181例氟喹諾酮類藥物藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

李容

（重慶市涪陵中心醫(yī)院藥劑科，重慶 408000）

181例氟喹諾酮類藥物藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

李容

（重慶市涪陵中心醫(yī)院藥劑科，重慶 408000）

目的 了解氟喹諾酮類藥物的藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生規(guī)律，為臨床合理用藥服務(wù)。方法 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中有關(guān)氟喹諾酮類藥物引起ADR的文獻(xiàn)（檢索時間1994年至2014年），篩選收集其致ADR的案例報告，按年齡、性別、原患疾病、發(fā)生時間、累及器官或系統(tǒng)、治療措施等進(jìn)行匯總、分析。結(jié)果 引發(fā)ADR的氟喹諾酮類藥物共有12種，以第3代、4代氟喹諾酮類藥物為主；居前3位的是左氧氟沙星（27．07%）、環(huán)丙沙星（14．36%）、莫西沙星（12．71%）。其中60歲以上老人發(fā)生占34．81%；0．5 h以內(nèi)發(fā)生占32．04%；累及器官／系統(tǒng)涉及全身各大系統(tǒng)，最常見的ADR為中樞及神經(jīng)系統(tǒng)損害（27．07%）、全身性損害（21．55%）、皮膚及其附件損害（15．47%）。結(jié)論 氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致的ADR涉及廣泛，有些甚至較嚴(yán)重，如過敏性休克，臨床應(yīng)引起重視，積極推進(jìn)該類藥物合理使用。

氟喹諾酮；藥品不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

氟喹諾酮類藥物是合成抗菌藥物，通過阻礙DNA回旋酶，進(jìn)一步造成染色體的不可逆損害，使細(xì)菌細(xì)胞不再分裂，從而起抗菌作用[1]。隨著該類藥物的廣泛應(yīng)用，其所致藥品不良反應(yīng)（ADR）也隨之增多?，F(xiàn)將其所致181例ADR的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，以供臨床合理用藥參考。

1 資料與方法

檢索詞為“沙星”“不良反應(yīng)”；檢索時間從1994年至2014年，從中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中檢索發(fā)表在各級期刊中有關(guān)氟喹諾酮類藥物致ADR的文獻(xiàn)。參照衛(wèi)生部ADR監(jiān)測中心頒布的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，至少符合以下3條：用藥與ADR的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系；符合該類藥已知的ADR類型；停藥后有所改善。手工查閱原始文獻(xiàn)，剔除二次文獻(xiàn)和綜述，收集到符合要求的文獻(xiàn)173篇，共計181例。符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的案例進(jìn)行歸納與分析。采用Excel軟件分析。

2 結(jié)果與分析

2．1 患者性別與年齡

其中男94例，女87例；年齡12～97歲，＜18歲3例（1．66%），18～30歲27例（14．92%），30～40歲34例（18．78%），40～50歲29例（16．02%），50～60歲25例（13．81%），60～70歲 24例（13．26%），＞70歲 39例（21．55%）。

2．2 給藥途徑

靜脈滴注172例（95．03%），發(fā)生率最高，且發(fā)生較快；其次是口服給藥。這主要是由于靜脈給藥時，藥物直接進(jìn)入血液，藥物濃度高，對機體刺激性較強，同時靜脈滴注液的pH、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素、輸液濃度等均會增加ADR發(fā)生的風(fēng)險[2]。除藥品內(nèi)在因素外，還與藥物配伍、藥物濃度、藥液放置時間、滴速等密切相關(guān)。因此，從合理用藥角度出發(fā)，應(yīng)遵循“可口服、勿注射”的治療原則。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評定合理用藥的重要指標(biāo)[3]。

2．3 ADR發(fā)生時間

用藥0．5 h內(nèi)占32．04%，提示臨床用藥過程中應(yīng)密切關(guān)注ADR的發(fā)生，尤其是對于靜脈滴注用藥患者，應(yīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)初始用藥的滴速，密切關(guān)注用藥前后患者的體征變化，為安全用藥提供保障。致ADR發(fā)生的時間分布，＜0．5 h 58例（32．04%），0．5～2 h 29例（16．02%），2 h至1 d 27例（14．92%），1～5 d 49例（27．07%），5 d至2周8例（4．42%），2周至2個月6例（3．31%），＞2個月1例（0．55%），不詳3例（1．66%）。

