心臟壓力超負荷-卸負荷及其與心肌重塑機制的研究進展*

余　楊 綜述，陳　林 審校

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院心血管外科，重慶 400037；2.重慶市心肺血管研究中心/重慶市中山醫(yī)院心血管外科 400013)

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心臟壓力超負荷-卸負荷及其與心肌重塑機制的研究進展*

余楊1,2綜述，陳林1審校

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院心血管外科，重慶 400037；2.重慶市心肺血管研究中心/重慶市中山醫(yī)院心血管外科 400013)

[關(guān)鍵詞]心血管疾??；心力衰竭；壓力超負荷-卸負荷；心肌重塑；分子機制

心臟瓣膜疾病在成人心臟疾病中占很大比重，是造成心功能衰竭的主要病因之一。慢性主動脈瓣狹窄是臨床常見的導(dǎo)致左心室超負荷的疾病，通過主動脈瓣膜置換解除流出道梗阻是典型的卸負荷過程[1]。當此瓣膜狹窄時，左心室射血阻力增大，造成左心室壓力負荷過度，機體的代償機制是通過心肌肥大增強心室肌的收縮力，提高收縮期跨主動脈瓣壓力階差，維持正常的心排血量。收縮期室壁張力增加，引起了心肌纖維中肌節(jié)呈并聯(lián)性增生，其纖維變粗，心室壁肥厚。壓力超負荷最初就引起心肌肥厚、纖維化的適應(yīng)性反應(yīng)。但當狹窄程度重，持續(xù)時間長，將逐漸向心功能衰竭轉(zhuǎn)化。這時通過手術(shù)完全解除狹窄，減輕心室負荷，心肌纖維化也無法得到改善和逆轉(zhuǎn)，心功能并不能有效恢復(fù)，造成臨床癥狀不能緩解，甚或有加重趨勢，并不能使患者受益[2]。

Stansfield等[3]通過縮窄主動脈弓建成了左心室壓力超負荷模型，進而對肥厚左心室全基因組檢測表明，超負荷所致心肌重塑過程中288個基因表達發(fā)生了變化，而在卸壓力負荷心肌肥厚逆轉(zhuǎn)過程中有265個基因不同表達，但兩個過程中僅有23個基因表達相同，由此提示超負荷心肌重塑和卸壓力負荷逆轉(zhuǎn)這兩個過程極其復(fù)雜且各有特點，從而激發(fā)了人們對壓力超負荷、卸負荷研究的重視[3]。壓力超負荷/卸負荷后心肌重塑決定心功能的恢復(fù)。心肌重塑是指在各種機械應(yīng)力、代謝和遺傳因素的作用下產(chǎn)生的以包括心肌細胞肥大、間質(zhì)纖維化、細胞間基質(zhì)成分增加和細胞超微結(jié)構(gòu)改變等為特征的病理生理過程，包括初期代償性肥大和后期失代償性心功能衰竭[4]。目前針對該過程的眾多細胞因子的相互作用及其信號傳遞通路的具體分子機制已有較為廣泛且深入的研究。本文將著重對心臟壓力超負荷-卸負荷及其與心肌重塑機制方面的研究進展作一概述。

1心臟壓力超負荷-卸負荷與心肌間質(zhì)纖維化

心臟壓力超負荷-卸負荷過程致心肌肥厚、纖維化，從而引發(fā)心臟功能隨之改變，造成不同的臨床預(yù)后。而心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展過程與多種細胞、多個基因的異常表達或突變及其彼此間的相互作用有關(guān)。

