藥物臨床試驗項目質(zhì)量缺陷原因分析及改進(jìn)措施

魯超,劉麗萍,胡偉

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥物臨床試驗中心,安徽 合肥 230601)

?

藥物臨床試驗項目質(zhì)量缺陷原因分析及改進(jìn)措施

魯超,劉麗萍,胡偉

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥物臨床試驗中心,安徽 合肥 230601)

目的 分析藥物臨床試驗項目質(zhì)量存在的缺陷及原因，探討提高項目質(zhì)量的改進(jìn)措施。方法 通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合工作中的實踐經(jīng)驗，闡述目前我國藥物臨床試驗項目開展過程中存在的質(zhì)量缺陷和缺陷產(chǎn)生的原因，進(jìn)一步介紹提高藥物臨床試驗項目質(zhì)量的具體方法。結(jié)果 提高藥物臨床試驗項目質(zhì)量的措施在于機(jī)構(gòu)具備清晰的組織架構(gòu)、完善的管理制度、細(xì)化的質(zhì)量指標(biāo)、規(guī)范的藥物管理以及院外臨床研究協(xié)調(diào)員的嚴(yán)格管理。結(jié)論 合格的研究者嚴(yán)格遵循合理的管理制度并執(zhí)行方案是提高藥物臨床試驗項目質(zhì)量的關(guān)鍵。

藥物臨床試驗；質(zhì)量；缺陷

藥物臨床試驗是藥品研發(fā)上市過程中不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，也是藥品注冊上市的重要支撐數(shù)據(jù)來源。每個臨床試驗項目數(shù)據(jù)的可靠性是臨床藥物治療安全性和有效性的直接證據(jù)來源。因此，如何確保臨床試驗項目質(zhì)量成為申辦方、研究者、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)和國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)等臨床試驗相關(guān)方最為關(guān)注的核心問題。我們在藥物臨床試驗中心的管理過程中，對臨床試驗項目的質(zhì)量進(jìn)行了長期的管理和跟蹤，對存在的各種質(zhì)量問題進(jìn)行了有效的跟蹤和解決。本文結(jié)合我院臨床試驗的質(zhì)控實踐和相關(guān)文獻(xiàn)記錄，以及在其他機(jī)構(gòu)檢查中頻繁出現(xiàn)的項目質(zhì)量缺陷進(jìn)行闡述，對缺陷產(chǎn)生的可能原因進(jìn)行分析，并提供降低質(zhì)量缺陷現(xiàn)狀的對策建議，期望為提升我國藥物臨床試驗項目質(zhì)量帶來幫助。

1 藥物臨床試驗項目的質(zhì)量缺陷

1.1 臨床試驗準(zhǔn)備階段存在的缺陷 藥物臨床試驗立項時對項目資料未進(jìn)行有效的質(zhì)控，在臨床試驗啟動階段前及啟動過程中存在試驗藥物檢驗報告不完整；倫理委員會關(guān)于試驗項目的許可批件未按藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)要求提供完整的會議信息；臨床試驗各專業(yè)在項目未獲得倫理委員會批件即違規(guī)啟動；項目運行過程中必需使用的各種儀器未進(jìn)行校驗；主要研究者對臨床試驗參加人員的授權(quán)不符合規(guī)定，對于非醫(yī)學(xué)人員或不具備資質(zhì)的人員授權(quán)進(jìn)行醫(yī)學(xué)判斷和質(zhì)量控制，對院外臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)的授權(quán)不符合GCP的相關(guān)要求。

1.2 知情同意過程中存在的缺陷 項目的運行過程中，研究者未嚴(yán)格執(zhí)行知情同意并簽署知情同意書。醫(yī)療病程錄中可見臨床試驗項目存在知情同意和知情同意書的簽署同時進(jìn)行，未給受試者充分的考慮時間，且在知情同意書的日期簽署時未嚴(yán)格要求受試者及時填寫，導(dǎo)致知情同意書的部分簽署日期由研究者后期填寫[1]。

1.3 受試者篩選/入選存在的缺陷 受試者的篩選/入選過程中研究者未按方案要求入組，存在著各種檢查單據(jù)早于知情同意的簽署時間。有些項目的電子隨機(jī)發(fā)藥信息提示，研究者并未完成入選、排除標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的各種檢查，在檢查單報告結(jié)果以前，研究者已經(jīng)被隨機(jī)并發(fā)放并使用藥物。同時，也存在著研究者未按方案要求對受試者的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測，且在項目結(jié)束時未主動報告方案偏離。

