無(wú)金屬參與的二乙酸碘苯促進(jìn)吲哚C3—H乙酸化反應(yīng)

王　亮，瞿　星，李　站，顧昌翰，胡思前

( 1.江漢大學(xué)光電化學(xué)材料與器件教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2.化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，武漢430056)

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無(wú)金屬參與的二乙酸碘苯促進(jìn)吲哚C3—H乙酸化反應(yīng)

王亮1，2，瞿星1，李站1，顧昌翰1，胡思前1，2

( 1.江漢大學(xué)光電化學(xué)材料與器件教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2.化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，武漢430056)

摘要研究了無(wú)金屬參與的二乙酸碘苯和吲哚的C3—H乙酸化反應(yīng)，通過(guò)對(duì)取代基效應(yīng)、溫度以及二乙酸碘苯用量等因素的考察，建立了反應(yīng)的最佳條件:反應(yīng)溫度60℃，乙酸( HOAc)為溶劑.在無(wú)需任何添加劑條件下，以中等到良好的收率獲得一系列C3位乙酸化的吲哚衍生物.采用紅外光譜、核磁共振波譜、高分辨質(zhì)譜及X射線單晶衍射分析對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，并推測(cè)了可能的反應(yīng)機(jī)理.該催化體系對(duì)于克量級(jí)規(guī)模反應(yīng)均能獲得很好的結(jié)果.

關(guān)鍵詞無(wú)金屬;二乙酸碘苯;吲哚;乙酸化

吲哚及其衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，具有多種多樣的生物及藥理活性，尤其是C3位取代的吲哚化合物［1～5］.例如，3-乙酸基吲哚不僅是合成氧化吲哚的中間體，也常用于檢測(cè)組織切片中的乙酰膽堿酯酶［6，7］.迄今，經(jīng)典的付-克反應(yīng)、金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)和C—H活化反應(yīng)等合成方法已被應(yīng)用于吲哚分子的C3—H鍵官能化［8～11］.但是，大多數(shù)研究［12～14］集中于吲哚C3位的C—C鍵或C—N鍵的形成，關(guān)于C—O鍵形成的報(bào)道卻很少.Lei等［15］使用二乙酸碘苯作為反應(yīng)試劑和氧化劑，發(fā)展了醋酸鈀催化吲哚選擇性的C3—H乙酸化反應(yīng)，該反應(yīng)需使用貴金屬催化劑Pd( OAc)2和化學(xué)計(jì)量的強(qiáng)堿KOH.

無(wú)金屬( Metal-free)參與的反應(yīng)作為一種綠色、清潔的合成策略能夠減少資源浪費(fèi)和環(huán)境污染［16，17］.二乙酸碘苯等高價(jià)碘化物是一類易制備、性能溫和的氧化劑，是無(wú)金屬參與的反應(yīng)中最常用的試劑之一［18～20］.Huang等［21］發(fā)展了無(wú)金屬參與下，吲哚與二乙酸碘苯在強(qiáng)堿KOH的作用下的C3—H乙酸化反應(yīng)，不添加過(guò)量的KOH時(shí)，該反應(yīng)收率僅為35%.Ackermann等［22］和Wen等［23］報(bào)道了無(wú)金屬參與下二芳基碘化物促進(jìn)的吲哚C—H芳化反應(yīng)，但該反應(yīng)的區(qū)域選擇性不佳.

盡管無(wú)金屬參與的C3位取代吲哚的合成取得了一些進(jìn)展.但是，繼續(xù)探索操作簡(jiǎn)便、條件溫和、無(wú)需任何添加劑的無(wú)金屬參與的吲哚的C—O鍵形成反應(yīng)仍然十分必要.本文在吲哚C—H官能化反應(yīng)［24，25］的基礎(chǔ)上，通過(guò)調(diào)節(jié)吲哚氮原子上的取代基，不僅能夠避免強(qiáng)堿如KOH等添加劑的使用，而且無(wú)需昂貴金屬試劑的參與，使3-乙酸基吲哚的合成能在更加簡(jiǎn)單、溫和的條件下進(jìn)行.

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑與儀器

所用試劑均為市售分析純，未經(jīng)純化直接使用;無(wú)水溶劑均按標(biāo)準(zhǔn)方法干燥; GF254薄層層析和柱層析硅膠( 200～300目，山東青島海洋化工廠).

Bruker AvanceⅡ-400 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀; Bruker TENSOR27型傅里葉變換紅外光譜儀(直接涂片測(cè)定)和Bruker microTOF-QⅡ型高分辨質(zhì)譜儀(德國(guó)Bruker公司) ; WRS-2型微機(jī)熔點(diǎn)儀(上海圣科儀器設(shè)備有限公司).

