酮洛芬固體分散體的制備及其體外溶出度研究

王小寧，張存勞，馬 婷

（西安醫(yī)學院藥學院，陜西 西安 710021）

酮洛芬固體分散體的制備及其體外溶出度研究

王小寧，張存勞，馬 婷

（西安醫(yī)學院藥學院，陜西 西安 710021）

目的 將酮洛芬制成固體分散體，考察其體外溶出特性。方法 以聚乙二醇(PEG)為載體，用熔融法制備固體分散體，用正交試驗篩選最優(yōu)處方和制備工藝，X射線衍射法對其進行表征，并對固體分散體進行體外溶出度研究。結(jié)果 固體分散體最優(yōu)處方和工藝為，PEG 6000為載體，藥物與載體比例為1∶5，制備溫度為100℃，制備時間為30 min。制成的固體分散體在pH＝7．6的介質(zhì)中釋放速率最快，45 min時溶出百分率為94．5%。結(jié)論 酮洛芬固體分散體可顯著提高酮洛芬的體外溶出速率。

酮洛芬；固體分散體；體外溶出度；聚乙二醇

酮洛芬（KPF）為非甾體類抗炎藥，臨床主要用于治療風濕性或類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病，療效確切。但由于酮洛芬是水難溶性藥物，簡單混合制成的制劑溶出度較差[1－2]。固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物溶出度的常用方法，藥物在固體分散體中可形成固體溶液、微晶或無定型分散狀態(tài)，具有很高的分散程度，因此溶解度和溶出速率可顯著提高[3－4]。本試驗中采用熔融法制備酮洛芬固體分散體，以體外溶出度為指標，考察了親水性高分子載體材料和用量對固體分散體性能的影響，為酮洛芬的制劑開發(fā)奠定基礎(chǔ)。現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

ALC－201．4型分析天平（賽多利斯）；DHG9140B型電熱鼓風干燥箱（上海安亭科學儀器有限公司）；DRT－TW型調(diào)溫電熱套（河南鞏義予華儀器有限責任公司）；XRD－7000S／L型X射線衍射儀（津島企業(yè)管理有限公司）；D－800LS型智能溶出儀（天津市光學儀器廠）；UV－2102 PCS型紫外分光光度計（尤尼柯儀器有限公司）。酮洛芬原料藥（湖北拓楚慷元醫(yī)藥化工有限公司）；聚乙二醇(PEG)4000，PEG 6000，PEG 10000（廣東光華化學廠有限公司）；聚維酮PVPK30，北京化學試劑公司）。

2 方法與結(jié)果

2．1 制備

分別稱取處方比例的酮洛芬與載體，過篩后混合均勻，得到酮洛芬與載體的物理混合物。將制備好的物理混合物置燒杯中，將燒杯置恒溫水浴中，在制備溫度下，攪拌30 min直到酮洛芬完全熔融，得到固體分散體，在干燥箱中放置24 h，過150 μm篩，得到均勻的粉末狀樣品，備用[5]。

2．2 X射線衍射試驗

取酮洛芬原料藥、酮洛芬與PEG 6000 1∶1物理混合物、酮洛芬固體分散體進行X射線衍射表征。X射線衍射條件：Cu－Ka射線作為X射線；管電流20 mA；管電壓40 kV；衍射角（2θ），測定范圍5～50°（5°／min）。結(jié)果見圖1。X射線衍射試驗表明，酮洛芬為結(jié)晶較好的化合物，其較具特征的衍射峰為 17．36°，18．42°，20．08°，22．90°，23．98°，27．72°。酮洛芬和載體的物理混合物X射線衍射試驗結(jié)果可見，酮洛芬的主要衍射峰在圖中均有顯現(xiàn)，說明混合后藥物和輔料并未發(fā)生化學變化，仍以原晶體狀態(tài)存在。固體分散體的X射線衍射圖譜表明，酮洛芬的主要衍射峰已消失，推斷固體分散體中酮洛芬以分子狀態(tài)在載體中分散。

圖1 X－射線衍射圖

2．3 體外溶出試驗

最大吸收波長確定：精密稱取酮洛芬 40 mg，在50 mL容量瓶中用95%乙醇振蕩溶解后，稀釋至刻度。精密吸取1 mL，置100 mL容量瓶中，用95%乙醇稀釋至刻度，搖勻，制成8 μg／mL的溶液。在220～400 nm波長范圍內(nèi)檢測紫外吸收，以95%乙醇為空白對照。結(jié)果酮洛芬的最大吸收波長為266 nm波長。

