冠心病患者中CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗及預(yù)后相關(guān)性研究進(jìn)展

楊春光，任淑珍

(阜陽市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 阜陽 236000)

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冠心病患者中CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗及預(yù)后相關(guān)性研究進(jìn)展

楊春光，任淑珍

(阜陽市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 阜陽 236000)

氯吡格雷是一種臨床療效良好的抗血小板藥物，能夠顯著降低冠心病患者特別是血管支架術(shù)后患者的主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，然而在實(shí)際臨床應(yīng)用過程中，部分患者卻存在著不同程度的氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。氯吡格雷抵抗受多種因素影響，而CYP2C19基因多態(tài)性是其最重要的內(nèi)部因素，合并用藥是其主要臨床因素之一。該研究對(duì)冠心病患者在介入治療后服用氯吡格雷或合并質(zhì)子泵抑制劑用藥后，發(fā)生不良預(yù)后是否與CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在對(duì)氯吡格雷在臨床個(gè)體化給藥方案提供一定的相關(guān)參考依據(jù)。

CYP2C19基因多態(tài)性；氯吡格雷抵抗；個(gè)體化給藥

冠心病是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化而造成血管腔狹窄，冠脈循環(huán)障礙，是心肌損害的一種常見心臟病。隨著近年來生活水平不斷的提高，高脂高糖等營養(yǎng)不均衡攝入、運(yùn)動(dòng)減少等一系列因素導(dǎo)致冠心病發(fā)病率和死亡率呈逐年增加的趨勢。而目前治療冠心病的主要手段就是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，但是在實(shí)際的臨床治療過程中卻存在一定的局限性，如急性或亞急性血栓形成、冠脈支架內(nèi)再狹窄等，常導(dǎo)致病人死亡或心肌梗死[1]，還會(huì)引起中風(fēng)或腎壞死[2]，帶來嚴(yán)重的臨床后果。因此，氯吡格雷作為其中抗血小板治療的作用是PCI不可或缺的重要環(huán)節(jié)。

氯吡格雷是一種經(jīng)典的抗血小板藥物，與阿司匹林聯(lián)合作為雙重抗血小板治療是PCI患者的標(biāo)準(zhǔn)方案，能明顯降低PCI術(shù)后主要不良心臟事件且再出血的發(fā)生率[3]。但在研究和臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷在冠心病患者群體中的抗血小板作用會(huì)經(jīng)常表現(xiàn)出很大的個(gè)體差異，有些患者對(duì)氯吡格雷的抗血小板作用出現(xiàn)低反應(yīng)甚至毫無應(yīng)答，此種現(xiàn)象被稱作氯吡格雷抵抗(CR)。CYP2C19是細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系中的重要成員，氯吡格雷在體內(nèi)參與生物代謝的過程中，CYP2C19是重要的酶，該酶活性又恰恰和CYP2C19基因多態(tài)性的存在有著非常緊密的關(guān)系[4]。近年來，在氯吡格雷臨床用藥的過程中，CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗及臨床終點(diǎn)事件的關(guān)系日漸成為研究的熱點(diǎn)[5]，本研究將對(duì)其研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 氯吡格雷的臨床應(yīng)用

氯吡格雷屬于噻吩吡啶類抗血小板藥物，本身無生物學(xué)活性，在口服經(jīng)腸道吸收后，僅有15%的氯吡格雷會(huì)通過肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)介導(dǎo)的途徑代謝，轉(zhuǎn)化為活性代謝物(硫醇衍生物，血中還檢測不到這種代謝產(chǎn)物)后，與血小板表面P2Y12受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白受體(GPⅡb/Ⅲa)活化以及繼發(fā)的二磷酸腺苷(ADP)介導(dǎo)的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，繼而發(fā)揮其抑制血小板聚集的作用。除此以外氯吡格雷的抗血小板作用還存在著時(shí)間和劑量依賴性[6]。