1.2實(shí)驗(yàn)過(guò)程

吲哚C3—H乙酸化反應(yīng)路線如Scheme 1所示.向干燥的10 mL Schlenk管中依次加入N-嘧啶吲哚( 1，0. 3 mmol)、二乙酸碘苯( 0. 36 mmol)和2 mL乙酸( HOAc)，于60℃反應(yīng)直至結(jié)束( TLC監(jiān)測(cè)).冷卻至室溫后，加入20 mL乙酸乙酯轉(zhuǎn)移至分液漏斗，加入25 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液，水相用20 mL乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相.有機(jī)相用45 mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到粗產(chǎn)品.粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化［V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) = 1∶8～1∶3］得目標(biāo)產(chǎn)物2a～2t.

Scheme 1　Synthetic route for C3—H acetoxylation of indoles

化合物2a～2t的理化數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，核磁數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，核磁共振譜圖和質(zhì)譜圖見(jiàn)圖S1～S40(見(jiàn)本文支持信息).

Table 1　Appearance，yields，melting points，HRMS and IR data of compounds 2a—2t

Continued

Table 21H NMR and13C NMR data of compounds 2a—2t

Continued

2　結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)條件的優(yōu)化

選用二乙酸碘苯作為反應(yīng)試劑，醋酸作為溶劑，在50℃下對(duì)吲哚氮原子上的取代基進(jìn)行了篩選，結(jié)果列于表3.當(dāng)吲哚氮原子上無(wú)取代基時(shí)，反應(yīng)不能發(fā)生，并且隨著反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，吲哚逐漸分解直至完全(表3，Entry 1) ;當(dāng)取代基為甲基或芐基時(shí)，反應(yīng)體系迅速變黑，無(wú)產(chǎn)物形成(表3，Entries 2和3) ;當(dāng)取代基為苯基時(shí)，反應(yīng)能夠獲得產(chǎn)物，但收率僅為40%(表3，Entry 4) ;當(dāng)取代基為吡啶基時(shí)，反應(yīng)收率提高至65%(表3，Entry 5) ;當(dāng)取代基為嘧啶基時(shí)，反應(yīng)收率提高至78%(表3，Entry 6).而

Table 3　Optimization of the reaction conditionsa

.a.Reaction conditions: indoles( 0. 3 mmol)，PhI( OAc)2( 0. 36 mmol)，

HOAc( 2 mL) ; b.yield after purification by column chromatography on silica gel.幾種吸電子取代基，如乙酰基、叔丁氧羰基和苯磺?；谠摋l件下不能獲得目標(biāo)產(chǎn)物(表3，Entries 7～9).因此，最好的取代基為嘧啶基團(tuán).反應(yīng)溫度優(yōu)化結(jié)果表明，當(dāng)降低溫度到40℃時(shí)，反應(yīng)收率明顯下降;反應(yīng)在室溫下無(wú)法進(jìn)行;升溫至60℃時(shí)，收率進(jìn)一步提高至85%(表3，Entry 12) ;繼續(xù)升溫至70℃時(shí)，收率為83%(表3，Entry 13) ;在80℃下反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)收率降至80%(表3，Entry 14).因此，最佳的反應(yīng)溫度為60℃.對(duì)二乙酸碘苯的用量進(jìn)行了考察，當(dāng)其用量為150%和120%(摩爾分?jǐn)?shù)，相對(duì)于吲哚)時(shí)反應(yīng)效果相同(表3，Entries 12和16) ;當(dāng)用量增至200%時(shí)，反應(yīng)收率有所下降.綜上，最優(yōu)的反應(yīng)條件是選擇吲哚氮原子取代基為嘧啶，HOAc為溶劑，反應(yīng)溫度為60℃，二乙酸碘苯的用量為120%.

2.2反應(yīng)底物的擴(kuò)展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，對(duì)反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了考察，結(jié)果列于表4.可見(jiàn)，一系列含有各種取代基的吲哚均能以中等到良好的產(chǎn)率獲得預(yù)期的乙酸化產(chǎn)物.當(dāng)吲哚環(huán)上含有供電子的基團(tuán)，如甲基、甲氧基及芐氧基等時(shí)，均能很好地適應(yīng)反應(yīng)體系，收率為63%～83%(表4，Entries 2，3，6～8和12).其中，當(dāng)吲哚5位為苯氧基時(shí)，能以86%的最高收率獲得相應(yīng)產(chǎn)物(表4，Entry 9).在吲哚環(huán)的不同位置引入鹵素基團(tuán)，如氟、氯及溴等，反應(yīng)也能夠較好地進(jìn)行(表4，Entries 4，10，11和14～16).這些鹵素基團(tuán)為進(jìn)一步的官能化提供了反應(yīng)位點(diǎn).底物中的酯基官能團(tuán)在反應(yīng)中未受到影響，收率分別為75% 和63%(表4，Entries 5和13).值得注意的是，具有多個(gè)苯環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚也是很好的底物，以45%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(表4，Entry 17).此外，對(duì)嘧啶環(huán)的取代基進(jìn)行了拓展.在嘧啶基團(tuán)上引入甲基、苯基和溴原子時(shí)，反應(yīng)能夠以較好收率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物(表4，Entries 18～20).

