BFASL值具有良好的相關(guān)性(r=0.891、r=0.626；P值均＜0.05) (圖9，10)。對(duì)照組腫瘤邊緣及中心區(qū)域MVD值與BFASL值具有良好的相關(guān)性(r=0.960、r=0.917；P值均＜0.05) (圖11，12)。

3　討論

血管生成是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程中最為重要的環(huán)節(jié)，抑制腫瘤血管生成已成為近年來(lái)抗腫瘤治療熱點(diǎn)，VEGF可以促進(jìn)腫瘤血管生成，使腫瘤組織MVD增加[13-14]。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)3D-PCASL灌注成像及病理對(duì)照，對(duì)兔軟組織VX2腫瘤恩度抗血管生成治療進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示腫瘤邊緣血供豐富，中央?yún)^(qū)域血供相對(duì)較少，證實(shí)軟組織VX2腫瘤具有血供區(qū)域分布異質(zhì)性特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)組腫瘤邊緣及中心治療后BFASL、MVD值及VEGF表達(dá)均較治療前及對(duì)照組降低，證實(shí)恩度通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、減少腫瘤新生血管形成、改善血管異構(gòu)以及降低血管通透性的機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用。

本研究通過(guò)恩度對(duì)兔軟組織VX2腫瘤進(jìn)行抗血管生成干預(yù)，采用3D-PCASL來(lái)評(píng)價(jià)軟組織VX2抗血管生成前后的血流灌注變化，并通過(guò)病理對(duì)照，來(lái)驗(yàn)證3D-PCASL評(píng)價(jià)軟組織VX2血流灌注變化的可行性。3D-PCASL采用了更長(zhǎng)凈讀取時(shí)間，通過(guò)自旋回波信號(hào)采集，進(jìn)一步減少了信號(hào)回落和圖像在高梯度回波區(qū)域失真，有助于獲得高質(zhì)量的圖像；同時(shí)，全部三維影像在相同的流入時(shí)間獲取，避免由于標(biāo)記血到達(dá)成像區(qū)域的時(shí)間差異對(duì)圖像造成影響，提高了信噪比，更好地保證參數(shù)的準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果顯示恩度抗腫瘤血管生成后，腫瘤邊緣及中心區(qū)域的BFASL值、MVD值具有良好的相關(guān)性。證實(shí)3D-PCASL用于評(píng)價(jià)軟組織腫瘤抗血管生成治療是可行的。

圖1～4　圖1，2 分別為兔軟組織VX2腫瘤恩度治療前軸位T2WI、BFASL值偽彩圖，腫瘤邊緣區(qū)域較中心區(qū)域灌注參數(shù)增高；圖3，4 分別為治療后T2WI、BFASL值偽彩圖，腫瘤體積持續(xù)增大，腫瘤邊緣及中心區(qū)域灌注參數(shù)較治療前均有明顯減低，腫瘤中心可見壞死區(qū) 圖5～8 圖5，6分別為實(shí)驗(yàn)組腫瘤組織邊緣治療前后CD31染色后鏡下照片( ×200)，血管被染成紫褐色(箭頭)，MVD治療后較治療前明顯減少；圖7，8 分別為治療前后腫瘤組織邊緣VEGF染色后組織的鏡下照片( ×200)，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕褐色顆粒(箭頭)，治療后較治療前表達(dá)減弱Fig. 1—4 Fig.1, 2: The T2WI and BFASL pseudo-color images of tumor pretherapy, the perfusion para-meters of tumor margin were higher than tumor centers. Fig.3, 4: The T2WI and BFASL pseudo-color images of tumor after treatment. Tumor was biger and biger, the perfusion parameters of tumor margin and centers were lower than pretherapy, there was necrosis area in tumor centers. Fig. 5—8 Fig.5， 6： The microphotograph （ ×200） of the margin of the experimental group tumors before and after treatment， using CD31 staining. The blood vessels were stained purple brown （arrows）， the MVD after treatment was obviously decreased than before treatment. Fig.7， 8： The microphotograph （ ×200） of the margin of the experimental group tumors before and after treatment， using VEGF staining. There were brown granules in tumor cell （arrows）， the VEGF expression after treatment was obviously weakened than before treatment.

圖9　實(shí)驗(yàn)組腫瘤邊緣MVD與BFASL相關(guān)性分析 圖10 實(shí)驗(yàn)組腫瘤中心MVD與BFASL相關(guān)性分析 圖11 對(duì)照組腫瘤邊緣MVD與BFASL相關(guān)性分析 圖12 對(duì)照組腫瘤中心MVD與BFASL相關(guān)性分析Fig. 9 The correlation analysis between MVD and BFASL of tumor margin of experimental group. Fig. 10 The correlation analysis between MVD and BFASL of tumor center of experimental group. Fig.11 The correlation analysis between MVD and BFASL of tumor margin of control group. Fig.12 The correlation analysis between MVD and BFASL of tumor center of control group.

