腦出血治療新進展

張艷 伍國鋒 張靜萍

腦出血治療新進展

張艷 伍國鋒 張靜萍

腦出血(ICH)是臨床常見多發(fā)癥之一，近年來隨著對該疾病認(rèn)識不斷加深和治療技術(shù)的發(fā)展，外科手術(shù)和藥物治療選擇的范圍也在擴大，為進一步提高搶救效果，本文將對腦出血的療法進行總結(jié)，并提出新的治療方向，為臨床治療提供理論依據(jù)。

腦出血；療法；治療進展

腦出血(ICH)是一種有較高死亡率和致殘率的嚴(yán)重疾病，對患者和社會均造成重大損害。過去幾年來，試圖改善這些患者的臨床結(jié)果似乎都收效甚微。隨著人口老齡化及使用抗凝劑治療房顫患者的增加，腦出血的發(fā)病率也在上升。由于腦出血后患者的體質(zhì)在很長時間內(nèi)仍然非常虛弱，因此會對衛(wèi)生資源產(chǎn)生很大影響。

直到最近，腦出血(ICH)才被認(rèn)為是一個由腦水腫不斷惡化導(dǎo)致二次腦損傷的單相病理過程。在過去的數(shù)年里，已被證實，腦出血在發(fā)病后最初幾天是一個動態(tài)變化的過程。隨著對腦血腫擴大、神經(jīng)功能退化及其病理生理學(xué)發(fā)展的認(rèn)識，外科手術(shù)和藥物治療選擇的范圍也在擴大。但到目前為止，還沒有治療措施被證明是有效的[1]。

本文探討了這種疾病在過去幾年里在治療上新的有效的方法，并對將來的療法了作簡要討論。這些材料是目前可獲得的最佳科學(xué)證據(jù)并且已經(jīng)由美國心臟協(xié)會/美國中風(fēng)協(xié)會發(fā)表。

1 血壓控制

腦出血的病因及其隨后的并發(fā)癥與血壓控制明確相關(guān)，這一點使其成為治療和預(yù)防的重點策略。在腦出血后雖然最佳血壓(BP)范圍還沒有明確，但迅速降低和顯著提高BP都與不良的結(jié)果相關(guān)，但優(yōu)化血壓控制仍然存在爭議[2]。

為確定了在急性腦出血SBP降至160mmHg以下及靜脈注射尼卡地平的效果，在2012年日本開展的缺少對照組的前瞻性的、多中心的觀察性急性腦出血血壓控制研究，該研究共納入了211例日本患者［女81例，平均年齡（65.6±12.0)歲]，血壓基礎(chǔ)值為（201.8±15.7）/（107.9±15.0）mmHg，平均血腫體積為10.2mL(四分位距為5.6～19.2)，平均NIHSS評分為(13±3)。發(fā)病在3小時內(nèi)的幕上腦出血患者，入院后首先給予靜脈輸入尼卡地平治療，24小時連續(xù)血壓監(jiān)測，維持SBP在120～160mmH之間。主要終點是在72小時內(nèi)神經(jīng)功能惡化[GCS評分降低≥2分或NIHSS評分增加≥4分；評估在以前研究基礎(chǔ)上90%可信區(qū)間為15.2%～25.9%(CI)]和24小時內(nèi)導(dǎo)致停止靜脈注射尼卡地平的嚴(yán)重不良結(jié)果（SAE）(1.8%～8.9%)。次要終點包括24小時內(nèi)血腫擴大超過33%(17.1%～28.3%)、改良Rankin 量表評分(mRS)≥4 (54.5%～67.9%)以及3個月時的死亡率(6.0%～13.5%)。其中17例患者(8.1%)發(fā)生了神經(jīng)功能惡化，SAE有2例(0.9%)，血腫擴大有36例(17.1%)，改良Rankin量表評分(mRS)≥4有87例(41.2%)，死亡了4例(1.9%)。所有結(jié)果均≤估計較低的90%可信區(qū)間。因此提示SBP降至160mmHg以下或更少的靜脈注射尼卡地平似乎有更好的耐受性[3]。

