針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及其受體機(jī)理探討*

肖 夏，魏大能，魏京金，沈曉煒，冷金成，姚 弘，周奇志

(成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，成都 610075)

針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及其受體機(jī)理探討*

肖 夏，魏大能，魏京金，沈曉煒，冷金成，姚 弘，周奇志△

(成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，成都 610075)

焦慮障礙為常見難治的心理疾病之一。研究顯示，焦慮障礙與精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)及其受體AVPrla、AVPrlb密切相關(guān)。中醫(yī)針灸常以“寧心安神”為抗焦慮治則，臨床療效顯著。然而目前尚未見針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及受體相關(guān)研究。故本文從應(yīng)激、焦慮障礙與AVP及其受體、針刺抗焦慮作用和針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及其受體機(jī)理分析，探討針刺抗焦慮的部分神經(jīng)內(nèi)分泌作用機(jī)理，為針刺抗焦慮機(jī)理研究提供新思路。

針刺;焦慮;AVP;受體;寧心安神

焦慮障礙(anxiety disorder，AD)為當(dāng)今社會(huì)最常見、難治的心理障礙疾病之一，以其對(duì)應(yīng)激的異常反應(yīng)(如過(guò)度的恐懼和焦慮)為特點(diǎn)，患者常采取逃避、認(rèn)知錯(cuò)誤等不恰當(dāng)?shù)囊庾R(shí)保護(hù)策略，并因此造成自我傷害［1-2］。長(zhǎng)期各種負(fù)性情緒刺激是焦慮障礙的主要危險(xiǎn)因素［3］，該病已成為致殘的第六大原因，因其使患者的生活質(zhì)量下降，且造成長(zhǎng)期的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4-5］，故尋找安全、有效的抗焦慮措施，已成為針灸和中西醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。最新研究表明，焦慮障礙的發(fā)病與 AVP及其受體 AVPrla、AVPrlb異常密切相關(guān)［6-8］。目前對(duì)焦慮障礙的藥物治療多以苯二氮卓類為主［9］，但該類藥物具有用藥時(shí)間長(zhǎng)、停藥戒斷反應(yīng)大及價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)［10-11］。針刺療法在調(diào)節(jié)焦慮等精神情緒類疾病方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，常以“寧心安神”為治療原則［12-13］。然而，針刺“寧心安神”治療焦慮障礙AVP及其受體的相關(guān)機(jī)理研究目前尚未見報(bào)道。故本文擬從焦慮障礙的AVP及其受體異常為切入點(diǎn)，探討針刺“寧心安神”抗焦慮的可能作用機(jī)理。

1 應(yīng)激與AVP及其受體

AVP本是一種血管升壓素，根據(jù)其不同作用和釋放位點(diǎn)可分為中樞和外周AVP系統(tǒng)［14］。中樞AVP主要由下丘腦視上核、室旁核、視交叉上核等細(xì)胞神經(jīng)元分泌;應(yīng)激促使下丘腦分泌的AVP貯存于神經(jīng)垂體并釋放入血，從而構(gòu)成外周 AVP系統(tǒng)［15］。研究報(bào)道，中樞AVP不僅是一種神經(jīng)肽，而且作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要信息分子，發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用，對(duì)機(jī)體學(xué)習(xí)、記憶、情緒、社會(huì)行為、生物節(jié)律、體溫等可發(fā)揮重要作用［14］。研究進(jìn)一步顯示，中樞AVP對(duì)HPA軸有激活作用，即二者可共同調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)，如在應(yīng)激刺激下，下丘腦室旁核的小細(xì)胞神經(jīng)元可釋放出AVP，有協(xié)同HPA軸促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)作用，促使垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)和腎上腺皮質(zhì)酮(corticosterone，CORT)分泌［15-17］。且在疼痛或其他慢性應(yīng)激作用下，下丘腦可釋放大量AVP，其釋放量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)CRH和ACTH，提示AVP在慢性應(yīng)激等情緒反應(yīng)中起更強(qiáng)、更重要的作用［18-19］。外周AVP系統(tǒng)研究報(bào)道，血漿AVP具有抗利尿、升血壓的功能，對(duì)機(jī)體內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用［14］，故外周AVP含量增高可視為應(yīng)激的一項(xiàng)指標(biāo)［18］。

研究顯示，AVP主要有3個(gè)受體，即 V1(即AVPrla)、V2、V3(即AVPrlb)，其中AVPrla主要由下丘腦、海馬、中央杏仁核等分泌，V2主要分布在腎臟，AVPrlb則由腺垂體、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、下丘腦視上核、海馬齒狀回等分泌［15，20-22］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AVP通過(guò)與受體AVPrla、AVPrlb結(jié)合，而充分發(fā)揮其生理、應(yīng)激功能［20］。

