非抗組胺藥在慢性蕁麻疹治療中的應(yīng)用

劉璐苑 季必華

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非抗組胺藥在慢性蕁麻疹治療中的應(yīng)用

劉璐苑 季必華

【摘 要】慢性蕁麻疹的一線治療藥物以第二代組胺H1受體拮抗劑為主，但一些慢性難治性蕁麻疹患者往往對組胺H1受體拮抗劑耐受，臨床上常常聯(lián)合組胺H1受體拮抗劑與非抗組胺藥共同治療此類慢性難治性蕁麻疹，以提高療效。常用的非抗組胺藥物有免疫抑制劑、白三烯受體拮抗劑、三環(huán)類抗抑郁藥、生物制劑等。

【關(guān)鍵詞】慢性蕁麻疹 組胺H1受體拮抗劑 非抗組胺藥物 治療

作者單位：皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院皮膚性病科 安徽 241001

2015-11-16收稿，2015-12-29修回

組胺H1受體拮抗劑目前仍然公認(rèn)是治療慢性蕁麻疹的一線藥物，但在慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制中，除組胺外，白三烯、血小板活化因子及多種細(xì)胞因子也參與其發(fā)病，導(dǎo)致部分患者單純抗組胺藥治療反應(yīng)較差或抵抗，這種情況下需要選擇聯(lián)合非抗組胺藥控制疾病。

1　三環(huán)類抗抑郁藥

早年有研究者對三環(huán)類抗抑郁藥多塞平進(jìn)行了雙盲對照試驗(yàn)研究。由于其同時(shí)有抗H1、H2和抗毒蕈堿的作用，因此對慢性蕁麻疹可能有一定的療效。Goldsobel AB等［1］研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，多塞平可明顯緩解組胺和可待因引發(fā)的皮膚風(fēng)團(tuán)，其抗膽堿副作用如便秘和口干等可能會跟隨其鎮(zhèn)靜作用而發(fā)生。因此，在治療慢性蕁麻疹時(shí)多塞平（以及其他三環(huán)類抗抑郁藥如去甲替林）是有效的。最近的一項(xiàng)研究也表明，如果高劑量組胺H1受體拮抗劑治療無效，可考慮聯(lián)合使用多塞平［2］。

2　白三烯受體拮抗劑

由于皮內(nèi)注射極小劑量的白三烯D4（LTD4）即可引發(fā)風(fēng)團(tuán)/紅斑反應(yīng)，白三烯受體拮抗劑扎魯司特和孟魯司特被用于慢性特發(fā)性蕁麻疹患者的治療。但抗白三烯藥治療慢性蕁麻疹療效評價(jià)不一。Wan KS等的一項(xiàng)包括50人的隨機(jī)單盲對照研究表明，白三烯受體拮抗劑、H1受體拮抗劑以及H2受體拮抗劑三種藥聯(lián)合使用，與H1受體拮抗劑聯(lián)合H2受體拮抗劑的兩種藥物聯(lián)合使用相比，前者治療慢性蕁麻疹可取得更好的療效。該試驗(yàn)將50名兩種藥物聯(lián)合治療失敗的受試者隨機(jī)分為AB兩組，A組（30人）聯(lián)合使用白三烯受體拮抗劑、H1受體拮抗劑以及H2受體拮抗劑，B組（20人）則繼續(xù)使用原方案，四周后A組受試者的蕁麻疹活動性評分（UAS）從35.2%下降到21.2%，而B組則保持在33.9%［3］。

3　免疫抑制劑

免疫抑制劑可單獨(dú)用于治療難治性慢性蕁麻疹，使用時(shí)應(yīng)該分析其效益/風(fēng)險(xiǎn)率，并且在使用過程中必須監(jiān)測不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。環(huán)孢素A，他克莫司，嗎替麥考酚酯，甲氨蝶呤，咪唑硫嘌呤，以及咪唑利賓等，這些免疫抑制劑被證實(shí)對一些難治的、典型的激素依賴性慢性蕁麻疹有效［4～7］。

