放寬肝硬化腹水中性多核粒細(xì)胞的診斷標(biāo)準(zhǔn)對自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的早期診斷價值

鄭俊福， 李 磊

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心，北京 100069

肝硬化腹水是肝硬化失代償期常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，腹水一旦出現(xiàn)，患者1年自然病死率為15%，5年自然病死率為44%～85%[1]，且腹水極易并發(fā)感染，肝硬化腹水患者約30%發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)，早期診斷和治療是關(guān)鍵，如不能早期診斷，患者住院死亡率為40%～60%[2]。在肝硬化合并的所有感染中，最常見的是SBP，約占70%，且是肝硬化患者死亡的主要原因[2]。SBP患者早期診斷及早期治療是改善預(yù)后的最關(guān)鍵因素，典型SBP患者診斷并不困難，但SBP的臨床表現(xiàn)常較為隱匿，且與臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度不一致，因此腹腔穿刺是SBP早期診斷的關(guān)鍵因素。SBP早期診斷的主要依據(jù)：(1)腹水中性多核粒細(xì)胞(polymorphonuclear, PMN)≥0.25×109L-1;(2)腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性。在臨床實踐中，腹水培養(yǎng)陽性率低，且細(xì)菌培養(yǎng)時間較長，因此大多數(shù)病例依靠腹水PMN診斷。但仍有很大一部分患者高度懷疑SBP，但患者腹水PMN并不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究選取2012年4月至2016年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院根據(jù)腹水培養(yǎng)陽性診斷的SBP患者340例及腹水培養(yǎng)陰性排除SBP的患者67例，分析患者腹水PMN不同取值診斷標(biāo)準(zhǔn)對SBP的診斷效率。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2012年4月至2016年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院根據(jù)腹水培養(yǎng)陽性并存在臨床可疑SBP癥狀診斷的SBP患者340例及無任何臨床SBP表現(xiàn)且2次腹水培養(yǎng)陰性排除SBP的患者67例，在完成腹水培養(yǎng)同時完善腹水常規(guī)檢查，并記錄腹水PMN計數(shù)、相關(guān)一般情況及臨床檢查結(jié)果。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)肝硬化診斷明確：明確慢性肝病病史，PLT<1×105μl-1，肝臟儲備功能指標(biāo)(如: 血清白蛋白、總膽紅素、凝血酶原活動度等)，B 超和(或)CT符合肝硬化表現(xiàn)；(2)臨床懷疑SBP，腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性，明確診斷SBP；(3)臨床無任何SBP表現(xiàn)，2次腹水培養(yǎng)陰性，除外SBP患者；(4)與腹水培養(yǎng)同時完善腹水常規(guī)檢查；(5)排除繼發(fā)性腹膜炎，排除結(jié)核性、腫瘤性腹水。

1.3 SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)SBP診斷符合以下條件：(1)有腹痛、發(fā)熱、腹部壓痛和(或)反跳痛等任何癥狀之一，臨床懷疑SBP；(2)腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性；(3)排除繼發(fā)性腹膜炎，排除結(jié)核性、腫瘤性腹水。

1.4 細(xì)菌培養(yǎng)抗生素使用前抽取腹水10 ml分別接種于血培養(yǎng)需氧及厭氧瓶(Becton，Dickinson and Company，美國); Bactec 9120 全自動血培養(yǎng)儀培養(yǎng)48～72 h，Phoenix 100自動細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行細(xì)菌生化鑒定和抗生素敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征本研究共納入407例患者，肝硬化診斷明確，男313例，女94例，年齡(53.5±12.1)歲。其中腹水培養(yǎng)陽性SBP患者340例，無SBP患者67例；肝硬化病因及腹水培養(yǎng)細(xì)菌分布如表1所示。