由上，AVP及其受體AVPrla、AVPrlb在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，AVP與應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系密切，且AVP通過(guò)介導(dǎo)受體功能而充分發(fā)揮其生理效應(yīng)。

2 焦慮障礙與AVP及其受體

研究表明，AVP有致焦慮的作用。一方面中樞AVP研究顯示，下丘腦AVP直接參與焦慮相關(guān)行為的調(diào)節(jié)［6］;向下丘腦腹外側(cè)、杏仁核及外側(cè)隔區(qū)等腦部位微量注射 AVP，則可增加動(dòng)物的攻擊行為［23-24］;運(yùn)用微透析技術(shù)，給予大鼠腦組織內(nèi)注入AVP，高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)得大鼠焦慮相關(guān)行為增加［25］;暴露于乙醇的大鼠呈現(xiàn)出焦慮樣行為，并測(cè)得大鼠下丘腦室旁核和室上核AVP水平增高［26］;大鼠反復(fù)暴露于應(yīng)激刺激，其下丘腦室旁核的小細(xì)胞神經(jīng)元顯示AVP和CRH同時(shí)表達(dá)增多，且慢性應(yīng)激障礙的發(fā)展變化可影響AVP和CRH含量的高低［27］。外周 AVP研究發(fā)現(xiàn)，情緒障礙患者血漿AVP含量增高，其增高幅度與癥狀嚴(yán)重程度呈正比［28］。有研究者發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的血漿AVP濃度顯著升高，并認(rèn)為血漿AVP有致焦慮的作用［29］;心理應(yīng)激可增高血漿AVP水平而降低垂體AVP含量，這可能與應(yīng)激促使垂體AVP釋放入血有關(guān)［18］?？梢姡袠泻屯庵蹵VP與焦慮障礙密切相關(guān)，增加AVP濃度則有致焦慮效應(yīng)。

大量研究報(bào)道，AVP通過(guò)作用于2個(gè)受體亞型Avpr1a和Avpr1b，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)焦慮樣行為的介導(dǎo)。有研究者發(fā)現(xiàn)，AVP可介導(dǎo)垂體前葉促皮質(zhì)激素細(xì)胞上的受體Avpr1a和Avpr1b，并運(yùn)用沖突－探究實(shí)驗(yàn)和開放臂回避行為實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該2種受體均與焦慮樣反應(yīng)有關(guān)［20-30］。基于AVPrlb與焦慮的相關(guān)研究顯示，AVP與AVPrlb受體結(jié)合可介導(dǎo)HPA軸活性，從而參與應(yīng)激、焦慮的調(diào)節(jié)［22］;AVP通過(guò)作用于AVPrlb受體，結(jié)果提高了廣泛性焦慮障礙的發(fā)生率［7］;急性戒斷逐漸增加劑量的可卡因，可產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng)如焦慮障礙，并誘導(dǎo)HPA軸活性激活，而選擇性AVPrlb受體拮抗劑即SSR149415，可抑制亢進(jìn)的 HPA軸，緩解應(yīng)激反應(yīng)和焦慮情緒［31-32］，且AVP及AVPrlb可作為潛在的抗焦慮藥物作用靶標(biāo)［31］。另關(guān)于AVPrla的研究發(fā)現(xiàn)，中樞的AVPrla受體參與焦慮障礙和攻擊行為的調(diào)節(jié)［33］，且AVP可通過(guò)介導(dǎo)AVPrla受體對(duì)焦慮障礙的產(chǎn)生發(fā)揮重要作用，而AVPrla受體拮抗劑亦具有作為新型抗焦慮藥的可能［8］。綜上可知，焦慮障礙與AVP及其2受體有關(guān)。焦慮狀態(tài)下，AVP水平呈增高趨勢(shì)，拮抗AVPrla、AVPrlb受體則有抗焦慮作用。

綜上，應(yīng)激、焦慮障礙與AVP及其受體均相關(guān)聯(lián)，由此從信息分子AVP角度體現(xiàn)出應(yīng)激與焦慮障礙的密切關(guān)系，且焦慮障礙亦被稱為應(yīng)激性相關(guān)障礙［34-35］，這為焦慮障礙的干預(yù)機(jī)制研究拓展了新視野。