1.1心肌細胞表型轉(zhuǎn)變與心肌間質(zhì)纖維化實際上，非心肌細胞在構(gòu)成心臟的所有細胞中約占70%，而其中最主要的又是心肌成纖維細胞。除細胞外基質(zhì)蛋白(如Ⅰ、Ⅲ型膠原)，心肌成纖維細胞還產(chǎn)生了多種用于介導(dǎo)心肌成纖維細胞和心肌細胞間相互作用的因子，他們可在體外培養(yǎng)的心肌細胞中誘導(dǎo)肥大、纖維化反應(yīng)[5]。在發(fā)育進展的心臟中，心肌成纖維細胞也通過旁分泌的相互作用促進了心肌細胞增殖。Nagai等[6]研究證實在心肌成纖維細胞中特異性敲除KLF5基因，減輕了中等強度壓力超負荷所致心肌肥厚及心肌纖維化，但在心肌細胞內(nèi)進行KLF5基因的敲除，卻不能得到相應(yīng)的上述結(jié)果。這意味著存在于心肌細胞間隙中的非心肌細胞在心肌肥厚、纖維化，甚至心功能衰竭中可能扮演了重要角色[7]。

近年研究證實，在一定刺激因素的作用下，心肌成纖維細胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)換，成為具有纖維細胞和平滑肌細胞雙重特征的肌成纖維細胞[8]。肌成纖維細胞的分化是成纖維細胞參與心肌間質(zhì)纖維化的一個重要因素。血清反應(yīng)因子(serum response factor,SRF)、活化T細胞核因子(activated T nuclear factor,NFAT)等轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，以及心肌素、C/EBP等促轉(zhuǎn)錄輔因子都是成纖維細胞向肌成纖維細胞分化的正性調(diào)控因子。其中，SRF通過結(jié)合于血清反應(yīng)元件[含CC(A/T)6GG的序列，被稱為CArG盒子]，能對目前平滑肌細胞中已知的絕大多數(shù)特異性因子進行調(diào)控，是調(diào)節(jié)成纖維細胞表型轉(zhuǎn)換的重要因子之一[8-9]。由此表明，心肌細胞表型轉(zhuǎn)變和相互作用在心肌肥厚、纖維化及其重塑過程中充當著關(guān)鍵的角色，是其發(fā)生發(fā)展變化的重要機制之一。

1.2轉(zhuǎn)移生長因子-β(TGF-β)心肌成纖維細胞可分泌眾多細胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6和TGF-β等，從而在壓力超負荷所致心肌肥厚、纖維化過程中發(fā)揮著重要作用[10]。其中，TGF-β致纖維化已受到廣泛認可[11]。早期對TGF-β的研究主要集中在組織修復(fù)、炎癥及胚胎發(fā)育等方面，而新近研究在細胞生長、發(fā)育、分化等領(lǐng)域中的發(fā)現(xiàn)，讓其越來越受重視。TGF-β是一個分泌型的多肽信號分子，包括TGF-βs、繆勒氏管抑制質(zhì)(mullerian inhibitor substance,MIS)、骨形成蛋白(bone morpho-genetic proteins,BMPs)、抑制素(inhibins)及活化素(activins)[12]。這些信號分子可以調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、黏附、移行及凋亡，在生物體及各種器官的發(fā)育過程中起重要作用[13]。有研究表明，局部注射TGF-β可以促進成纖維細胞生長，從而利于傷口愈合和典型肉芽組織形成；過表達TGF-β的轉(zhuǎn)基因小鼠會出現(xiàn)心肌肥厚，而當剔除TGF-β基因時則會抑制心肌細胞的肥大生長及纖維化。另外，臨床研究表明在壓力性負荷和容量性負荷導(dǎo)致的左、右心室肥厚的患者心肌組織中TGF-β水平升高，而重度主動脈瓣膜狹窄患者心室肌組織中TGF-β表達顯著增強，受TGF-β調(diào)控的下游促纖維化的效應(yīng)因子——結(jié)締組織生長因子(CTGF)的表達也增強，同時已有研究證實TGF-β通過磷酸化smad3來調(diào)控CTGF的表達[14]。TGF-β與其膜受體結(jié)合，形成一個異源三體復(fù)合物，繼而磷酸化受體調(diào)節(jié)型smad蛋白包括smad1、2、3、5、8。受體調(diào)節(jié)型smad蛋白與通用型smad(smad4)形成異源復(fù)合物，進入細胞核，啟動效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。而抑制型smad6、7形成的自動調(diào)節(jié)反饋抑制受體調(diào)節(jié)型smad激活，從而阻斷TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。除了通過smad分子進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)外，TGF-β信號還可以通過其他分子通路進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和鈣離子相關(guān)信號通路[15]，發(fā)揮調(diào)節(jié)纖維化作用。