表1 兩組患者的基本臨床特征Tab 1 Basic clinical characteristics of two groups 比例/%

2.2 不同PMN取值對SBP的診斷效率根據(jù)腹水PMN的數(shù)值診斷SBP的診斷效率較高，ROC曲線下面積為0.95(95%CI:0.93～0.97)；根據(jù)約登指數(shù)選取最佳cut-off值，cut-off=0.25×109L-1和cut-off=0.10×109L-1的約登指數(shù)相同，均為0.7；當(dāng)cut-off=0.25×109L-1時的診斷敏感性為74.4%，特異性100%，特異性較高；當(dāng)cut-off=0.10×109L-1時的診斷敏感性為93.2%，特異性77.1%，敏感性較高(見圖1、表2)。

圖1 腹水PMN對SBP診斷效率的ROC曲線Fig 1 ROC curve of PMN in ascites for diagnosis of SBP

2.3 不同PMN取值對腹水培養(yǎng)陽性SBP患者的診斷效率分析不同PMN取值對腹水培養(yǎng)陽性的SBP患者的假陰性率是否存在差異，以腹水培養(yǎng)陽性SBP作為判斷的金標(biāo)準(zhǔn)，配對比較PMN的cut-off值為0.10×109L-1和0.25×109L-1時的診斷效率，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=99.5，P<0.05)。對于腹水培養(yǎng)陽性的SBP患者，當(dāng)PMN的cut-off值為0.10×109L-1時，假陰性率為6.5%；PMN的cut-off值為 0.25×109L-1時，假陰性率為19.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

3 討論

SBP是肝硬化患者常見的并發(fā)癥，在肝硬化患者出現(xiàn)腹水的情況下，由于腸道黏膜屏障功能受損及機(jī)體免疫力下降，導(dǎo)致菌群異位而引發(fā)SBP。SBP在肝硬化腹水患者中的發(fā)生率為10%～30%，可導(dǎo)致頑固性腹水、感染性休克、肝性腦病及肝損傷加重，最嚴(yán)重的并發(fā)癥為肝腎綜合征，發(fā)生率約占SBP患者的30%[3-5]。SBP的病死率較高，發(fā)生1次SBP的病死率約20%，1年內(nèi)反復(fù)發(fā)生SBP的病死率約為70%[6]。多項指南[4-5,7]已經(jīng)明確指出，SBP的早期發(fā)現(xiàn)、及時治療是控制SBP、提高預(yù)后的最重要方法。臨床表現(xiàn)典型的SBP診斷并不困難，典型的SBP表現(xiàn)包括：發(fā)熱、腹瀉、腹痛，查體出現(xiàn)有腹部明顯的壓痛及反跳痛等明顯腹膜炎體征，但臨床上SBP常表現(xiàn)為不典型SBP，對于不典型SBP的診斷，2017年的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[7]仍推薦腹腔穿刺，根據(jù)腹水PMN數(shù)值診斷。雖然有其他研究提示，腹水PMN聯(lián)合血中性粒細(xì)胞、降鈣素原(PCT)、外周血白細(xì)胞/血小板(WBC/PLT)等方法[8-9]可提高臨床診斷率，但仍未受到指南的推薦，目前診斷不典型SBP仍主要依靠腹水PMN計數(shù)。但在臨床工作中，有專家認(rèn)為腹水PMN的診斷指標(biāo)過于嚴(yán)格[10]，一些早期SBP患者，腹水PMN計數(shù)達(dá)不到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能原因推測是：(1)肝硬化患者免疫力低下，免疫應(yīng)答反應(yīng)不足，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞滲出不足；(2)可能是肝硬化患者經(jīng)常伴有大量腹水，腹水>5 000 ml患者很常見，導(dǎo)致腹水PMN細(xì)胞被稀釋。腹水培養(yǎng)是確診SBP的方法之一，可作為金標(biāo)準(zhǔn)，評價腹水PMN對SBP的診斷效率，確定合理的腹水PMN值，指導(dǎo)臨床治療。以腹腔培養(yǎng)陽性作為SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)比較可信，雖然有假陽性的可能，但假陽性的菌群通常與SBP的菌群不同，且本文中還特意增加了存在可疑臨床癥狀的診斷條件，以此作為診斷SBP的金標(biāo)準(zhǔn)具有可信度；對于SBP的排除標(biāo)準(zhǔn)，由于腹水培養(yǎng)的陽性率不是很高，因此本文采用2次腹水培養(yǎng)陰性，且沒有任何SBP的臨床表現(xiàn)作為SBP的排除標(biāo)準(zhǔn)，具有可信度。