2．4 原發(fā)疾病

原發(fā)疾病主要有呼吸道、泌尿道感染等，見表1。

表1 氟喹諾酮類藥物致ADR原發(fā)疾病分布

2．5 ADR因果關(guān)系評價

“肯定”5例（2．76%），“很可能”163例（90．06%），“可能”13例（7．18%）。不良反應(yīng)預(yù)后中，治愈116例（64．09% ），好轉(zhuǎn) 58例（32．04% ），病程延長 4例（2．21%），病情加重 1例（0．55%），有后遺癥 2例（1．10%），無死亡病例?！翱隙ā钡脑u價標(biāo)準(zhǔn)必須是“再次用藥ADR再次出現(xiàn)”，而在實際臨床工作中，一旦懷疑發(fā)生ADR，醫(yī)生往往停用該藥不再使用，所以“很可能”的評價結(jié)果較多[4]。

2．6 ADR累及器官／系統(tǒng)

49例（27．07%）是使用左氧氟沙星所致，比例最高；主要是中樞及神經(jīng)系統(tǒng)損害（27．07%），其次是全身性損害（21．55%），再次為皮膚及其附件損害（15．47%），應(yīng)引起臨床用藥注意。見表2。

表2 氟喹諾酮類藥物致ADR累及器官或系統(tǒng)分布(例)

2．7 ADR臨床表現(xiàn)

氟喹諾酮類藥物引發(fā)ADR后累及的器官或系統(tǒng)幾乎涉及機體各部分。其中對中樞及神經(jīng)系統(tǒng)損害較嚴(yán)重，對肝臟系統(tǒng)損害較小。見表3。

表3 ADR表現(xiàn)

2．8 ADR處理、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后

所有患者治療及預(yù)后較好，一般都是及時停藥并對癥處理。對于中樞及神經(jīng)系統(tǒng)異常[5－6]，立即停藥，給予苯巴比妥、氯丙嗪、安定、舒樂安定、東莨菪堿、氟哌啶醇；對于過敏性休克[7－8]，立即停藥，并予平臥、吸氧保暖、腎上腺素、地塞米松、異丙嗪、多巴胺、苯海拉明；對于藥疹[9]，停藥或抗過敏治療，基本能痊愈。一旦確認(rèn)為ADR后，應(yīng)立即停用可疑藥品，并對癥治療，及時宣教ADR相關(guān)知識，及時發(fā)現(xiàn)異常，通知醫(yī)護(hù)人員，立即停藥。

3 討論

3．1 重點人群與發(fā)生時間

發(fā)生ADR的男女之比為1．080 5∶1，男女比例基本一致，無顯著性差異。各年齡段均有分布，年齡＜18歲有3例，氟喹諾酮類藥物對骨骼和軟組織有影響，18歲以下青少年不宜使用，應(yīng)引起重視；年齡＞60歲占比較高（34．81%），老年患者各臟器功能減退，耐受力降低，并往往合并多器官疾病，故在選用氟喹諾酮類藥物時要謹(jǐn)慎，防止發(fā)生不可逆的不良反應(yīng)。發(fā)生ADR時間從即刻到數(shù)月均有，以2 d內(nèi)最多(48．06%)，尤其是用藥后30 min內(nèi)（32．04%）。用藥途徑以靜脈滴注為主，共172例（95．03%）。臨床應(yīng)注意觀察患者用藥前后的體征變化，尤其是對于靜脈滴注的患者，應(yīng)對其初始用藥的滴速進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)；重點關(guān)注60歲以上老人，重點時段為首次給藥的前30 min。

3．2 涉及品種

以第3代及第4代氟喹諾酮類藥物為主，第3代有環(huán)丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、氟羅沙星、依諾沙星、蘆氟沙星、諾氟沙星；第4代有左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星；其次是第2代培氟沙星。第3代、4代藥除保持對革蘭陰性菌有強的抗菌活性外，還明顯加強了對革蘭陽性菌的活性，臨床應(yīng)用廣泛，但由其引發(fā)的ADR也隨之上升，應(yīng)引起重視。

3．3 ADR類型

中樞及神經(jīng)系統(tǒng)損害：氟喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中含氟原子，故具有一定的親脂性，可通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，腦脊液中藥物濃度增高，結(jié)構(gòu)中的哌嗪環(huán)與中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ－氨基丁酸（GABA）相似，阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA與受體結(jié)合而誘發(fā)神經(jīng)癥狀[10]，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)興奮，誘發(fā)癲癇發(fā)作、精神異常、煩躁不安、意識混亂、幻覺、震顫等。氟喹諾酮類藥物有較多中樞及神經(jīng)方面（27．07%）的不良反應(yīng)，大于60歲的老年患者更易發(fā)生，美國食品藥物管理局（FDA）將其列為警示安全用藥，規(guī)定其藥品說明書必須加黑框[11]。