急性腦溢血試驗(INTERACT)研究中強化降壓治療方案用于評估腦出血急性期降血壓治療的安全性和有效性[4]。高血壓患者在發(fā)病6小時內(nèi)隨機分配到強化BP控制組［目標(biāo)收縮壓(SBP)140mmHg]或按指南治療措施控制組(目標(biāo)SBP 180mmHg)。這個試點試驗表明，早期強化BP控制有較好的可行性和耐受性，早期強化BP控制可減少血腫擴大發(fā)生率(6.2% vs 16.2%，P=0.06)。然而，在90天時神經(jīng)功能評分在兩個治療組無差別。后續(xù)的III期試驗(INTERACT2)在2012年8月完成，該試驗納入全世界140個地區(qū)超過2839個自發(fā)性顱內(nèi)出血(ICH)且高收縮壓(150～220mmHg)的患者，這些患者在早期強化降壓治療沒有發(fā)生并發(fā)癥，在腦出血發(fā)病6小時內(nèi)，患者被隨機分配到強化治療組(內(nèi)在1小時內(nèi)使用本地可用靜脈藥物使目標(biāo)收縮壓小于140mmHg)或指南推薦的治療方案組(目標(biāo)收縮壓小于180mmHg)。主要觀察指標(biāo)是死亡率或90天時殘疾評分(改良Rankin評分為≥3分)，我們通過邏輯和比例概率回歸模型估計血壓變異性與結(jié)果之間的聯(lián)系，血壓變異性的關(guān)鍵參數(shù)是收縮壓的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。我們研究超急性期2645例(93.2%)患者和2347例急性期患者(82.7%)[5]。在這兩個治療組結(jié)合，SD收縮壓與主要結(jié)果有明顯的線性關(guān)聯(lián)，在超急性期組(最高五分位數(shù)調(diào)整OR=1.41，95%CI 1.05～1.90；P趨勢=0.0167)，在急性期組(最高五分位數(shù)調(diào)整OR=1.57，95%CI 1.14～2.17；P趨勢= 0.0124)。在超急性期，預(yù)測結(jié)果最強的因素是最大收縮壓，而在急性期是SD收縮壓。

2 控制腦水腫

腦出血后，血腫周圍腦水腫(PHE)的發(fā)展使得很多指標(biāo)惡化，引起顱內(nèi)壓(ICP)及腦組織變化，同時也導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。滲透性利尿已用于治療腦水腫，傳統(tǒng)上用甘露醇來降低顱內(nèi)高壓，最近的研究表明高滲鹽水(HTS)降顱內(nèi)高壓作用與甘露醇等效，如果無禁忌，可用高滲鹽水(HTS)降顱內(nèi)高壓[6]。最近一項隨機臨床試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高滲鹽水(HTS)控制腦水腫患者引起的顱內(nèi)高壓治療上比甘露醇更有效[7]。此外，一個小規(guī)模的臨床試驗檢驗了高滲鹽水的效果，該試驗予26例腦出血患者持續(xù)性輸注3%高滲鹽水。高滲鹽水(HTS)治療后患者的住院死亡率、ICP增加的風(fēng)險及PHE的體積都得到了改善，且不良事件并沒有明顯增加[8]。

3 抗凝劑相關(guān)性腦出血

口服抗凝劑(OAT)相關(guān)性腦出血比自發(fā)腦出血有更糟糕的結(jié)果。例如，在CHANT(腦出血性和NXY-059治療)試驗中，口服抗凝劑(OAT)的患者服用安慰劑治療設(shè)為對照組，這一組患中風(fēng)程度越嚴(yán)重，不同出血量(30.6mL vs 14.4mL)這類患者需要更大劑量的藥物基線值，而且血腫擴大的可能性更大，同時死亡率(62% vs 17%)高于自發(fā)腦出血患者[8]。

人們認(rèn)為在某種程度上，血腫擴大的傾向越大，與這個條件相關(guān)的預(yù)后就越差，因此快速糾正潛在的凝血功能障礙應(yīng)該是治療的主要目標(biāo)。新鮮冷凍血漿(FFP)和維生素K是用于逆轉(zhuǎn)華法林相關(guān)性凝血障礙的傳統(tǒng)治療[9]。然而，據(jù)文獻使用這種方法會顯著延遲INR正?；瘯r間，在最近的一項回顧性研究表明，INR接近正?；钠骄鶗r間是30小時。在此系列研究中，INR逆轉(zhuǎn)后發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥(如肺水腫)和持續(xù)血腫擴大[10]。

由于FFP治療存在缺陷，已經(jīng)在探索逆轉(zhuǎn)華法林作用的替代治療。例如，rFVIIa被證明可快速糾正維生素K拮抗劑使用患者的INR延長。在另一個小型研究，與單獨應(yīng)用FFP治療相比，rFVIIa和FFP的聯(lián)合治療使INR值正?；?8.8 vs 32.2小時)，但在后一組出現(xiàn)了嚴(yán)重的血栓栓塞并發(fā)癥[11]。此外，華法林抗凝作用的體外和體內(nèi)模型研究表明，盡管rFVIIa使用后PT/ INR快速正?；?，但內(nèi)源性凝血酶生成(可能會止血)得不到持續(xù)恢復(fù)。鑒于所有這些問題及缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，當(dāng)前的指南不建議使用rFVIIa作為華法林相關(guān)性腦出血患者唯一的治療措施。