表2 不同PMN取值對SBP的診斷效率Tab 2 Diagnostic efficiency of different PMN for SBP

表3 不同PMN取值對腹水培養(yǎng)陽性SBP患者的診斷效率Tab 3 Diagnostic efficiency of PMN value in SBP with positive ascites culture

按照腹水培養(yǎng)結(jié)果診斷SBP的標(biāo)準(zhǔn)，判斷腹水PMN對SBP的診斷效率，經(jīng)ROC曲線檢驗，ROC曲線下面積為0.95(95%CI: 0.93～0.97)，診斷效率較高，好于文獻(xiàn)報道的其他指標(biāo)。因此本研究認(rèn)為腹水PMN計數(shù)仍是判斷SBP的最理想指標(biāo)。根據(jù)ROC曲線判斷最佳cut-off值，依據(jù)約登指數(shù)，即真陽性率-假陽性率，其數(shù)值越大，越適合作為cut-off值，但應(yīng)結(jié)合臨床的實際情況尋找理想的cut-off值。根據(jù)ROC曲線，當(dāng)cut-off=0.25×109L-1和cut-off=0.10×109L-1時，有同樣的約登指數(shù)，均為0.7。當(dāng)cut-off=0.25×109L-1時的診斷特異性為100%，特異性較高，作為SBP的診斷標(biāo)準(zhǔn)比較理想，但由于SBP的發(fā)生會嚴(yán)重增加肝硬化患者的病死率，當(dāng)cut-off=0.25×109L-1時的敏感性為74.4%，敏感性偏低，容易導(dǎo)致SBP患者被漏診；而當(dāng)cut-off=0.10×109L-1時的診斷敏感性為93.2%，漏診率較少，但特異性僅為77.1%，容易導(dǎo)致患者誤診率提高。從診斷的準(zhǔn)確性角度出發(fā)，選擇0.25×109L-1作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，無疑是準(zhǔn)確的，但鑒于SBP嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后，而且早期治療是最有效的治療方法，選擇0.10×109L-1作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性較高，可以更早期地發(fā)現(xiàn)腹腔感染的存在，雖然增加了誤診的概率，但誤診的主要危害在于增加了抗生素的使用，但如果SBP患者漏診，可能導(dǎo)致患者病情加重而死亡，因此應(yīng)該重視SBP患者的漏診問題。

進(jìn)一步比較，當(dāng)cut-off=0.25×109L-1和cut-off=0.10×109L-1時，對腹水培養(yǎng)陽性的SBP患者的假陰性率差別，經(jīng)配對χ2檢驗比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)cut-off=0.25×109L-1時，假陰性率為19.1%，而當(dāng)cut-off=0.10×109L-1時，假陰性率為6.5%。當(dāng)cut-off=0.10×109L-1時，可明顯降低SBP患者的假陰性率，提高早期SBP的診斷率。放寬腹水PMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確實會導(dǎo)致一部分SBP患者的誤診，主要的危害是增加抗生素的使用率，但本研究顯示，按照腹水PMN≥0.25×109L-1的標(biāo)準(zhǔn)診斷SBP，確實會造成約20%的SBP患者漏診，SBP的漏診可能導(dǎo)致肝硬化患者病情加重，出現(xiàn)頑固性腹水、感染性休克、肝性腦病甚至肝腎綜合征等，且可能錯過治療SBP的最佳時機(jī)，而采用PMN≥0.10×109L-1診斷SBP的漏診率僅為6.5%，可以提高早期SBP的診斷效率。

綜上所述，腹水PMN計數(shù)是SBP十分有效的診斷指標(biāo)，當(dāng)PMN≥0.25×109L-1時可以確診SBP，但漏診率較高，達(dá)19.1%。以PMN≥0.10×109L-1診斷SBP可明顯降低SBP的漏診率，提高早期SBP的診斷效率，同時具有較高的特異性。