1.4 合并用藥和嚴(yán)重不良事件報告存在的缺陷 臨床試驗過程中，對研究方案中規(guī)定的合并用藥要求未執(zhí)行，對需慎用的合并藥物按常規(guī)進(jìn)行使用，甚至禁用的合并藥物也未嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)定，且病歷報告表未填寫合并用藥；而不良事件(AE)和嚴(yán)重不良事件(SAE)的處理和報告是臨床試驗項目質(zhì)量缺陷重要的關(guān)鍵點。在項目的運行過程中，研究者對用藥前正常、用藥后異常的各種檢查指標(biāo)未進(jìn)行及時關(guān)注，對于已經(jīng)判斷為用藥后異常且有臨床意義的情況未進(jìn)行跟蹤報告，且未進(jìn)行有效的對癥處理，而對于SAE的發(fā)生，研究者未嚴(yán)格按照規(guī)定上報倫理委員會、CFDA和申辦方等相關(guān)部門[2]。

1.5 試驗藥物管理過程存在缺陷 藥物的管理也是臨床試驗過程質(zhì)量缺陷容易發(fā)生的關(guān)鍵點。部分機(jī)構(gòu)由研究者或研究護(hù)士直接管理的試驗藥物，其對藥物儲存、防盜、除濕等設(shè)施配備不足，溫濕度記錄未按方案和機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)要求認(rèn)真執(zhí)行。試驗藥物的接收、發(fā)放、使用、回收、銷毀等各個環(huán)節(jié)的記錄也不完整，也存在對藥物的具體使用過程無記錄，或試驗藥物使用日記卡的記錄非受試者本人填寫[3]。

1.6 生物樣本管理中存在的缺陷 試驗標(biāo)本的采集、預(yù)處理、保存、運送、交接等記錄缺失或未進(jìn)行完整的記錄。如試驗標(biāo)本的采集和預(yù)處理過程沒有進(jìn)行登記，分離設(shè)備的儀器使用也未見標(biāo)本處理記錄，標(biāo)本運輸過程，特別是進(jìn)行冷鏈的運輸過程，研究者/申辦方未按要求保存冷鏈原始記錄資料，導(dǎo)致樣本管理鏈不完整。

1.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析中存在缺陷 臨床試驗過程中，研究者授權(quán)委托其他人員填寫CRF表，卻未進(jìn)行有效的核實和確認(rèn)，導(dǎo)致CRF表中填寫的數(shù)據(jù)與原始病歷中的數(shù)據(jù)存在不符情況發(fā)生，更有在臨床試驗的分中心小結(jié)或總結(jié)報告中，研究者已確認(rèn)，但總結(jié)報告和分析報告中的分析數(shù)據(jù)與機(jī)構(gòu)保管的原始數(shù)據(jù)不一致。

2 藥物臨床試驗項目質(zhì)量缺陷產(chǎn)生的原因

2.1 項目啟動前機(jī)構(gòu)辦公室審查不嚴(yán) 項目在啟動前，機(jī)構(gòu)辦公室未充分對申辦方提交的臨床試驗項目資料進(jìn)行形式審查和立項評估，對于項目的臨床試驗批件、知情同意書、研究方案、研究病歷、病歷報告表(CRF)等相關(guān)文件以及試驗相關(guān)藥物的管理未進(jìn)行仔細(xì)的核對和確認(rèn)；研究團(tuán)隊組成人員的專業(yè)特長、資格和能力，GCP的培訓(xùn)情況以及儀器設(shè)備的運行情況，機(jī)構(gòu)辦公室和主要研究者未進(jìn)行嚴(yán)格的管理，對研究者的分工授權(quán)情況未進(jìn)行有效的確認(rèn)。

2.2 知情同意簽署過程不規(guī)范 知情同意書簽署的合規(guī)性是藥物臨床試驗中對受試者保護(hù)的重要手段之一。部分研究者在臨床試驗過程中過于追求項目的入組和完成速度，對受試者的知情同意不夠嚴(yán)謹(jǐn)和充分，導(dǎo)致受試者無法準(zhǔn)確理解項目的整體情況和自身的權(quán)益。而對于知情同意書簽字頁的簽署，研究者容易忽視簽名和注明日期兩者的同等重要性，導(dǎo)致了知情同意書簽署的規(guī)范性缺失[4]。