Table 4　Substrate scope of the C3—H acetoxylation of indoles

Fig.1　Crystal structure of compound 2a

2.3放大量實(shí)驗(yàn)

在HOAc為溶劑，60℃條件下進(jìn)行了放大量實(shí)驗(yàn).結(jié)果表明，當(dāng)N-嘧啶吲哚1a用量擴(kuò)大到8 mmol時(shí)，也能夠與二乙酸碘苯順利進(jìn)行反應(yīng)，并以83%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物.在某種程度上，該反應(yīng)具有一定的放大效應(yīng)和應(yīng)用前景.

2.4反應(yīng)的區(qū)域選擇性

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，所有產(chǎn)物中乙酸基均連接在吲哚的C3位置，表現(xiàn)出區(qū)域?qū)Ｒ恍?為了進(jìn)一步確證反應(yīng)具有絕對(duì)的區(qū)域選擇性，測(cè)定了產(chǎn)物2a ( CCDC號(hào): 1418484)的晶體結(jié)構(gòu)(見(jiàn)圖1).可見(jiàn)，吲哚C3位的氫原子被乙酸基所取代，而吲哚C2位的氫原子未被取代.

2.5反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，推測(cè)的可能反應(yīng)機(jī)理如Scheme 2所示.N-嘧啶吲哚親核性進(jìn)攻二乙酸碘苯，形成C—I鍵并產(chǎn)生中間體A;中間體A經(jīng)分子內(nèi)的環(huán)化，形成三元環(huán)碘鎓離子中間體B;乙酸根負(fù)離子親核進(jìn)攻，使三元環(huán)碘鎓離子中間體B發(fā)生開(kāi)環(huán)，并形成C—O鍵;中間體C經(jīng)過(guò)分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移使得C—I鍵斷裂形成中間體D，并脫去一分子碘苯和乙酸;中間體D經(jīng)過(guò)分子內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成產(chǎn)物.

Scheme 2　Proposed mechanism of the C3—H acetoxylation of indoles

3　結(jié)　論

通過(guò)研究吲哚氮原子取代基的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)取代基為嘧啶基團(tuán)的吲哚能夠在乙酸作為溶劑條件下，與二乙酸碘苯發(fā)生C3—H乙酸化反應(yīng).該反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、條件溫和，無(wú)需金屬催化劑參與避免了強(qiáng)堿的使用，底物適用范圍廣泛，并且能進(jìn)行克量級(jí)放大實(shí)驗(yàn).

支持信息見(jiàn)http: / /www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20150716.

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Metal-free C3—H Acetoxylation of Indoles Promoted by PhI( OAc)?
2

WANG Liang1，2*，QU Xing1，LI Zhan1，GU Changhan1，HU Siqian1，2*
( 1.Key Laboratory of Optoelectronic Chemical Materials and Devices，Ministry of Education，2.School of Chemical and Enviromental Engineering，Jianghan University，Wuhan 430056，China)

?Supported by the National Natural Science Foundation of China( No.21302064)，the Scientific Research Project of Hubei Provincial Department of Education，China( No.B2015231) and the Scientific Research Initial Funds for Doctors of Jianghan University，China( No.2012023).

Abstract 3-Substituted indoles are common structural motifs in a series of natural products，pharmaceuticals and biologically active compounds.Metal-free reaction was emerged as one of the most powerful tools for functionalization of indoles due to its environment friendly features.In this work，the metal-free C3—H acetoxylation of indoles and PhI( OAc)2was developed.The optimized reaction conditions were established by examination of the substituent，temperature and amounts of PhI( OAc)2.A series of 3-acetoxyindoles could be obtained in HOAc at 60℃without additives.The yield of product ranged from 45% to 86%.The structures were characterized by infrared ( IR)，nuclear magnetion resonance ( NMR)，high resolution mass spectra ( HRMS) and X-ray diffraction techniques and a possible reaction mechanism was then proposed.Moreover，this reaction system was also feasible in a gram-scale reaction without significant decrease in the product yields.

Keywords Metal-free; Diacetoxyiodobenzene; Indole; Acetoxylation

( Ed.: P，H，Y，K)

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(批準(zhǔn)號(hào): 21302064)、湖北省教育廳科學(xué)研究計(jì)劃指導(dǎo)性項(xiàng)目(批準(zhǔn)號(hào): B2015231)和江漢大學(xué)博士科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(批準(zhǔn)號(hào): 2012023)資助.

收稿日期:2015-09-14.網(wǎng)絡(luò)出版日期: 2016-01-04.

doi:10.7503/cjcu20150716

中圖分類號(hào)O626. 1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

聯(lián)系人簡(jiǎn)介:王亮，男，博士，講師，主要從事雜環(huán)化合物的C—H官能化研究.E-mail: wangliang@ jhun.edu.cn胡思前，男，教授，主要從事雜環(huán)導(dǎo)向的有機(jī)功能材料研究.E-mail: husiqian@ 126.com