蛋白磷酸酶2A調(diào)控細(xì)胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

莊群瑛，林育純，林忠寧

蛋白磷酸酶2A調(diào)控細(xì)胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

莊群瑛，林育純，林忠寧*

( 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，分子疫苗學(xué)和分子診斷學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建廈門361102 )

蛋白磷酸酶2A(PP2A)是真核細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶家族的主要成員，參與細(xì)胞周期、增殖分化及凋亡等過(guò)程中信號(hào)通路的去磷酸化調(diào)控。研究表明，PP2A不同亞基表達(dá)調(diào)控與人群腫瘤風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)性；PP2A與細(xì)胞周期相關(guān)激酶相互作用，二者調(diào)控平衡的研究有助于致癌機(jī)制的探討和靶向PP2A抗腫瘤作用的探索。本文對(duì)PP2A調(diào)控細(xì)胞周期的研究進(jìn)行綜述，著重闡述PP2A-B亞基經(jīng)由細(xì)胞周期因子依賴性激酶1(CDK1)調(diào)控細(xì)胞周期發(fā)揮抑癌作用的機(jī)制，為腫瘤的化學(xué)預(yù)防和靶向干預(yù)提供理論依據(jù)。

蛋白磷酸酶2A；抗癌作用；細(xì)胞周期；細(xì)胞周期因子依賴性激酶1

腫瘤是由一群具有高度增殖能力的細(xì)胞聚集而成，腫瘤細(xì)胞不依賴有絲分裂原，而耐受抗有絲分裂原，其通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂信號(hào)驅(qū)動(dòng)生長(zhǎng)和分裂來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的增殖。靶向腫瘤細(xì)胞有絲分裂退出從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯是目前多種腫瘤化療藥物抗腫瘤作用的機(jī)制之一，細(xì)胞周期的相關(guān)調(diào)控分子被認(rèn)為是抗腫瘤治療的有效靶點(diǎn)。對(duì)細(xì)胞周期的研究發(fā)現(xiàn)，有絲分裂的成功完成需要多種蛋白磷酸酶[1]。其中，蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A，PP2A)能通過(guò)去磷酸化有絲分裂過(guò)程中相關(guān)激酶發(fā)揮活性功能。近年來(lái)，PP2A不同亞基表達(dá)調(diào)控與人群腫瘤易感性的關(guān)系[2]，以及通過(guò)與細(xì)胞周期相關(guān)激酶相互調(diào)控發(fā)揮抗腫瘤作用[3]的研究得到廣泛關(guān)注。本文對(duì)PP2A調(diào)控細(xì)胞周期的研究進(jìn)行綜述，重點(diǎn)闡述PP2A-B亞基與細(xì)胞周期因子依賴性激酶1(cyclin-dependent kinase 1，CDK1)相互作用調(diào)控細(xì)胞周期的機(jī)制，由此提示PP2A通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用，旨在為腫瘤的靶向干預(yù)提供理論依據(jù)。

1　PP2A及其亞基的表達(dá)調(diào)控與腫瘤的關(guān)聯(lián)

PP2A是真核細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶家族的主要成員，在去磷酸化底物分子及調(diào)節(jié)大多數(shù)細(xì)胞事件和生物過(guò)程中起關(guān)鍵性作用，包括細(xì)胞周期、DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖和凋亡，在腫瘤形成中發(fā)揮重要的生物學(xué)功能[4]。研究表明，PP2A能夠調(diào)控c-Myc、Rb、p53等細(xì)胞周期相關(guān)蛋白或酶的活性[5-7]，通過(guò)對(duì)信號(hào)通路中這些底物分子的去磷酸化作用，介導(dǎo)蛋白或酶活性的相應(yīng)變化，從而參與致癌過(guò)程以及腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)歸。

PP2A是由不同亞基組成的結(jié)構(gòu)復(fù)合體，其在細(xì)胞內(nèi)生理功能的發(fā)揮有賴于各亞基的正常轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[8]。其中，二聚體形式(PP2AD) 被認(rèn)為是核心酶，包括支架A亞基和催化C亞基；三聚體形式(PP2AT) 是活躍的全酶復(fù)合物，由A、C亞基和不同的調(diào)控B亞基組成。PP2A-B亞基呈結(jié)構(gòu)多樣性，被分為4個(gè)不同的家族：B(B55/PR55)、B′(B56/PR61)、B′′(PR48/PR72/PR130)和B′′′(PR93/PR110)，這些家族成員在不同發(fā)育階段表達(dá)情況不同并具有組織特異性[9]。不同的B亞基成員決定了PP2A全酶對(duì)不同底物的選擇性、靶向特異性及其細(xì)胞內(nèi)定位和活性，從而發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能，被認(rèn)為可能是具有時(shí)空特異性的靶向調(diào)節(jié)因子[10]。