標準曲線制備：精密稱取酮洛芬10 mg，置100 mL容量瓶中，用95%乙醇溶解，定容至刻度，得質(zhì)量濃度為100 μg／mL的貯備液。分別將貯備液稀釋成質(zhì)量濃度為4，6，8，10，12 μg／mL的溶液，在266 nm波長處測定吸光度，以吸光度(A)對濃度(C)作標準曲線，得標準曲線方程 A＝0．042 5 C＋0．173 2，r＝0．991 6(n＝5)。結(jié)果表明，酮洛芬質(zhì)量濃度在4～12 μg／mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

加樣回收試驗：精密稱取9份酮洛芬－PEG 6000（1∶4）固體分散體4 mg，分別置25 mL容量瓶中，分別精密加入酮洛芬對照品貯備液適量，95%乙醇稀釋至刻度，制成低、中、高質(zhì)量濃度的供試品溶液，在266 nm波長處測定吸光度，計算回收率。結(jié)果平均回收率為99．6%，RSD為1．33%(n＝9)，表明方法回收率良好，不受載體干擾。

溶出度測定：參照2010年版《中國藥典（二部）》溶出度測定法和釋放度測定法，采用智能溶出儀槳法進行體外溶出度測定[6]。分別取各處方固體分散體（相當于酮洛芬20 mg）進行體外溶出試驗。設(shè)定轉(zhuǎn)速為100 r／min，水浴溫度為37℃（上下不超過0．5℃），溶出介質(zhì)為500 mL的蒸餾水。自藥物接觸介質(zhì)開始計時，分別于0，5，10，20，30，60，120 min時取樣5 mL，過0．22 μm微孔濾膜后，取續(xù)濾液2 mL，置容量瓶稀釋，同時向介質(zhì)中補加等體積同溫度蒸餾水。樣品溶液于266 nm波長處測定吸光度，代入標準曲線方程求算溶出率，并繪制溶出曲線。

2．4 制備工藝優(yōu)選

正交試驗：選擇對溶出度影響較大的因素載體相對分子質(zhì)量（因素 A）、載體用量（因素 B）、制備溫度（因素 C）、制備時間（因素 D）為考察因素，以45 min的體外溶出度為考察指標，進行 L9(34)正交試驗。因素水平見表1，正交試驗及結(jié)果見表2，方差分析見表3。

表1 正交試驗因素及水平表

優(yōu)選：可見，各因素對酮洛芬溶出速率的影響程度依次為B＞A＞D＞C，且載體用量（B）對溶出速率有顯著影響（P＜0．05），故酮洛芬固體分散體最佳制備工藝為A2B3C3D3，即以PEG 6000為載體，原料與載體比例為1∶5，制備溫度為120℃，制備時間為60 min。但考慮到因素C和D差異不顯著，考慮到溫度和時間對藥物的穩(wěn)定性影響和成本問題，故將優(yōu)選工藝定為A2B3C2D2，即PEG 6000為載體，原料與載體比例為1∶5，制備溫度為100℃，制備時間為30 min。

驗證試驗：按A2B3C3D3和 A2B3C2D2工藝制備分別固體分散體，平行制備3份，按溶出度測定項下方法操作。結(jié)果見4。

表2 L9(34)正交試驗及結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果

表4 優(yōu)選工藝驗證試驗結(jié)果(45 min的體外溶出度，%)

2．5 不同pH溶出介質(zhì)中溶出特性考察

按最優(yōu)處方及制備工藝制備酮洛芬固體分散體，選擇pH在1．2～7．6范圍的釋放介質(zhì)進行體外溶出試驗，溶出曲線見圖2?？梢姡S著pH的增大，溶出速率加快，在pH＝7．6下溶出速率最快，45 min時累積溶出度已達到94．5%。因此，酮洛芬制成固體分散體后，提高了藥物的腸道吸收，有效增加了藥物的生物利用度。

圖2 溶出介質(zhì)pH對固體分散體中酮洛芬溶出的影響

3 討論

根據(jù)Noyes－Whitney方程，藥物的溶出速率與藥物的表面積成正比，固體分散體最大特點在于藥物高度分散于載體中，增加了藥物的溶出表面積，從而提高了難溶性藥物的溶出速率和吸收速率[7]。