過敏性休克：氟喹諾酮類藥物所致ADR的全身性損害主要是過敏性休克，占32．56%。常表現(xiàn)為口唇發(fā)紺、心悸、意識喪失，血壓測不到、心跳驟停、呼吸困難、大汗淋漓等癥狀，病情發(fā)展快且較嚴(yán)重；ADR發(fā)生時間快，一般在用藥的前30 min發(fā)生。對于無過敏史、用藥史的首次給藥患者，要重點關(guān)注，尤其是靜脈滴注用藥者。用藥的前10 min是防范的關(guān)鍵時段。

皮膚及其附件損害：發(fā)生率（15．47%）較高，臨床主要表現(xiàn)為皮疹、紅斑、瘙癢、發(fā)熱、疼痛等癥狀，光毒性反應(yīng)者亦不少見。光毒性機制可能與氟喹諾酮類藥物的光降解和誘導(dǎo)單線態(tài)氧、自由基產(chǎn)生有關(guān)[12]。因此，使用過程中應(yīng)避免日光或紫外線照射，靜脈滴注液配制好后應(yīng)注意避光，且在輸液時應(yīng)緩慢滴注。

泌尿系統(tǒng)損害：主要表現(xiàn)為（急性）腎功能衰竭、腎功能損害、血尿等，因此在使用氟喹諾酮類藥物時應(yīng)監(jiān)測腎功能，并堿化尿液促進(jìn)排泄，保護(hù)腎功能。

關(guān)節(jié)與跟腱損害：氟喹諾酮類藥物引起關(guān)節(jié)與跟腱損害發(fā)生率（4．42%）較低，但后果較嚴(yán)重，應(yīng)引起重視。氟喹諾酮類藥物的蓄積與跟腱斷裂密切相關(guān)。其他危險因素包括外傷、男性、注射皮質(zhì)激素、肥胖、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚及軟組織感染、口服皮質(zhì)激素和合用其他抗生素[13]。因此，用藥期間一旦發(fā)現(xiàn)跟腱異常，應(yīng)及時就醫(yī)，限制患肢運動，多飲水以加速藥物排泄。

內(nèi)分泌系統(tǒng)損害：氟喹諾酮類藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的損害主要是影響血糖。目前臨床廣泛使用的該類藥物中，加替沙星誘發(fā)血糖異常的危險性最大。發(fā)生血糖異常的氟喹諾酮類藥物是加替沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星，尤其是加替沙星，與章怡彬等[14]的報道一致。血糖異常主要集中在老年、2型糖尿病、聯(lián)用磺酰脲或類固醇、肝或腎功能不全以及收治于ICU的患者，因此不宜使用氟喹諾酮類藥物。

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Literature Analysis of Adverse Drug Reactions Induced by Fluoroquinolone in 181 cases

Li Rong

(Department of Pharmacy,Chongqing Fuling Central Hospital,Chongqing,China 408000)

Objective To understand the adverse reaction of fluoroquinolones,and to explore its occurrence for rational drug use in clinic service．Methods The ADR literature causes related fluoroquinolones in CNKI(1994－2014)were searched,the case reports of ADR induced by fluoroquinolones were screened and collected and were summarized and analyzed according to age,sex,primary disease,occurrence time,organs or systems as well as the treatment measures involved．Results There were a total of 12 species of fluoroquinolones causing ADR,which were mainly the third and the fourth generation of fluoroquinolone drugs;the top three were levofloxacin (27．07%),ciprofloxacin(14．36%),and moxifloxacin(12．71%)．Age mainly focused on 60 years old(34．81%);occurred in less than 0．5 h(32．04%);the involved organs system relates to each big systems of the body,with the most common ADR in the central nervous system(27．07%),systemic damage(21．55%),skin and its accessories baseddamage(15．47%)．Conclusion The adverse reactions induced by fluoroquinolones are broad,and some are even very serious,such as anaphylactic shock．Clinical attention should be on this situation,and the majority of clinicians and pharmacists should be closely monitoredand actively promote the rational use of fluoroquinolones clinical．

fluoroquinolones adverse reaction;literature analysis

R969．3；R978．1＋9

A

1006－4931(2016)01－0083－04

2015－01－27；

2015－07－13)