在抗血小板治療過程中，氯吡格雷有20多年穩(wěn)定的臨床使用史。臨床研究[7]顯示對(duì)于不穩(wěn)定心絞痛進(jìn)行介入的患者，術(shù)后長期的氯吡格雷單用或與阿司匹林聯(lián)合使用可預(yù)防支架血栓的發(fā)生。然而，在臨床實(shí)際工作中，氯吡格雷的抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分冠心病患者對(duì)氯吡格雷的心血管保護(hù)作用存在著抵抗，CR可獨(dú)立預(yù)測使用氯吡格雷患者的心血管不良臨床事件及血栓。

2 氯吡格雷抵抗與血小板功能檢測

雖然臨床發(fā)現(xiàn)并已經(jīng)證實(shí)了CR存在，但對(duì)其的定義在國際上仍缺乏公認(rèn)的一致性的標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室主要利用血小板聚集率[8]或VASP磷酸化水平[9]等以此評(píng)估抵抗的程度。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告[10-11]，在氯吡格雷臨床用藥的過程中，CR發(fā)生率差別較大，大約在11%～44%不等，可能是由于檢測方法、研究的樣本數(shù)量不同、研究的患者個(gè)體差異等導(dǎo)致。與阿司匹林抵抗相似，CR可能會(huì)引起嚴(yán)重的問題。Vadász等[12]系統(tǒng)的探討CR現(xiàn)象在臨床實(shí)踐中的意義，發(fā)現(xiàn)心血管不良事件的發(fā)生和氯吡格雷抵抗的程度具有一定的相關(guān)性。Liu等[13]對(duì)863例PCI患者進(jìn)行了CR與臨床預(yù)后關(guān)系的臨床觀察。研究表明：CR患者的臨床缺血事件發(fā)生率高于正常反應(yīng)者10倍，其發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)的風(fēng)險(xiǎn)是正常反應(yīng)者的8倍。因此，可以認(rèn)為CR患者代表了一組高危患者，并具有較高的終點(diǎn)事件發(fā)生率。

CR患者出現(xiàn)血栓，提示血小板活性依然存在，因此對(duì)其進(jìn)行血小板功能檢測顯得尤為重要。目前血小板功能檢測方法主要包括：流式細(xì)胞儀檢測P2Y12特異的血管舒張劑刺激的磷酸蛋白(VASP)、WBA、床旁應(yīng)用的P2Y12受體反應(yīng)單位測定(VerifyNow)及基因檢測、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集[采用透光率集合度測定(LTA)、流式細(xì)胞儀、血栓彈力圖]以及PFA-100和PlaCor PRT[14]。這些檢測方法中，大多不僅臨床預(yù)測價(jià)值不高而且距臨床大規(guī)模應(yīng)用還有明顯的差距：LTA法太繁雜、TEG 法太費(fèi)時(shí)且只能粗略估測、VASP檢測價(jià)格太高。VerifyNow雖然方便易用，但在國內(nèi)尚未開展，卻很有發(fā)展前景。VerifyNow-P2Y12是一種快速可靠靈敏的分析儀，適合大規(guī)模臨床樣本的研究，可用于檢測氯吡格雷以及其他P2Y12受體拮抗劑的效應(yīng)，且結(jié)果很可靠[15]。至少目前有7項(xiàng)單中心觀察性研究(超過3 000例患者)可以顯示，通過VerifyNow功能檢測可用于預(yù)測PCI術(shù)后的不良心血管事件[16]。對(duì)10～15家美國和歐洲的醫(yī)院進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性研究[17]，采用VerifyNow觀察8 583名藥物洗脫支架術(shù)后氯吡格雷與阿司匹林的雙重治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：VerifyNow系統(tǒng)測定血小板反應(yīng)性高的患者，支架內(nèi)血栓形成率和總體心血管事件明顯升高。因此對(duì)于氯吡格雷臨床及研究，VerifyNow檢測是非常重要的，可作為常規(guī)項(xiàng)目參考。2012年SFDA批準(zhǔn)進(jìn)入我國臨床使用，而臨床醫(yī)師在氯吡格雷用藥前通過檢測血小板功能，盡早發(fā)現(xiàn)低反應(yīng)患者，從而進(jìn)一步調(diào)整治療方案，可以達(dá)到較好的臨床效果。