本研究局限：(1) 3D-PCASL評(píng)價(jià)軟組織灌注的最佳反轉(zhuǎn)恢復(fù)時(shí)間TI值尚待進(jìn)一步優(yōu)化；(2)病理取材位置與ASL滲透性參數(shù)的ROI無(wú)法完全一一對(duì)應(yīng)，MVD檢測(cè)中每200倍視野微血管計(jì)數(shù)的人為主觀偏差不容忽視；(3)本實(shí)驗(yàn)軟組織VX2腫瘤生長(zhǎng)較快，出現(xiàn)腫瘤中心區(qū)域壞死的比例較高，與臨床軟組織惡性腫瘤病例的病程不完全一致，評(píng)價(jià)惡性腫瘤血供的區(qū)域異質(zhì)性尚待深入研究。

總之，軟組織腫瘤抗血管生成治療前后，3D-PCASL的BFASL值與腫瘤的MVD值具有良好的相關(guān)性，用于評(píng)價(jià)軟組織腫瘤抗血管生成治療是可行的。

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The feasibility study of 3D-PCASL evaluating the antiangiogenesis of soft tissue tumor

YAN Li-yong, ZHA Yun-fei, XING Dong, WANG Ke-jun, GONG Wei, HU Lei, WANG Jiao，LIU Chang-sheng
Department of Radiology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

*Correspondence to: ZHA Yun-fei, E-mail: zhayunfei999@126.com

Objective: To investigate the feasibility of anti-angiogenesis of VX2 soft tissue tumor by 3D-PCASL and MVD. Materials and Methods: VX2 tumor was inoculated in the muscular tissue of lower section of femur of 24 New Zealand rabbits successfully. The experimental group and the control group contained 12 subjects, respectively injected in muscles around the tumor with Endostar solution (Endostar: saline ratio of 1.5 mg/8 ml) and 0.9% saline 8 ml，for a period of 14 days. BFASL values were respectively measured by arterial spin labeling (ASL) via selecting the tumor maximum level. BFASL values were compared with those parameters of pathology， which including MVD and VEGF. Results: The MVD values of the central and margin region of experimental group showed a positive correlation with BFASL values (r= 0.891, r= 0.626, P＜0.05 ）， the MVD values of the central and margin region of control group showed a positive correlation with BFASL values (r=0.960, r=0.917, P＜0.05) ，they all corresponded to the expression of VEGF. Conclusions: The BFASL values and the MVD values showed a positive correlation in evaluation of antiangiogenesis of VX2 soft tissue tumor. The 3D-PCASL might be feasible for evaluation of anti-angiogenesis of soft tissue tumor.

Magnetic resonance imaging; Soft tissue neoplasms; Angiostatins

9 Apr 2016, Accepted 18 May 2016

湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：2013CFB242)；湖北省衛(wèi)生廳科研資助項(xiàng)目(編號(hào)：JX6B68)

武漢大學(xué)人民醫(yī)院放射科，武漢430060

查云飛，E-mail：zhayunfei999@126. com

2016-04-09

接受日期：2016-05-18

R445.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.09.010

實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移依靠腫瘤血管生成，抑制腫瘤血管生成已成為抗腫瘤治療的新熱點(diǎn)[1]?？寡苌芍委熤饕峭ㄟ^(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移、吸附、活化和增殖或直接針對(duì)腫瘤血管靶分子等機(jī)制，以達(dá)到抑制血管生成的目的[2]。恩度(Endostatin)是國(guó)內(nèi)首例重組人血管內(nèi)皮抑制素，可以多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用[3]。動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像是指采用內(nèi)源性示蹤劑，即動(dòng)脈血中水分子的動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)來(lái)研究組織的灌注水平的成像技術(shù)[4]。由于其具有無(wú)創(chuàng)性，在評(píng)價(jià)腦血管病、腦腫瘤病變的診斷、治療及預(yù)后等方面顯示了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，而在體部及骨肌系統(tǒng)疾病評(píng)估中的應(yīng)用尚處于探索階段[5]。肖華鋒等[6]利用三維準(zhǔn)連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像對(duì)WHO Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤的臨床分型意義進(jìn)行了初步研究，Cho等[7]利用基于FAIR序列的2D ASL評(píng)價(jià)軟組織腫瘤的血量灌注情況，證明ASL評(píng)價(jià)軟組織腫瘤血流灌注是可行的。3D-PCASL是一種全新容積灌注成像技術(shù)，采用準(zhǔn)連續(xù)性標(biāo)記、Spiral K空間采集、FSE讀取方式，同傳統(tǒng)2D ASL相比，信噪比明顯增加，應(yīng)用自旋回波及梯度回波技術(shù)，有更高的讀出帶寬及背景抑制，對(duì)減少圖像失真及減少磁敏感偽影有積極的意義[8-10]。