1.3轉(zhuǎn)錄因子Kruppel樣因子(KLFs)KLFs家族是真核生物中一大類基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子(BTEBP)，他們參與早期的胚胎生長發(fā)育、細胞分化、組織器官的形成、原癌基因的突變和血管形成等生理病理過程，是真核生物中最大、最重要的一類基礎(chǔ)調(diào)控因子[16]。KLF是鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族其中的一個亞組，目前科學(xué)家們在哺乳動物體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)17個KLF因子，人們按發(fā)現(xiàn)的先后順序分別命名為KLF 1～17。這些KLF因子在生物體多種細胞類型中廣泛表達，發(fā)揮著各自不同的重要作用。包括干細胞的多元分化、骨髓抑制、癌癥的發(fā)生、組織的重構(gòu)、血管的再生，以及細胞表型轉(zhuǎn)換方向的調(diào)控等[17]。目前針對此家族的眾多因子已有廣泛的研究，例如對KLF5基因敲除大鼠的研究顯示該因子在連續(xù)注射血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚、纖維化反應(yīng)過程中是必不可少的。而且，在體外培養(yǎng)的心肌成纖維細胞中，KLF5基因直接調(diào)控了與組織重塑和傷口愈合有關(guān)的血小板起源的生長因子PDGF-A的轉(zhuǎn)錄；另外，在心肌成纖維細胞中特異性敲除KLF5基因，減輕了中等強度壓力超負荷所致心肌肥厚，是心血管重塑中的一個重要調(diào)控因子[6]。KLF15是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的17個KLFs家族基礎(chǔ)調(diào)控因子中的一員，其在抑制心肌肥厚、纖維化的過程中起著關(guān)鍵作用。Leenders等[18]的研究證實，在心肌細胞中，TGF-β能夠通過激活p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated kinase,p38-MAPK)，抑制心肌細胞KLF15的表達。該研究還證實了KLF15能競爭性與心肌素相結(jié)合，降低游離血清素的水平，進而抑制SRF的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，抑制心肌細胞肥大[18]。在心肌成纖維細胞中，心肌素家族成員——心肌素相關(guān)蛋白A(myocardin-related transcription factorA,MRTF-A/MKL1)作為SRF的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，是間質(zhì)纖維化發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子。通過生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在KLF15的結(jié)合區(qū)域，心肌素和MRTF-A具有相似的蛋白結(jié)構(gòu)域。因此，在心肌成纖維細胞中KLF15可能是MRTF-A的競爭性結(jié)合因子，對間質(zhì)纖維化有抑制作用[19]。另一方面，在研究心肌肥厚的模型中發(fā)現(xiàn)，KLF15能夠顯著抑制心肌成纖維細胞結(jié)締組織生長因子(CTGF)的表達，可能是其抑制心肌肥厚的重要機制，其可能與KLF15競爭性的抑制磷酸化smad3對CTGF轉(zhuǎn)錄啟動子的促進作用有關(guān)[20]。

2心臟壓力超負荷-卸負荷與心肌間質(zhì)血管生成

要治療心血管疾病，就必須明確心力衰竭的病理生理機制。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)多是由于壓力超負荷和/或容量超負荷引起的，這一過程包括初期心肌重塑導(dǎo)致代償性肥大和后期失代償性心力衰竭。而血管生成在心力衰竭的發(fā)病機制中有著極其重要的作用。雖然血管生成和血管生成相關(guān)因子已被廣泛研究，血管生成因子對腫瘤的重要作用已經(jīng)得到證實并已應(yīng)用于臨床治療，而相比之下，治療性血管生成作為一種有前途的策略，在心肌超負荷情況下的研究還較少。

2.1心肌間質(zhì)血管生成及其比例失調(diào)血管生成是指由已有的毛細血管發(fā)展而形成新的微血管的過程。該過程包括：在缺氧等刺激下，成纖維細胞等分泌多種血管生成誘導(dǎo)因子，在這些細胞因子作用下血管基底膜降解、血管內(nèi)皮細胞激活、增殖、遷移、最終形成新生血管和血管網(wǎng)[21]。新生的血管為重塑心肌提供必需的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)。