2.3 未按方案要求篩選受試者 在臨床試驗的篩選/入選過程中，項目研究者對受試者的合法權(quán)益不夠重視，對于試驗方案的要求也不完全掌握。試驗中急于將受試者招募至臨床試驗項目，或者在實際操作過程中，憑醫(yī)療經(jīng)驗判斷受試者能否入組，提前隨機(jī)并發(fā)放試驗藥物。對于入排標(biāo)準(zhǔn)中的各項具體觀察指標(biāo)，研究者也未能完全理解方案中規(guī)定的實驗室檢測意義，從而出現(xiàn)了違背方案讓受試者參加臨床試驗的情況。

2.4 未重視合并用藥及SAE記錄和報告 合并用藥規(guī)定的執(zhí)行是項目判斷臨床試驗藥物安全性和有效性的重要手段之一。由于臨床試驗的受試者也是患者，其雙重身份使臨床試驗存在著一定的特殊性。試驗過程中受試者由于自身疾病的存在以及可能的進(jìn)展，在參與項目期間，研究者同樣需要對受試者的疾病進(jìn)行有效的治療，確保受試者的權(quán)益。因此在臨床試驗過程中，必然存在合并用藥的情況。但對于試驗過程中慎用和禁用的合并藥物，研究者并未嚴(yán)格執(zhí)行，且在臨床試驗的總結(jié)報告中，未記錄說明。AE和SAE的處理和報告，是試驗各方和主管部門了解試驗藥物安全性的主要手段。部分研究者由于GCP培訓(xùn)知識的不足，對臨床試驗技術(shù)和方法的掌握程度不夠，導(dǎo)致臨床試驗中存在的SAE和AE未記錄和報告，以及缺少對事件的跟蹤隨訪。

2.5 試驗藥物管理人員專業(yè)經(jīng)驗不足 試驗藥物管理存在的問題，其原因即有藥物管理體系存在的問題，也有藥物管理過程中藥物管理員和研究者的專業(yè)知識不足。國內(nèi)部分藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)中對于試驗藥物的管理均在試驗專業(yè)科室進(jìn)行，機(jī)構(gòu)辦公室作為管理部門對試驗藥物的監(jiān)管缺失，也未充分發(fā)揮對臨床專業(yè)試驗藥物儲存使用的指導(dǎo)。而研究者也對試驗藥物的管理不夠重視，具體管理藥物的研究者或研究護(hù)士缺乏藥學(xué)專業(yè)知識，對藥物的檢驗報告、包裝、溫濕度記錄的各環(huán)節(jié)使用交接記錄不夠重視，從而造成了試驗藥物管理存在的各種問題[5]。

2.6 生物樣本未執(zhí)行全過程的環(huán)節(jié)管理 生物樣本的采集、預(yù)處理、保存、運送和交接等環(huán)節(jié)存在缺陷是臨床試驗項目中普遍存在的問題。主要的原因是機(jī)構(gòu)和專業(yè)研究者對該項工作的認(rèn)識力度不夠，包括臨床試驗項目的院內(nèi)檢測項目，對樣本采集檢測過程中的各個環(huán)節(jié)未進(jìn)行詳細(xì)的信息登記。而對于外送中心試驗室檢測的生物樣本，研究者和機(jī)構(gòu)也未對運送標(biāo)本的公司資質(zhì)進(jìn)行審核，對冷鏈全過程的溫度原始記錄也未及時保存。

2.7 試驗數(shù)據(jù)管理重視程度不夠 藥物臨床試驗各項數(shù)據(jù)是判斷藥物安全性和有效性的直接支撐材料，也是臨床試驗數(shù)據(jù)核查最為重要的關(guān)注點。導(dǎo)致臨床試驗總結(jié)報告、分中心小結(jié)報告、CRF表、醫(yī)療病歷、各試驗室數(shù)據(jù)存在不一致性的原因主要有兩個方面：一是臨床試驗相關(guān)各方對各項SOP的要求未嚴(yán)格執(zhí)行，臨床試驗數(shù)據(jù)未及時填寫、主要研究者對數(shù)據(jù)的審核沒有嚴(yán)格進(jìn)行，操作者誤填數(shù)據(jù)等因素；另一個可能的原因是申辦方存在主觀故意，為了臨床試驗項目達(dá)到注冊要求，從而篡改了臨床試驗數(shù)據(jù)，導(dǎo)致不一致性的產(chǎn)生。