PEG是水溶性高分子無定形聚合物，由兩列平行的螺狀鏈所組成，經(jīng)熔融－凝結(jié)后PEG分子中螺旋的空間晶格產(chǎn)生缺損，當藥物相對分子質(zhì)量不超過1 000時，可插入于螺旋鏈的缺損晶格，形成填充型固體溶液，此時藥物以分子狀態(tài)分散。以PEG作輔料，可制備速釋型固體分散體，能大大提高酮洛芬的溶解度，有利于其溶出[8]。

方差分析結(jié)果顯示，酮洛芬與PEG的用量比例對溶出度有顯著性影響。載體用量的增大提高了酮洛芬在載體中的分散程度，使其溶解度和溶出速率均增大[9]。

酮洛芬固體分散體在pH＝7．6的介質(zhì)中釋放最快，對其釋放度數(shù)據(jù)進行擬合，Weibull模型為酮洛芬固體分散體釋放的最佳擬合模型，即釋放度擬合方程[10]為Ln｛Ln[1／1－Ft]｝＝0．800 2Lnt－2．163 5，r2＝0．949 9。經(jīng)重復性試驗表明，按最佳處方和工藝制備酮洛芬固體分散體，2 h的累積體外釋放度為94．5%，促進藥物溶出效果顯著。對于進一步開發(fā)酮洛芬的口服固體劑型具有重要意義。

[1]陳 琰，胡晉紅，范國榮，等．酮洛芬的制劑研究[J]．藥學進展，2001，15(4):219－223．

[2]姚寶君，王啟帥，牛萬剛，等．酮洛芬含量測定方法及藥效學研究進展[J]．中國藥業(yè)，2006，15(21):60－61．

[3]王蘇會，王 瑞，孫曉迪，等．固體分散體及其技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用進展[J]．中醫(yī)藥導報，2014，20(10):54－56．

[4]張桂俠，彭安堂，趙玉斌，等．藥物粒徑縮小的意義與方法[J]．中國藥業(yè)，2013，22(3):1－2．

[5]魏 敏，關(guān) 皎，徐 璐，等．熔融法制備布洛芬固體分散體[J]．沈陽藥科大學學報，2010，27(1):15－19．

[6]國家藥典委員會．中華人民共和國藥典(二部)[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄ⅩC－ⅩD．

[7]劉建平．生物藥劑學與藥物動力學[M]．第4版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：35－36．

[8]黃 凱，陳芳曉，錢春梅．固體分散技術(shù)國外研究進展[J]．中國藥業(yè)，2008，17(21):64－66．

[9]王汝興，陳大為，胡海洋，等．酮洛芬－聚乙烯吡咯烷酮固體分散物的制備及其體外溶出度的研究[J]．沈陽藥科大學學報，2006，4(4):201－204．

[10]張 莉，夏運岳 ．用電子表格 Excel計算藥物溶出度Weibull分布參數(shù)[J]．藥學進展，2002，26(1):48－50．

Preparation and In－Vitro Dissolution of Ketoprofen Solid Dispersion

Wang Xiaoning,Zhang Cunlao,Ma Ting

(College of Pharmacy,Xi′an Medical University,Xi′an,Shaanxi,China 710021)

Objective To prepare ketoprofen solid dispersion and to investigate its in－vitro dissolution．M ethods Polyethylene glycol was selected as matrix to prepare solid dispersion by melting method．Orthogonal design was used to optimize the prescription and process．Powder X－ray was used to characterize the solid dispersion and the in－vitro dissolution was investigated．Results The optimal preparation and process of ketoprofen solid dispersion was prepared at temperature of 100℃ for 30 min with PEG 6000 as a carrier and the drug and carrier ratio was 1∶5．The in－vitro dissolution rate was 94．5% during 45 min in the medium of pH＝ 7．6．Conclusion Solid dispersion can significantly improve the in－vitro dissolution rate of ketoprofen．

ketoprofen;solid dispersion;in－vitro dissolution;polyethylene glycol

R944；R971＋．1

A

1006－4931(2016)01－0022－03

王小寧（1987－），女，碩士研究生，講師，研究方向為藥物新劑型，（電子信箱）wangxn_0508＠126．com。

2015－07－27)