PP2A各亞基由不同基因編碼，其轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的變異可導(dǎo)致PP2A全酶組成和結(jié)構(gòu)的異常而引起功能學(xué)改變和病理?yè)p傷[8]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，PP2A不同亞基基因編碼區(qū)存在遺傳變異和單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)或單體型，可通過(guò)蛋白的錯(cuò)義突變引起PP2A功能改變，與多種腫瘤危險(xiǎn)性存在關(guān)聯(lián)。其中Wang等[11]最早在原發(fā)性肺癌和結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)Aβ亞基的PPP2R1B基因編碼區(qū)存在18種突變，引發(fā)PP2A功能性失活；進(jìn)而發(fā)現(xiàn)該基因G298→A的SNP在乳腺癌病人中頻率明顯高于對(duì)照組，導(dǎo)致Aβ亞基與B56γ調(diào)節(jié)亞基結(jié)合作用的降低。Chen等[12]發(fā)現(xiàn)Aα亞基基因各突變體不具有顯性失活的功能，在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)并未誘導(dǎo)人胚胎腎上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的活力；但隨后使細(xì)胞處于半合子突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)通過(guò)單倍不足機(jī)制介導(dǎo)的Aα亞基表達(dá)抑制與腫瘤發(fā)生和細(xì)胞轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。由此提示PP2A亞基的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平的調(diào)控在影響細(xì)胞功能活性中起重要作用，與腫瘤發(fā)生具有關(guān)聯(lián)性。

近年來(lái)我們的系列研究關(guān)注于PP2A的A亞基與不同B亞基的基因調(diào)控區(qū)，包括5′側(cè)翼端的啟動(dòng)子區(qū)(5′PR)和3′非翻譯區(qū)(3′UTR)的SNPs及其單體型對(duì)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的影響；獲得了中國(guó)漢族人群相關(guān)PP2A亞基基因(如PPP2R1A，PPP2R2D等)5′PR和3′UTR特定位點(diǎn)的SNP及其單體型分布，并通過(guò)病例-對(duì)照研究探討了與原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性[2]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PP2A的支架Aα亞基、調(diào)節(jié)B亞基的B55δ、B55α和B56γ等不同亞基表達(dá)調(diào)控可影響外源性化合物AFB1、CdCl2等誘導(dǎo)的人肝L02細(xì)胞株的毒性作用；并發(fā)現(xiàn)外源受試物分別經(jīng)由PP2A-Aα、-B56γ、-B55δ調(diào)控的核因子NF-κB、孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)或miR-133b等介導(dǎo)的信號(hào)通路，參與了細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、肝細(xì)胞毒性誘導(dǎo)及肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)歸等過(guò)程[13]。我們最新研究發(fā)現(xiàn)，PP2A-B亞基3′UTR多態(tài)性是人群HCC治療敏感性不同的潛在原因之一。因此，探索B亞基對(duì)致癌過(guò)程的調(diào)控及其抗腫瘤機(jī)制，有利于探討PP2A作為腫瘤預(yù)防及治療敏感性靶點(diǎn)的實(shí)際意義。

2　PP2A-B亞基調(diào)控細(xì)胞周期

PP2A-B亞基被認(rèn)為是其調(diào)控細(xì)胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用的關(guān)鍵亞基[14]。細(xì)胞周期過(guò)程中的許多蛋白，例如Cdc25、Wee1、Cdc6、DNA引物酶、TAU和Cyclin G2都受到PP2A-B亞基的調(diào)控，B亞基與細(xì)胞周期調(diào)控息息相關(guān)[9]。研究表明，酵母Cdc55(在人類為B55)是胞質(zhì)分裂所必要的；突變或耗竭Cdc55產(chǎn)生異常不受控制的細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞分裂的部分阻滯[15]。條件性敲除纖維母細(xì)胞中的B55，使其無(wú)法去磷酸化波形蛋白，導(dǎo)致間期動(dòng)態(tài)分化和遷移的改變[16]。B′(B56/PR61)家族中的B56α亞型在細(xì)胞周期G1期后期，可通過(guò)Cyclin G調(diào)控p53和通過(guò)后期促進(jìn)復(fù)合物/細(xì)胞周期體(APC/C)組分調(diào)控Wnt信號(hào)通路[17]。體外過(guò)表達(dá)B′′(PR48/PR72/PR130)可以阻滯細(xì)胞在G1期，從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程[18]。

自從1989年發(fā)現(xiàn)岡田酸(Okadaic acid，OA)抑制PP2A可使M期提前，許多研究均驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。Krasinska等[19]證明了PP2A可通過(guò)CDK1活性與有絲分裂激酶活性的相互反作用，使得S期和M期有效地分開，在兩個(gè)不同時(shí)相中保持動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換。但OA并非PP2A特異性的抑制劑，不能區(qū)分PP2A的不同形式。近年來(lái)，關(guān)于有絲分裂中抑制PP2A-B55的高特異性機(jī)制研究部分解釋了OA的作用并進(jìn)一步明確了PP2A-B55的底物。