3 藥物臨床試驗項目質(zhì)量缺陷改進(jìn)措施

3.1 理順組織管理架構(gòu)，明確各級人員職責(zé) 一個合格的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)必須具備完整的組織架構(gòu)，其中的參與人員應(yīng)按照崗位職責(zé)的要求嚴(yán)格執(zhí)行各項制度、SOP和方案要求，才能確保臨床試驗項目的質(zhì)量。首先，醫(yī)院的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)由具有組織協(xié)調(diào)能力的院領(lǐng)導(dǎo)或在本領(lǐng)域內(nèi)具有號召力的專家擔(dān)任機(jī)構(gòu)主任，確保機(jī)構(gòu)操作的可執(zhí)行性。而機(jī)構(gòu)辦公室主任則應(yīng)在制度中明確其權(quán)責(zé)利，規(guī)范整個機(jī)構(gòu)的運行體系。對于各級各類管理人員，機(jī)構(gòu)要在藥物臨床試驗管理制度文件中明確規(guī)定相應(yīng)職責(zé)，要求各級管理人員嚴(yán)格按照制度和SOP的規(guī)定履行自己的義務(wù)，為保證藥物臨床試驗項目質(zhì)量提供必要的前提[6]。

3.2 完善各項規(guī)章制度，嚴(yán)格執(zhí)行SOP規(guī)定 藥物臨床試驗管理制度、SOP和設(shè)計規(guī)范等文件是藥物臨床試驗順利進(jìn)行的重要保障，也是開展藥物臨床試驗工作的前提條件。按照可操作性強(qiáng)的實踐運行要求，藥物臨床試驗組織管理機(jī)構(gòu)應(yīng)要求機(jī)構(gòu)辦公室和各相關(guān)專業(yè)科室按照工作需要，制定各項臨床試驗制度、SOP和設(shè)計規(guī)范。相關(guān)制度頒布執(zhí)行前，要及時組織人員對所有規(guī)章制度進(jìn)行充分學(xué)習(xí)和理解，加強(qiáng)GCP相關(guān)知識的培訓(xùn)工作。在臨床試驗項目的運行過程中，要嚴(yán)格按照各項臨床試驗制度、SOP和設(shè)計規(guī)范以及臨床試驗方案要求開展工作，保證臨床試驗各過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠[7]。

3.3 細(xì)化質(zhì)量控制指標(biāo)，確保項目規(guī)范運行 目前，各藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)都非常重視通過建立質(zhì)量控制體系來保證藥物臨床試驗項目質(zhì)量。機(jī)構(gòu)可建立臨床試驗專業(yè)項目質(zhì)控員、機(jī)構(gòu)質(zhì)控員和機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人的質(zhì)控管理模式，從各層面按月份和按項目進(jìn)度對所有運行項目進(jìn)行全過程的質(zhì)控，保證項目規(guī)范運行。而在實際質(zhì)量控制過程中，機(jī)構(gòu)的各級質(zhì)控人員要細(xì)化質(zhì)控指標(biāo)，對臨床試驗項目質(zhì)量中涉及的數(shù)據(jù)可溯源性、合并用藥的規(guī)范性、SAE上報的及時性以及對臨床試驗方案的執(zhí)行程度進(jìn)行詳細(xì)的質(zhì)控，保證臨床試驗項目的質(zhì)量。

3.4 規(guī)范試驗藥物管理，中心藥房集中調(diào)配 臨床試驗藥物的管理是實施GCP的重要環(huán)節(jié)，也是機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定、復(fù)核檢查和數(shù)據(jù)核查查的重點環(huán)節(jié)。目前部分醫(yī)院在專業(yè)科室保管和使用試驗藥物，因此在具體的臨床試驗運行過程中也存在一些管理上的不足。為了更好地管理試驗藥物，機(jī)構(gòu)可建立藥物臨床試驗中心藥房，配備專職的藥學(xué)人員管理藥品，并且對各種必須的設(shè)備，如低溫溫度監(jiān)控系統(tǒng)、24視頻監(jiān)控系統(tǒng)等要配備完成，確保試驗藥物處于安全可控的狀態(tài)下。同過保證臨床試驗藥物的全過程管理，及時完整地記錄試驗藥物的接收、發(fā)放、使用、回收等過程，確保藥物安全有效管理，從而提升臨床試驗項目的質(zhì)量。