凝血酶原復(fù)合濃縮制劑(PCC)是血漿分離因子濃縮劑，包含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子，已被用于急性華法林作用的逆轉(zhuǎn)，且專家指南認(rèn)為在華法林相關(guān)性腦出血患者，在INR正?；委熒?，他們是FFP一個合理的替代治療方案。單中心試驗記錄顯示超過70%的患者在1小時內(nèi)就可以糾正INR，且血栓栓塞事件發(fā)生率低(2%～5%)。在防止血腫擴大的效果和改善臨床結(jié)果上，這些研究存在著相互矛盾的數(shù)據(jù)，這可能反映了不同的商用產(chǎn)品(如3-因子vs 4-因子、PCC激活和未激活的PCC)、所用劑量和不同患者之間所呈現(xiàn)的變化[12]。有一個正在進行的多中心前瞻性隨機臨床試驗在探索PCC和FFP在華法林相關(guān)性腦出血患者的使用(INCH試驗)。

4 血小板活性降低性腦出血

對血小板活性降低性腦出血患者可采用去氨加壓素治療，有一項研究檢測了去氨加壓素治療腦出血的作用，該研究納入了14例平均年齡在（66.8±14.6）歲的患者，其中11例(85%)為白種人，8例(57%)為男性，患者分為快速檢測血小板活性降低患者組，僅用阿司匹林組或兩者均有者接受靜脈注射去氨加壓素0.4 μg/kg治療，從基線至用藥后1小時通過腎上腺素分析器（德國西門子公司）測量血小板功能及血管假性血友病因子抗原，用CT觀察血腫體積，快速檢測血小板功能顯示在1小時后從預(yù)處理的(192±18)秒平均縮短至（124±15）秒(P=0.01)，提示血小板活性增強了，血管假性血友病因子抗原活性從（242±96）%增加到了（289±103）%(P=0.004)，到達了預(yù)期增加值，7例（50%）在腦出血發(fā)病后12小時內(nèi)接受去氨加壓素治療的患者血腫體積平均-0.5(-1.4～8.4)mL，只有2例血腫增加。1例有低血壓，另外1例在用去氨加壓素后6小時內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱[13]。該結(jié)論顯示靜脈注射去氨加壓素有很好的耐受性，在急性腦出血后可明顯改善血小板活性。但需更大規(guī)模的研究確定與輸注血小板及安慰劑對照，其是否具有減少血腫體積的作用。

5 控制腦水腫

在2011年，臺灣有一項研究為觀察前列腺素E1(PGE1)對高血壓性腦出血（HICH）患者血腫、血腫周圍腦組織及神經(jīng)功能損害的效果。有1個試驗納入了40例HICH患者隨機分為2組，對照組(n=20)、PGE1治療組(n=20)。在每組患者在發(fā)病后5、20天行99mTc-胱乙酯(ECD)SPECT檢查，采用半定量的方法測定腦灌注成像、血腫區(qū)域、血腫周圍組織鄰近及遠(yuǎn)隔區(qū)域及額葉、頂葉的腦血流量。Ra值以攝取率計算。血腫量及腦水腫組織（頭顱CT上顯示的血腫周圍低密度區(qū)域）由頭顱CT掃描確定，同時，在入院時、住院后第5、12及20天時對每個患者進行NIHSS評分。入院后第1、20天對每個患者進行mRS評分。住院后3個月進行NIHSS和mRS評分。結(jié)果顯示高血壓性腦出血（HICH）發(fā)病5天后用前列腺素E1(PGE1)進行治療可增加腦水腫組織腦血流量。并可顯著改善預(yù)后和神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)[14]。

尿激酶、鏈激酶作為基礎(chǔ)的溶栓藥物用于促進血腫的吸收，但最近更多地選擇組織纖溶酶原激活物(t-PA)。例如，有1個包含15例患者的小規(guī)模研究，無框架立體定向血凝塊抽吸-溶解技術(shù)每12個小時使用2mg的t-PA，結(jié)果顯示血腫體積減少17%，30天生存率改善了。盡管報道有腦室炎和血腫擴張的可能，但總體并發(fā)癥沒有超過預(yù)期發(fā)生率。

MISTIE試驗是二期概念驗證研究，測試了與標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療相比微創(chuàng)立體定向手術(shù)結(jié)合t-PA注入血腫治療的安全性、可行性及手術(shù)的可重復(fù)性。共納入93例患者(54例在手術(shù)組)，在減少血腫量(到治療第3天平均為28cm3)上這一技術(shù)是安全、有效的。在不同中心標(biāo)準(zhǔn)化的外科手術(shù)被證明是可行的。治療結(jié)束時(3天)，達到腦出血血腫量不到15cm3，比值比為3.6，為進一步研究確立一個外科的目標(biāo)。為了證實這些初步研究結(jié)果，計劃開展一個更大的Ⅲ期研究[15]。