由于壓力超負荷刺激，心肌細胞機械性拉伸，從而激活細胞內(nèi)的“肥大”信號通路，成體中靜止的心肌細胞重新啟動胚胎轉(zhuǎn)錄因子和增加各種蛋白質(zhì)，例如結(jié)構(gòu)和收縮蛋白的合成。這一系列反應(yīng)增加氧氣需求，使得心肌組織局部處于缺氧狀態(tài)[22]。在正常生理條件下，血管生成的調(diào)控是由血管生成促進因子和抑制因子之間的平衡實現(xiàn)的。而在壓力超負荷所致心肌間質(zhì)纖維化等病理情況下，這一平衡被打破，血管生成因子啟動。血管生成因子包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板源性生長因子(PDGF)和TGF-β等，它們通過一系列復(fù)雜的分子生物學(xué)反應(yīng)而使血管內(nèi)皮細胞激活，同時引起基質(zhì)金屬蛋白酶細胞外基質(zhì)(ECM) 降解，隨之內(nèi)皮細胞增殖、遷移形成管腔。最后招募平滑肌細胞和周細胞以穩(wěn)定這些新的管腔，形成一個完整的血管結(jié)構(gòu)[22]。由于新生血管形成和微血管密度增加，缺氧組織的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)得以恢復(fù) 。

VEGF是血管新生的強刺激因子，能直接刺激內(nèi)皮細胞增殖[23]。在Akt 誘導(dǎo)心肌肥大的小鼠模型中，VEGF的表達水平在心肌適應(yīng)期明顯增高，如果阻斷VEGF信號通路則會導(dǎo)致血管密度降低并且引起小鼠提前發(fā)生心功能衰竭。在其他肥大模型中，同樣證明了VEGF的缺失導(dǎo)致血管數(shù)目減少并加快心功能衰竭。這些研究表明在生理或代償性心肌肥大條件下，促進生長的信號刺激肥大并誘導(dǎo)促血管生長因子在心肌細胞表達，以維持心肌肥大與冠狀血管新生的平衡[24]。

在正常心臟中，每個心肌細胞旁邊都有一個毛細血管為其服務(wù)，血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞的數(shù)量比是3∶1。以往研究結(jié)果表明，在生理性心肌肥大期間，心臟毛細血管的數(shù)目隨心肌肥大而相應(yīng)增加。早在1941年Roberts等[25]報道，在心力衰竭的肥大心肌組織中毛細血管密度與心肌纖維的數(shù)目比例明顯降低；而對Akt分子心肌特異性轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，病理性心肌重塑的過程中血管生成與心臟大小和心功能直接相關(guān)。該研究還報道，心肌肥大和血管生成失衡在心力衰竭的發(fā)病機制中至關(guān)重要。由此強調(diào)了早期血管生成過程受阻及其與心肌纖維比例失衡將提前導(dǎo)致失代償性心力衰竭。

2.2心肌間質(zhì)血管生成與Notch信號通路Notch信號通路是一條高度保守的細胞內(nèi)通路，在胚胎期和出生后的發(fā)育階段控制細胞分化、決定細胞特性及排列。在哺乳動物中，Notch信號通路包括5種配體，Dll1,Dll3,Dll4，Jag1和Jag2，4種受體Notch1～4。Notch蛋白為跨膜蛋白，配體和受體的胞外段結(jié)合引起γ-secretase 介導(dǎo)的跨膜蛋白酶切，釋放Notch蛋白胞內(nèi)段(notch intracellular domain,NICD)，NICD進入細胞核參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。以往的研究中通過對Notch通路遺傳修飾小鼠模型的大量分析進一步明確了該信號通路的大部分成員都在血管發(fā)育的過程中表達并起重要作用[26]。