而2013年的經(jīng)導(dǎo)管心血管治療(TCT)年會(huì)發(fā)布的Ranslate-POPS研究結(jié)果顯示：對(duì)急性心?；颊哌M(jìn)行VerifyNow血小板功能檢測，其結(jié)果有助于調(diào)整治療方案但對(duì)臨床療效影響并不顯著?？赡苁怯捎赩erifyNow檢測只能從一個(gè)側(cè)面反應(yīng)部分血小板功能，小樣本臨床事件對(duì)預(yù)測血栓能力較差，影響CR的因素較為復(fù)雜。

3 CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷

3.1 CYP2C19基因多態(tài)性 氯吡格雷在肝臟內(nèi)主要有兩次代謝過程，細(xì)胞色素P450 2C19,1A2,2B6和3A4/5都參與其中，而CYP2C19正是決定氯吡格雷代謝最重要的酶。因此從遺傳學(xué)角度分析，CYP2C19基因多態(tài)性可決定氯吡格雷代謝障礙[18]。

CYP2C19基因位于10號(hào)染色體q24.1-q24.3，編碼CYP2C19酶，全長90.2 kb?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CYP2C19* 1～CYP2C19* 25等25個(gè)等位基因，其中有23個(gè)等位基因編碼蛋白，CYP2C19*1 是編碼正常酶活性的基因。根據(jù)CYP2C19基因系列中是否含有無功能的等位基因如*2、*3，可以將其代謝類型具體劃分如下：如果兩個(gè)等位基因都正常(*1/*1)，則為快代謝型(EM)；若只含有一個(gè)無功能的等位基因(*1/*2,*1/*3)則為中間代謝型；如果兩個(gè)等位基因均為無功能的等位基因(*2/*2,*3/*3,*2/*3 )即為慢代謝型(PM)，對(duì)于氯吡格雷也可以說是CR[19]。

有研究表明[20]，CYP2C19基因多態(tài)性存在著個(gè)體及種族差異。CYP2C19在同一劑量不同個(gè)體間活性存在著二態(tài)性分布，從而產(chǎn)生了血藥濃度的個(gè)體差異。對(duì)于種族差異，約有3%～5%的高加索人存在PM，非洲人也有類似比例，然而亞洲人卻高達(dá)15%～20%。亞洲人群中，CYP2C19基因突變類型有99%以上為CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因，而對(duì)于CR患者的CYP2C19突變的等位基因也主要是這兩種等位基因[21-22]。

3.2 CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷 CYP2C19的變異不僅與氯吡格雷的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)變化有關(guān)，而且與血小板活性密切相關(guān)。Mega等[23]分析數(shù)個(gè)研究結(jié)果，選取9 685例急性冠脈綜合征患者進(jìn)行PCI，發(fā)現(xiàn)與野生型攜帶者相比，而且無論給予何種劑量,攜帶1種或2種CYP2C19變異等位基因的受試者活性代謝物的濃度更低,且在弱代謝、中間代謝、強(qiáng)代謝和超強(qiáng)代謝者中存在明顯的梯度效應(yīng)。總之CYP2C19的變異對(duì)氯吡格雷的體內(nèi)代謝產(chǎn)生影響且PM人群的氯吡格雷代謝明顯慢于中間代謝型和EM人群。氯吡格雷在肝臟內(nèi)代謝后，CYP2C19基因的變異對(duì)氯吡格雷的抗凝作用產(chǎn)生了影響，EM人群的氯吡格雷的抗血小板作用明顯低于中間代謝型和PM人群，且其血漿清除率與血小板抑制率存在正相關(guān)性[24]。上述研究從藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)角度證明了CYP2C19基因多態(tài)性可能是CR的重要預(yù)測因子。

在氯吡格雷臨床應(yīng)用過程中，CYP2C19變異與其存在的關(guān)系，EXCELSIOR研究[25]進(jìn)一步表明：在802例接受冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者中，CYP2C19變異與年齡、糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是氯吡格雷低反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測因素，其中CYP2C19變異最為重要。攜帶CYP2C19變異基因的患者可以通過劑量調(diào)節(jié)氯吡格雷的臨床反應(yīng)。411例ACS患者臨床研究[26]顯示，在給予600 mg的氯吡格雷后患者出現(xiàn)血小板高反應(yīng)性，調(diào)整其負(fù)荷劑量后，攜帶CYP2C19變異等位基因的患者血小板反應(yīng)性降低。Jessica Mega 和Marc Sabatine兩人TRITON-TIMI項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19* 2或* 3突變基因的患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)要明顯大于非攜帶者[27]。隨后兩人主持一項(xiàng)Meta分析，對(duì)9 685例涉及血管支架術(shù)的患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶一個(gè)或一個(gè)以上CYP2C19* 2或* 3突變位點(diǎn)的患者發(fā)生第一類心血管不良事件的概率明顯大于非攜帶患者，而攜帶此類基因突變的患者發(fā)生第二類心血管不良事件的概率則更高[23]。