3 針刺可良性調(diào)節(jié)焦慮障礙

臨床數(shù)據(jù)表明，針刺治療焦慮障礙等情志病療效顯著，且常以“內(nèi)關(guān)”“神門”穴為主。如對(duì)青少年網(wǎng)絡(luò)成癮的治療，研究者以“神門”“內(nèi)關(guān)”為主的毫針針刺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺治療具有良好的抗癮效應(yīng)［36］;電針治療中風(fēng)后焦慮癥患者，治療者選取“內(nèi)關(guān)”“神門”“百會(huì)”等穴位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其療效與口服西藥帕羅西丁相當(dāng)，但針刺療法具有起效快、安全性高的優(yōu)點(diǎn)［37］?；卺樉闹委熃箲]障礙選穴特點(diǎn)的研究顯示，“神門”“內(nèi)關(guān)”“百會(huì)”等出現(xiàn)的頻率最高且療效肯定［38］。

可見，針刺“神門”、“內(nèi)關(guān)”穴具有良好的抗焦慮效應(yīng)，且其比藥物更安全，值得臨床推廣。

4 針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及其受體機(jī)理探討

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，焦慮等情志疾病與心腦功能紊亂有關(guān)［39］。心主神志和藏神，“心者，君主之官，神明出焉”，且“愁憂恐懼則傷心”;又因“腦為元神之府”，主精神意識(shí)、生命活動(dòng)及感覺運(yùn)動(dòng)，且“頭者，精明之府”，故焦慮等情志病的治療應(yīng)以恢復(fù)心腦功能為主。中醫(yī)針灸以“寧心安神”為治療原則，常選取手少陰心經(jīng)和厥陰心包經(jīng)穴位為主［40］。神門穴為心經(jīng)的原穴，是心原氣留止的部位，“五臟有疾，當(dāng)取之十二原”;內(nèi)關(guān)穴是心包經(jīng)的絡(luò)穴及八脈交會(huì)穴，而二經(jīng)屬陰經(jīng)，其經(jīng)別具有“離、入、出、合”的特點(diǎn)，可于頭部“合”入相表里的陽(yáng)經(jīng)，從而加強(qiáng)陰經(jīng)與腦部的聯(lián)系?？梢?，“神門”“內(nèi)關(guān)”穴不僅能糾正心功能失常，亦可調(diào)節(jié)腦功能的異常，從而發(fā)揮“寧心安神”功效而實(shí)現(xiàn)抗焦慮的目的。

研究發(fā)現(xiàn)，針刺“內(nèi)關(guān)”“神門”穴可調(diào)節(jié)應(yīng)激引起的AVP異常。如針刺神門穴可減少與母鼠分離后的大鼠早期應(yīng)激和焦慮行為，并能降低PVN內(nèi)AVP陽(yáng)性免疫反應(yīng)物水平，抑制HPA軸中ACTH、CORT的活性［41］;對(duì)于慢性溫和刺激誘導(dǎo)的焦慮樣行為，針刺內(nèi)關(guān)穴可良性下調(diào)PVN內(nèi)AVP和CRH水平，從而緩解焦慮癥狀［42］;經(jīng)皮穴位電刺激合谷、神門等穴，能糾正血漿AVP和催產(chǎn)素水平的異常，從而可治療消極型和冷模型自閉癥兒童［43］。可見，針刺“內(nèi)關(guān)”“神門”可良性調(diào)節(jié)異常的AVP水平，進(jìn)而可治療焦慮等應(yīng)激相關(guān)疾病。

基于上述焦慮障礙與AVP及其2受體的相關(guān)性，以及中西醫(yī)學(xué)理論和一系列研究證據(jù)，針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及受體機(jī)理可能在于針刺“內(nèi)關(guān)”“神門”穴，一方面可調(diào)節(jié)心臟功能發(fā)揮寧心作用，另一方面能改善中樞AVP及其受體功能，減弱下丘腦AVP水平及受體AVPr1a、AVPr1b表達(dá);同時(shí)改善與焦慮、AVP密切相關(guān)的HPA軸功能，即下丘腦CRH和垂體ACTH的異常，從而恢復(fù)中樞神經(jīng)內(nèi)分泌功能，恢復(fù)腦部功能而實(shí)現(xiàn)安神的作用，進(jìn)而可達(dá)到寧心安神而抗焦慮的目的。

綜上，本文主要從AVP及其受體與應(yīng)激、焦慮障礙與AVP及其受體、針刺可良性抗焦慮及針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及受體機(jī)理4方面，探討針刺調(diào)節(jié)AVP及其受體抗焦慮的可能機(jī)理，為針刺“寧心安神”抗焦慮的中樞神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制研究提供了部分理論依據(jù)，從而為深入開展針刺抗焦慮的作用機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)。