3.1環(huán)孢素A 環(huán)孢素A對肥大細(xì)胞脫顆粒有中等度的直接抑制作用，且可抑制嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白介素-1（IL-1）也有一定抑制作用。其作用不同于細(xì)胞毒類藥物，它僅抑制細(xì)胞免疫和胸腺肽依賴性抗原的體液免疫，而不顯著影響機(jī)體的一般防御能力。多個(gè)安慰劑對照的雙盲和開放研究證實(shí)該藥與第二代組胺H1受體拮抗劑聯(lián)合治療慢性蕁麻疹有效［8～9］。固其不良反應(yīng)如高血壓和可逆的腎功能損傷等發(fā)生率高而不作為常規(guī)治療藥物，只用于抗組胺藥無效的頑固病例。使用中應(yīng)監(jiān)測血壓及腎功能。環(huán)孢素A治療慢性蕁麻疹的風(fēng)險(xiǎn)/效益比要優(yōu)于長期使用糖皮質(zhì)激素。

3.2他克莫司 他克莫司能抑制T淋巴細(xì)胞的活性，Kessel A等對19例慢性特發(fā)性蕁麻疹患者使用小劑量的他克莫司進(jìn)行療程為12周的治療并觀察分析，治療有效率為70.5%，停藥3個(gè)月后，3/10未復(fù)發(fā)，3/10病情有輕度反復(fù)，單獨(dú)使用組胺H1受體拮抗劑可控制癥狀，4/10則完全復(fù)發(fā)。該研究結(jié)果表明他克莫司可以作為嚴(yán)重慢性特發(fā)性蕁麻疹患者的一種治療選擇［10］。該藥可能出現(xiàn)腹痛、腹瀉、頭痛等不良反應(yīng)。

3.3嗎替麥考酚酯（MMF） MMF是麥考酚酸的前體藥物，它通過抑制淋巴細(xì)胞增殖和抗體生成而發(fā)揮作用。關(guān)于MMF在治療一些皮膚疾病，包括銀屑病，免疫性大皰性疾病和結(jié)締組織病等有效性的文章有不少報(bào)道，但在治療慢性蕁麻疹方面目前大樣本的研究數(shù)據(jù)較少。Zimmerman AB等［11］對2001～2009年間共19例使用MMF治療的自身免疫性或慢性特發(fā)性蕁麻疹患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，MMF有助于改善這兩種類型的慢性蕁麻疹癥狀（91%比88%），但完全控制率前者比后者更高（70% 比41%）。完全控制癥狀的劑量從1g/d到6g/d不等。MMF耐受性良好，沒有嚴(yán)重的感染或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)異常發(fā)生。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀。有報(bào)道經(jīng)環(huán)孢素治療亦失敗的慢性難治性蕁麻疹，使用MMF可控制癥狀。該文還發(fā)現(xiàn)MMF聯(lián)合口服潑尼松有助于慢性蕁麻疹癥狀更快控制。在病情完全控制后再后續(xù)使用組胺H1受體拮抗劑，可以減少停MMF后病情的復(fù)發(fā)率［12］。

3.4咪唑利賓 咪唑利賓是一種新開發(fā)的低毒性免疫抑制劑，其藥理學(xué)作用與MMF相似。有報(bào)道認(rèn)為咪唑利賓對某些慢性自身免疫性蕁麻疹有效，特別是對常規(guī)治療方法不敏感的病例。該報(bào)道中的病例自體血清皮膚試驗(yàn)陽性，且組胺H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、口服糖皮質(zhì)激素以及環(huán)孢素治療無效，在使用咪唑利賓與口服潑尼松聯(lián)合治療后，癥狀逐漸控制，潑尼松逐漸減量，過程中沒有觀察到明顯的不良反應(yīng)。其藥理作用機(jī)制可能是咪唑利賓可在一定程度上阻止抗IgE自身抗體作用于嗜堿性粒細(xì)胞表面［13］。

3.5雷公藤多甙 雷公藤多甙具有明確的抗炎和免疫抑制作用，用于多種皮膚變應(yīng)性炎癥有明確的療效，雖然臨床缺乏多中心大樣本研究，但一些開放臨床研究證實(shí)，在抗組胺藥物治療無效情況下，可以選擇聯(lián)用該藥，通常不單獨(dú)使用。治療中應(yīng)注意其生殖毒性和肝腎損害。