隨后越來越多的人參與到這個(gè)問題的探索中，大型臨床研究證實(shí)CYP2C19變異是使用氯吡格雷治療后產(chǎn)生支架血栓的主要作用之一，也是PCI術(shù)后氯吡格雷治療心血管不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[28]。然而在2010年歐洲心臟病年會(huì)上，CURE ACTIVE A遺傳亞組分析[29]認(rèn)為：氯吡格雷治療的臨床獲益在不同CYP2C19基因型分布患者間是毫無差別的，而氯吡格雷與安慰劑治療組的出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，與基因型無關(guān)。隨后進(jìn)行的系統(tǒng)性薈萃分析[30]表明氯吡格雷在部分患者因基因型不同，但不會(huì)出現(xiàn)療效降低。CYP2C19基因多態(tài)性的存在對(duì)氯吡格雷臨床療效無明顯或一致性的影響，據(jù)此，并不建議根據(jù)CYP2C19基因型進(jìn)行個(gè)體化抗血小板治療。這可能由于種族差異、劑量選取或亞型分析中可能會(huì)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤等綜合因素造成的，關(guān)于氯吡格雷效應(yīng)在基因差異中的重要性仍需重視?；驒z測技術(shù)可作為早期篩查及精準(zhǔn)治療氯吡格雷抵抗的有效手段，為臨床制定個(gè)體化抗血小板治療方案提供依據(jù)。

針對(duì)因氯吡格雷在體內(nèi)代謝不良而導(dǎo)致一系列心血管不良事件的發(fā)生，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)其藥品說明書先后做了三次修改，并在2010年3月12日特別增加了“黑框警告”。(1)CR患者在服用氯吡格雷時(shí)，因其在體內(nèi)不能有效地代謝為有藥理作用的活性產(chǎn)物，從而使降低藥效；(2)臨床醫(yī)師在開取氯吡格雷時(shí)，針對(duì)部分患者可能會(huì)出現(xiàn)氯吡格雷代謝不良而導(dǎo)致發(fā)生心血管不良事件，可對(duì)CYP2C19基因進(jìn)行檢測以進(jìn)行判定；(3)對(duì)存在CR的患者，需調(diào)整治療方案，采取相應(yīng)的改善抗血小板治療措施，如增加氯吡格雷劑量或者加用或改用其他抗血小板藥物。在2010年6月，美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)/美國心臟學(xué)會(huì)(AHA)專家小組在此基礎(chǔ)上發(fā)表了相關(guān)報(bào)告。2013年的臨床藥理學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(CPIC)指南[31]指出CYP2C19基因型指導(dǎo)氯吡格雷定向抗血小板治療的可行性及重要意義，提出了和“黑框警告”相類似的觀點(diǎn)，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了需注意平衡出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)。

4 CYP2C19基因型與氯吡格雷-質(zhì)子泵抑制劑

在抗血小板治療患者中，存在著一定的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，因此加用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)幾乎已成為臨床常規(guī)，但急性冠脈綜合征患者于氯吡格雷的聯(lián)用會(huì)增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這引發(fā)了對(duì)氯吡格雷與PPIs間相互作用的更多思考。

在體外研究中，氯吡格雷發(fā)揮抗血小板作用主要通過被CYP2C19酶氧化為活性物，而大部分PPIs主要代謝酶也是CYP2C19，兩者藥物體內(nèi)生物代謝的過程中會(huì)產(chǎn)生藥物相互干涉[32]。藥理學(xué)研究表明，同時(shí)使用氯吡格雷和PPIs可降低前者的抗血小板療效，其影響強(qiáng)弱依次順序?yàn)?蘭索拉唑>奧美拉唑= 埃索美拉唑> 雷貝拉唑> 泮托拉唑,其中，泮托拉唑的作用最弱[33]，但目前尚不明確這種影響是否具有重要的臨床意義。