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表4 不良事件(%)

本次研究在“腎藏精”、“腎生髓通于腦”理論指導(dǎo)下，運(yùn)用補(bǔ)腎填精法對(duì)腎虛證老年性癡呆患者進(jìn)行臨床干預(yù)治療并取得肯定療效，達(dá)到改善認(rèn)知功能及日常生活能力的目的。補(bǔ)腎中藥復(fù)方與安理申治療后患者認(rèn)知功能及日常生活能力均有不同程度好轉(zhuǎn)，但中藥組在認(rèn)知功能和日常生活能力等多方面改善要優(yōu)于安理申，且時(shí)效性分析發(fā)現(xiàn)中藥組起效時(shí)間要早于安理申。實(shí)踐已經(jīng)證明，中醫(yī)的辨證施治與靶向治療結(jié)合，不僅改善癡呆患者的癥狀，還能標(biāo)本兼治，延緩病情的發(fā)展。中醫(yī)藥在治療老年性癡呆方面先天具有優(yōu)勢(shì)，可以起到預(yù)防和治療的雙重作用，臨床單純運(yùn)用單靶點(diǎn)或者單致病途徑的藥物難以取得好的臨床效果，因此治療老年性癡呆應(yīng)進(jìn)行多靶點(diǎn)、多途徑治療，同時(shí)盡早在癡呆早期進(jìn)行干預(yù)治療。復(fù)方中藥中制何首烏、女貞子補(bǔ)腎填精益髓，使腦髓得以充養(yǎng);淫羊藿、補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎壯陽(yáng)、溫助腎精;黃芪補(bǔ)氣養(yǎng)血，氣血足則精化有源、髓海得充;石菖蒲化痰開竅;川芎可辛散上行，引諸藥上至腦竅，諸藥合用可達(dá)填精益髓、醒神開竅之功效。

通過(guò)復(fù)方中藥治療老年性癡呆已取得的臨床療效來(lái)看，其具有巨大的臨床實(shí)際研究?jī)r(jià)值。中醫(yī)治療疾病秉承整體觀念和辨證論治的原則，在防治老年性癡呆方面有很強(qiáng)的挖掘潛力，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果和中藥藥理學(xué)等進(jìn)行多學(xué)科交叉結(jié)合，充分發(fā)揮中藥復(fù)方制劑的靈活性，促進(jìn)其研究的快速發(fā)展。

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收稿日期:2016-01-17

Mechanism of Anti-anxiety Effect of Tranquillize Mind by Calming the Heart of Acupuncture on AVP and Its Receptors

XIAO Xia，WEI Da-neng，WEI Jing-jin，SHEN Xiao-wei，LENG Jin-cheng，YAO Hong，ZHOU Qi-zhi△
(Acupuncture and moxibustion college of the Chengdu University of TCM，Chengdu 610075，China)

Anxiety disorder is one of serious mental illnesses with intractable treatment，whose pathogenesis is complicated.Recent researches have clearly suggested that arginine vasopressin(AVP)and the receptors including AVPr1a/AVPr1b can be anxiogenic.Tranquillize mind by calming the heart of acupuncture has been chosen as the principle of anti-anxiety in treatment with significant effects，but the mechanisms remained largely unknown.In order to explore with new way of anxiolytic mechanism of Acupuncture’s tranquillize mind by calming the heart function，this paper will discuss following four aspects that including the relationship between AVP and receptors and stress/anxiety disorder.Anxiolytic effects of acupuncture and a possible mechanism of Acupuncture on AVP and its receptors in anti-anxiety.

Acupuncture;Anxiety;AVP;Receptors;Tranquillize mind by calming the heart

R749.7+2

:A

:1006-3250(2016)08-1094-04

2016-02-19

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81173322)-針刺“寧心安神”治療焦慮障礙的利鈉肽-HPA軸調(diào)控機(jī)制研究;成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)科科研創(chuàng)新基金(20131201)-針刺對(duì)焦慮模型大鼠下丘腦-垂體AVP的調(diào)節(jié)作用研究

肖 夏(1990-)，女，重慶人，醫(yī)學(xué)碩士，從事針灸調(diào)整神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫的機(jī)制研究。

△通訊作者:周奇志，女，博士研究生導(dǎo)師，從事針灸調(diào)整神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫的機(jī)制研究，Tel:13628007899，E-mail: zqzj2000@sohu.com。