4　生物治療

奧馬珠單抗（omalizumab，抗IgE單抗） 是由單克隆細(xì)胞合成的且僅針對人體IgE分子的單克隆抗體。其治療過敏性哮喘的療效是肯定的，且安全性較高［14］，也是近年來比較關(guān)注的治療慢性蕁麻疹的藥物，目前已在包括美國和歐盟在內(nèi)的全球30 多個(gè)國家使用。在蕁麻疹方面主要用于治療難治性慢性特發(fā)性蕁麻疹，但關(guān)于其長期療效及安全性目前尚缺乏大樣本的數(shù)據(jù)。

Silva PM等［15］回顧性分析了7名慢性難治性蕁麻疹患者接受奧馬珠單抗長期治療后的臨床療效，治療時(shí)間均長于24個(gè)月，平均為35個(gè)月。7名受試者均對大劑量組胺H1受體拮抗劑（4倍于常規(guī)劑量）、白三烯受體拮抗劑以及糖皮質(zhì)激素（平均10～30mg/d，持續(xù)48個(gè)月）治療抵抗。與治療前相比，第1療程結(jié)束后患者UAS下降明顯（P=0.017），其中有4名患者癥狀得到完全緩解。而第5個(gè)療程結(jié)束后所有患者UAS均降為0。因此，奧馬珠單抗可以長期使用來緩解慢性蕁麻疹患者的癥狀，且沒有明顯不良反應(yīng)。但該研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗似乎并沒有改變慢性蕁麻疹的自然病程。

奧馬珠單抗不僅可以減小蕁麻疹速發(fā)相的風(fēng)團(tuán)面積，還能在皮膚的遲發(fā)相反應(yīng)中減少嗜酸性粒細(xì)胞的募集。使用劑量是每4周皮下注射一次150mg 或300mg，但具體療程還有待進(jìn)一步確定。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹患者在第8周接受第3次也是最后一次奧馬珠單抗注射后，繼續(xù)增加并觀察20周的，發(fā)現(xiàn)瘙癢和風(fēng)團(tuán)仍會逐漸減少，這些數(shù)據(jù)提示四周的療程是不夠的，有的患者也許需要更長的療程。

慢性蕁麻疹影響生活質(zhì)量，大約有1/2的患者使用常規(guī)劑量組胺H1受體拮抗劑沒有明顯效果。白三烯受體拮抗劑、三環(huán)類抗抑郁藥、免疫抑制劑及生物制劑等聯(lián)合H1受體拮抗劑治療慢性難治性蕁麻疹，對部分患者療效是肯定的，但必須積極監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。部分免疫抑制劑以及生物制劑奧馬珠單抗等用于治療慢性蕁麻疹，在我國使用的并不多，有待于進(jìn)一步臨床研究。

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15 Silva PM，Costa AC，Mendes A，et al.Longterm efficacy of omalizumab in seven patients with treatment-resistant chronic spontaneous urticaria［J］. Allergol Immunopathol （Madr），2015，43（2）：168～173.

/（編審：趙政龍）

Application of non-antihistamines in treatment of chronic urticaria

Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，Anhui

LIU Lu-yuan，JI Bi-hua

Key Words:Chronic urticaria；Histamine H1 receptor antagonists；Non- antihistamines；Therapy

Abstract:The first-line therapy for chronic urticaria is given priority to the second generation of histamine H1 receptor antagonists，but some patients with chronic refractory urticaria often resistant to the histamine H1 receptor antagonists.Clinically，we often combined histamine H1 receptor antagonists with non-antihistamines to treat chronic refractory urticaria in order to improve curative effect.The commonly used non-antihistamines include immune inhibitors，leukotriene receptor antagonists，tricyclic antidepressants，biological agents，etc.

【中圖分類號】R587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1671-8054（2016）02-0131-03

作者簡介：劉璐苑，女，皖南醫(yī)學(xué)院碩士研究生