對(duì)于氯吡格雷與PPIs相互之間的作用，是否與CYP2C19有關(guān)？Nishino等[34]選取健康受試者,對(duì)比奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑與氯吡格雷聯(lián)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CYP2C19對(duì)奧美拉唑和雷貝拉唑?qū)β冗粮窭子绊懽儺惔螅傮w并沒有顯著降低其臨床效應(yīng)。Hulot等[35]在氯吡格雷治療患者中進(jìn)行CYP2C19*2等位基因和PPIs應(yīng)用及心血管結(jié)果之間相關(guān)性的薈萃分析，在近12 000例受試者中，CYP2C19*2等位基因攜帶者與非攜帶者相比，MACE、死亡率、支架血栓的比值比(OR)為1.29、1.79、3.45；而且42%受試者使用PPIs與非使用者相比，MACE、死亡率的OR為1.41、1.18，結(jié)果顯示氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合治療時(shí)，CYP2C19*2等位基因的患者發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)及死亡率較高。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2013年5月發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)提示警惕質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷的相互作用，而美國和加拿大相關(guān)部門已經(jīng)修改了氯吡格雷的藥物使用說明書，特別提出：使用氯吡格雷的患者，如果必須使用PPI的情況下，則應(yīng)考慮選擇不會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈相互作用的藥物，例如泮托拉唑。因此在聯(lián)合用藥之前進(jìn)行CYP2C19基因檢測顯得尤為必要。

5 新的抗血小板藥物與氯吡格雷

2009年和2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)分別批準(zhǔn)兩種新的抗血小板藥物上市：普拉格雷和替格瑞洛，2015年6月坎格雷洛相繼上市，標(biāo)志著抗血小板治療進(jìn)入一個(gè)新的領(lǐng)域。從臨床用藥實(shí)踐結(jié)果分析，普拉格雷和替格瑞洛最大的臨床價(jià)值在于起效快、作用強(qiáng)、受代謝影響較小。給藥后30 min，普拉格雷和替格瑞洛就已經(jīng)起效，氯吡格雷在2～4 h才能起效，而坎格雷洛的靜脈應(yīng)用可在1～2 min內(nèi)迅速起效，明顯優(yōu)于其他的抗血小板口服藥物。在體內(nèi)代謝的過程中，普拉格雷只受CYP2C19的一次代謝影響，而替格瑞洛、坎格雷洛為活性藥物，可不受肝藥酶代謝影響而直接起效，相比之下，氯吡格雷則需經(jīng)過兩次CYP2C19代謝后才能變成相應(yīng)的活性產(chǎn)物并發(fā)揮藥理作用。

有研究顯示[36]13 608例接受PCI的ACS患者抗血小板的大規(guī)模隨機(jī)雙盲多中心試驗(yàn)，比較普拉格雷和氯吡格雷的療效，結(jié)果表明：在接受PCI的患者能迅速從普拉格雷治療中獲益，尤其糖尿病患者，且降低不良心血管事件的發(fā)生，但嚴(yán)重出血率大大增加，安全性較差。因此，現(xiàn)行歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)非ST段抬高性ACS治療指南也認(rèn)為[37]，普拉格雷比較適用于已知冠狀動(dòng)脈解剖且將轉(zhuǎn)而接受PCI的患者，同時(shí)注意用藥時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)。2015年TCT會(huì)議公布的RECLOSE-3臨床試驗(yàn)[38]顯示：對(duì)于CR患者，相比氯吡格雷的初始劑量，普拉格雷可更好的抑制血小板聚集并且減少心梗及支架血栓的發(fā)生率。