心臟壓力超負荷引起心肌間質(zhì)微血管在一個特定位置(稱之為端細胞)開始出芽,以適應(yīng)缺氧環(huán)境。一個新的血管新生性出芽過程，開始于VEGFa與內(nèi)皮細胞上的受體VEGFr2結(jié)合，由此上調(diào)該內(nèi)皮細胞中的Notch配體Dll4表達。端細胞中的Dll4配體激活相鄰細胞的受體結(jié)合，激活Notch信號。激活的Notch信號抑制端細胞行為，使得該相鄰細胞呈現(xiàn)莖細胞特性。相反，另一個Notch配體蛋白Jag1在端細胞中不表達或表達水平低，而在莖細胞中大量表達，Benedito等[27]報道，莖細胞中的Jag1對抗Dll4-Notch的作用，從而維持莖細胞特性。對小鼠腫瘤模型及前期臨床實驗的研究證明，抑制Notch信號通路會導(dǎo)致新生血管功能不成熟，血管灌注減少，血管滲透性增加從而加重組織水腫和缺氧，加速心力衰竭。

2.3心肌間質(zhì)血管生成與心肌各細胞間的相互作用心臟組織主要由3種類型細胞組成，心肌細胞，心肌成纖維細胞和內(nèi)皮細胞。心肌細胞產(chǎn)生和釋放多個旁分泌信號動態(tài)調(diào)節(jié)心肌血管功能，其對血管生成的調(diào)節(jié)作用已有較多報道。而心肌成纖維細胞是細胞外基質(zhì)、基質(zhì)金屬蛋白酶及一系列細胞生長分化相關(guān)因子的來源。血管生成是一個需要多種生長因子和酶參與的復(fù)雜調(diào)控體系，包括基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，基底膜降解，內(nèi)皮細胞增殖和遷移，重建的內(nèi)皮層及基質(zhì)組裝成微血管。局部調(diào)控因子是由心臟組織內(nèi)細胞產(chǎn)生和分泌的。事實上，心臟組織中非心肌細胞成分主要是心肌成纖維細胞。因此，大量細胞因子由心肌成纖維細胞產(chǎn)生和分泌，它們包括血管生成的主要調(diào)控因子，比如VEGF、FGF、TGF-β1、PDGF和血小板反應(yīng)蛋白-1/2等。由于這些特性，結(jié)合大量研究證實心肌成纖維細胞與心肌細胞通過眾多細胞因子的互相作用調(diào)控著心肌重塑過程中血管的生成。同時，心肌細胞、心肌成纖維細胞與內(nèi)皮細胞通過細胞-細胞直接接觸發(fā)揮作用，也是促血管生成的重要機制之一。

3展望

綜上所述，心肌肥厚、纖維化是一個壓力超負荷引起的必要的適應(yīng)性過程，通過這個過程，心臟能對各種機械性、代謝性的、化學(xué)性的及基因性的應(yīng)激起有效的代償性反應(yīng)。然而，持續(xù)的壓力負荷所誘導(dǎo)的心肌細胞肥大、纖維化將導(dǎo)致心肌收縮功能障礙，最終引發(fā)心功能衰竭。這個過程中，除了有心肌細胞本身的肥大、增生之外，心肌的肥厚也展現(xiàn)出了一個復(fù)雜的結(jié)構(gòu)性重塑，包括肌纖維的重排，間質(zhì)纖維化，細胞外基質(zhì)聚積和血管生成，這被認為是影響心臟功能恢復(fù)的主要分子生物學(xué)事件。而心臟各種細胞及其產(chǎn)生的多種細胞因子在此過程中起著重要的決定性作用，共同介導(dǎo)了復(fù)雜的心肌纖維化及心肌間質(zhì)血管生成。因此，對該過程中相關(guān)細胞、細胞因子的相互作用，信號傳遞通路的具體分子機制等方面還有待更加深入的研究，以期在分子水平上為臨床晚期心功能衰竭患者找到一個有效的治療策略和分子靶點。

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doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.044

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目資助(81170216)。

作者簡介：余楊(1978-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心血管研究。

[中圖分類號]R541

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)01-0123-04

(收稿日期：2015-09-14修回日期：2015-09-28)