3.5 加強(qiáng)專業(yè)試驗過程，強(qiáng)化CRC的統(tǒng)一管理 隨著藥物臨床試驗項目的增加， CRC參與的臨床試驗項目也與日俱增。藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)制定具體的CRC管理制度，包括CRC資質(zhì)、職責(zé)、專業(yè)和機(jī)構(gòu)辦對CRC的管理、CRC的管理項目數(shù)，CRC的培訓(xùn)等內(nèi)容列出詳細(xì)的規(guī)定。明確規(guī)定CRC的工作只能局限于非臨床醫(yī)學(xué)判斷的試驗操作。且同時要把CRC納入機(jī)構(gòu)辦公室統(tǒng)一管理，經(jīng)費由機(jī)構(gòu)同意后發(fā)放，保證CRC按照機(jī)構(gòu)辦公室要求的各項管理制度和SOP協(xié)助主要研究者開展臨床試驗工作[8]。

4 結(jié)語

臨床試驗數(shù)據(jù)的可靠性是研究者的直接責(zé)任，獲得試驗藥物的注冊許可是申辦方的主要目的，而保證上市藥品的安全性和有效性是主管部門關(guān)注的重點，所有這些目的的取得都需依賴于高質(zhì)量臨床試驗項目的完成。而藥物臨床試驗項目質(zhì)量缺陷問題在具體的試驗過程中客觀存在，我們認(rèn)為提高臨床試驗項目質(zhì)量的根本措施在于機(jī)構(gòu)應(yīng)具備合格的藥物臨床試驗從業(yè)人員以及完善的藥物臨床試驗管理制度和規(guī)范，且臨床試驗項目的運行嚴(yán)格按照制度和規(guī)范的要求操作完成。

[1] 姬蕾,趙勤.淺談藥物臨床試驗中知情同意問題與對策[J].中國藥事,2015,29(4):412-416.

[2] 于磊,梁雁,崔一民,等.藥物臨床試驗現(xiàn)場核查中的常見問題分析與對策[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2013,29(5):398-400.

[3] 蔡婷婷,單榮芳,趙娜萍,等.藥物臨床試驗質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問題及改進(jìn)措施[J].實用藥物與臨床,2014,17(9):1210-1213.

[4] 姬蕾,趙勤.淺談藥物臨床試驗中知情同意問題與對策[J].中國藥事,2015,29(4):412-416.

[5] 張?zhí)锵?陸明瑩,張彩霞,等.藥物臨床試驗規(guī)程中試驗用藥物管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[J].中國新藥與臨床雜志,2014,33(7):489-491.

[6] 謝潔瓊.藥物臨床試驗質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系探討[J].中國藥師,2015,18(7):1191-1194.

[7] 肖律,林小小,黃樂松,等.淺談醫(yī)院藥物例臨床試驗質(zhì)量控制體系的建設(shè)[J].中國藥事,2014,28(8)：892-895.

[8] 高宏偉,王澤玉,楊海淼.藥物臨床試驗質(zhì)量控制新途徑探析[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,29(1):170-171.

Analysis and prevention of quality defects on drug clinical trials projects

LU Chao,LIU Liping ,HU Wei

(TheClinicalTrialCenterofTheSecondHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230601)

Objective To analysis the causes of quality defects on drug clinical trials projects and introduce the measures to improve the quality drug clinical trials projects.Method This article state the quality defects on drug clinical trials projects according to the relative literature of document and our own experience in recent years,then introduce the method to improve the quality drug clinical trials projects.Results Establishment a rational organization structure,developing the efficient management systems,improvement feasibility of quality index,manage the investigational drug and strengthening management of clinical research coordinator are recommended to improve quality of clinical trial projects.Conclusion The key and basic measure to improve quality of clinical trials is combine qualified researchers with management systems.

Clinical trials;Quality;Defects

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.042

2016-02-22，

2016-07-13)