2012年Roe等[39]報(bào)告的TRILOGY ACS試驗(yàn)結(jié)果顯示：在2～5年隨訪期間，普拉格雷對(duì)75歲以下患者的療效對(duì)比氯吡格雷差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在其開始治療1年以后能顯著減少心血管不良事件，主要出血事件也被消除，安全性令人欣慰。因?yàn)槠绽窭變r(jià)格較高，可選藥物——替格瑞洛，PLATO試驗(yàn)[40]的一項(xiàng)預(yù)設(shè)亞組分析在初始未接受有創(chuàng)治療的非ST段抬高性ACS患者中比較了替卡瑞洛與氯吡格雷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這一人群與TRILOGY ACS受試者十分相似。這項(xiàng)亞組分析結(jié)果還表明，替卡瑞洛的臨床療效明顯優(yōu)于氯吡格雷，與PLATO試驗(yàn)的總體結(jié)果基本一致。

對(duì)于系有冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的患者，可選擇靜脈制劑坎格雷洛，起效迅速，作用時(shí)間短。CHAMPION PHOENIX大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)[41]顯示：11 145例來自全球各地的接受PCI患者，與氯吡格雷相比，坎格雷洛的臨床安全和有效性更為優(yōu)越，降低患者缺血發(fā)生率但其出血風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加。此外在此基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)結(jié)果為：相比于氯吡格雷，坎格雷洛更能降低PCI相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，例如心肌梗死和支架內(nèi)血栓[42-43]。2015年TCT會(huì)議討論表明：對(duì)于ST段抬高的STEMI患者，與普拉格雷和替格瑞洛相比，坎格雷洛的抗血小板聚集作用更為顯著，心血管不良事件等發(fā)生率較低，可作為STEMI患者的首選。但其出血率較氯吡格雷高，服用此藥時(shí)要注意出血的不良反應(yīng)。

總之，新型ADP受體拮抗劑在療效上與氯吡格雷相比具有一定的優(yōu)勢，為冠心病患者抗血小板治療提供了新的選擇；但出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，安全性不足。在平衡出血與血栓方面，不管是普拉格雷、替格瑞洛還是坎格雷洛都缺乏前瞻性研究的數(shù)據(jù)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要更多的臨床相關(guān)研究來進(jìn)一步證實(shí)。因此到目前為止氯吡格雷的重要地位是不可取代的，仍是主流應(yīng)用。

6 結(jié)語

抗血小板藥氯吡格雷作為一種療效良好的處方藥，對(duì)于ACS以及接受PCI治療的患者極為重要。但是，患者對(duì)其反應(yīng)存在個(gè)體差異。這種差異雖然受到環(huán)境、醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)等諸多因素影響，結(jié)合血小板功能檢測并同時(shí)進(jìn)行CYP2C19 基因檢測，可以指導(dǎo)醫(yī)師對(duì)臨床實(shí)際用藥方案做出改變。反應(yīng)個(gè)體差異也受合并用藥的影響，PPIs與氯吡格雷聯(lián)用與不良后果之間的關(guān)聯(lián)現(xiàn)在尚不清楚，需要更多的臨床相關(guān)研究進(jìn)行進(jìn)一步的論證。因此很有必要設(shè)計(jì)更為前瞻、全面、嚴(yán)格、細(xì)分的研究方案，來尋找綜合的考量指標(biāo)以解決氯吡格雷反應(yīng)的可變性。

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Research progress in the correlation between CYP2C19 gene polymorphism and clopidogrel resistance and prognosis in patients with coronary heart disease

YANG Chunguang,REN Shuzhen

(DepartmentofPharmacy,TheSecondPeople'sHospitalofFuyang,FuyangAnhui236000,China)

Clopidogrel is an effectively-prescribed antiplatelet medication,which can reduce the risk of major adverse cardiovascular event in coronary heart disease patients especially those undergoing percutaneous coronary intervention.However some sufferers had clopidogrel resistance.Researches suggest that clopidogrel resistance is influenced by many factors,CYP2C19 gene polymorphism being the most important internal factors and drug combination one of the major clinical factors.While studying coronary heart disease patients taking clopidogrel or merging of proton pump inhibitors after interventional therapy,we review the relationship between poor prognosis and CYP2C19 gene polymorphisms.After this discussion,the guiding reference is used for individualized drug administration.

CYP2C19 gene polymorphism;Clopidogrel resistance;Individualized drug administration

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.002

2016-01-28，

2016-08-09)