CLEAR Ⅲ期試驗?zāi)壳罢诜e極收錄患者(預(yù)計將納入500例患者)，它將評估腦室出血90天和180天的神經(jīng)功能結(jié)果。

6 神經(jīng)干細(xì)胞移植

在中國有一項研究在腦出血發(fā)病7天后，通過腰椎穿刺術(shù)向蛛網(wǎng)膜下腔移植神經(jīng)干細(xì)胞，每次移植4.0×10(8)單位，1周2次，總共4次，對患者第1、7、14、21及28天時進行NIHSS評分和CT掃描以評估神經(jīng)功能及血腫周圍病變的體積，結(jié)果顯示14天后NIHSS評分和血腫周圍病變的體積均顯著降低，在治療組和對照組治療前后的差別非常明顯(P<0.05)。除了少數(shù)患者有短暫的發(fā)熱和寒戰(zhàn)，并沒有嚴(yán)重副反應(yīng)，因此鞘內(nèi)移植神經(jīng)干細(xì)胞治療腦出血可能是安全有效的，但該治療措施效果尚需要進一步大規(guī)模的臨床研究證實[16]。

7 討論

對腦出血病理生理機制和技術(shù)進步的掌握，將大大降低腦出血這種嚴(yán)重中風(fēng)的發(fā)病率和死亡率。本文回顧了正在進行的幾個臨床試驗，它可能會改變這類患者在未來5年內(nèi)的治療方式。盡管還需要更多的研究，但一個腦出血治療的新時代已經(jīng)開始。

[1] Jose Javier Provencio,Ivan Rocha Ferreira Da Silva,Edward Michael Manno.Intracerebral Hemorrhage New Challenges and Steps Forward[J]. Neurosurg Clin N Am,2013(24):349-359.

[2] Morgenstern LB,Hemphil CJ,Anderson C,et al.Guidelines for themanagement of spontaneous intracerebral hemorrhage:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2010,41:2108-2129.

[3] Koga,Masatoshia,Toyoda,et al.Systolic blood pressure lowering to 160 mmHg or less using nicardipine in acute intracerebral hemorrhage:a prospective,multicenter,observational study(the Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement-Intracerebral Hemorrhage study[J].Journal of Hypertension,2013,30(12):2357-2364.

[4] Manning L,Hirakawa Y.Blood pressure variability and outcome after acute intracerebral haemorrhage:a post-hoc analysis of INTERACT2,a randomised controlled trial[J].Lancet Neurol,2014,13:364-373.

[5] ATACH investigators.Antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage[J].Crit Care Med,2010,38:637-648.

[6] D Hoefnagel,R Dammers,MP Ter Laak-Poort,et al.Risk factors for infections related to external ventricular drainage[J].Acta Neurochirurgi ca,2013,13(3):143-148.

[7] Kollmar R,Staykov D,Dorfler A,et al.Hypothermia reduces perihemorrhagic edema after intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2010,41:1684-1689.

[8] Satykov D,Wagner I,Volbers B,et al.Mild prolonged hypothermia for large intracerebral hemorrhage[J].Neurocrit Care,2013,18(2):178-183.

[9] Kollmar R,Juetler E,Huttner HB,et al.Cooling in intracerebral hemorrhage(CINCH)trial:protocol of a randomized German-Austrian clinical trial[J].Int J Stroke,2012,7:168-172.

[10] Venkatasubramanian C,Mlynash M,Finley-Caufield A,et al.Natural history of perihematomal edema after intracerebral hemorrhage measured by serial magnetic resonance imaging[J].Stroke,2011,42:73-80.

[11] Kamel H,Navi B,Nakagawa K,et al.Hypertonic saline versus mannitol for the treatment of elevated intracranial pressure[J].Crit Care Med,2011,39:554-559.

[12] da Silva JC,de Lima Fde M,Valenca MM,et al.Hypertonic saline more efficacious than mannitol in lethal intracranial hypertension model[J]. Neurol Res,2010,32:139-143.

[13] Wagner I,Hauer EM,Staykov D,et al.Effects of continuous hypertonic saline infusion on perihemorrhagic edema evolution[J]. Stroke,2011,42:1540-1545.

[14] Diedler J,Karpel-Massler G,Sykora M,et al.Autoregulation and brain metabolism in the perihematomal region of spontaneous intracerebral hemorrhage:an observational pilot study[J].J Neurol Sci,2010,295:16-22.

[15] Vespa PM.Metabolic penumbra in intracerebral hemorrhage[J].Stroke 2009,40:1547-1548.

[16] Zazulia AR,Videen TO,Powers WJ.Transient focal increase in perihematomal glucose metabolism after acute human intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2009,40:1638-1643.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.3.007

貴州 550004 貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 （張艷） 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科 （伍國鋒） 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科 （張靜萍）

伍國鋒 E-mail：wuguofeng3013@sin.com