理論上，PP2A-B55有4種顯著候選的特異性底物。首先，也是最重要的是Wee1和Cdc25，但尚不清楚它們是否僅被PP2A-B55去磷酸化。Hunt[9]采用PP2A-B55耗竭實(shí)驗(yàn)得出，該酶可通過(guò)影響Wee1和Cdc25，或者APC/C，來(lái)控制CDK1活性，所以在無(wú)PP2A-B55的情況下，CDK1活性并未全部喪失，Cyclin B/CDK1復(fù)合物進(jìn)入胞核，并在胞核內(nèi)激活核膜分解和紡錘體裝配，這解釋了快速進(jìn)入有絲分裂及有絲分裂維持的原因。其次，長(zhǎng)城激酶(greatwall，Gwl)本身是PP2A-B55的一個(gè)直接或間接催化底物。2004年，Gwl作為一種新的激酶被發(fā)現(xiàn)，在促進(jìn)有絲分裂的進(jìn)入與維持有絲分裂的狀態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。Vigneron團(tuán)隊(duì)把Gwl最終可能的催化分子指向PP2A[21]； Castilho課題組隨后將Gwl的催化分子精確為PP2A-B55[22]。研究發(fā)現(xiàn)，Gwl磷酸化兩個(gè)小調(diào)節(jié)蛋白，α-內(nèi)磺肽(Ensa)和環(huán)磷酸腺苷調(diào)控的磷蛋白19(Arpp19)，然后結(jié)合到PP2A-B55上發(fā)揮抑制作用[23]；因此，Gwl并非直接調(diào)控PP2A-B55。在該自動(dòng)調(diào)節(jié)環(huán)路中，Gwl通過(guò)Ensa和Arpp19誘導(dǎo)抑制PP2A-B55，從而通過(guò)抑制Wee1、激活Cdc25而活化CDK1，使其有效地磷酸化下游有絲分裂的相關(guān)蛋白。最后，許多CDK1的有絲分裂底物很可能也是PP2A-B55的作用底物。

近來(lái)的研究表明，PP2A-B55的不同亞型在不同細(xì)胞或不同條件下可能作為與CDK1反作用的磷酸酶發(fā)揮功能[24]。質(zhì)譜分析人宮頸癌HeLa細(xì)胞顯示，B55α Ser167位的磷酸化在有絲分裂期尤其活躍；同時(shí)，Ser167是CDK1底物結(jié)構(gòu)域(Ser-Pro-X-Arg)中的一部分，提示CDK1與PP2A-B55α存在潛在的反饋調(diào)節(jié)[25]。此外，Mochida等[26]的研究也發(fā)現(xiàn)，包含B55δ調(diào)節(jié)亞基的PP2A合酶能拮抗CDK1的作用。將非洲爪蟾蜍卵提取物的B55δ耗竭，促進(jìn)有絲分裂的進(jìn)入而抵抗其退出；相反地，額外加入純化的PP2A-B55δ復(fù)合物，通過(guò)Wee1依賴的CDK1磷酸化，可延緩和阻斷CDK1活化，劑量依賴性地減慢有絲分裂的啟動(dòng)。

PP2A去磷酸化動(dòng)態(tài)調(diào)控細(xì)胞間期和有絲分裂期平衡的過(guò)程，被比喻成日本泉水shishi-odoshi[19]，這種細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)機(jī)制可能被用于今后腫瘤的基因靶向性治療。

3　PP2A-B亞基調(diào)控細(xì)胞周期機(jī)制應(yīng)用于抗腫瘤治療

PP2A作為一個(gè)腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)，近年來(lái)逐漸受到關(guān)注。許多PP2A的抑制劑和激動(dòng)劑進(jìn)入到臨床試驗(yàn)。LB100是現(xiàn)處于臨床I期試驗(yàn)階段的水溶性PP2A抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，LB100可以增加卵巢癌細(xì)胞對(duì)于順鉑治療的敏感性[27]。Bai等[28]也證實(shí)LB100抑制PP2A可以提高肝細(xì)胞癌化學(xué)治療的細(xì)胞毒性。Lv等[29]的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，LB100單獨(dú)或者與輻照聯(lián)合作用于鼻咽癌CNE1和CNE2細(xì)胞，通過(guò)抑制PP2A，增加CDK1活性，從而應(yīng)對(duì)DNA損傷后進(jìn)入G2/M期，提示LB100可以提高鼻咽癌輻照治療的有效性和降低治療成本。最新的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用非特異性抑制劑斑蝥素或OA抑制PP2A后，能經(jīng)由JNK/SP-1信號(hào)通路下調(diào)CDK1的表達(dá)，導(dǎo)致人胰腺癌細(xì)胞阻滯于G2/M期[30]。FTY-720是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物，具有包括激活PP2A在內(nèi)的多種作用模式；可通過(guò)活化PP2A誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡，增加達(dá)沙替尼的抗腫瘤活性[31]；在乳腺癌早期，PP2A抑制導(dǎo)致了不良預(yù)后和阿霉素耐藥，F(xiàn)TY-720可激活PP2A發(fā)揮潛在的治療作用[32]。研究提示，這些PP2A抑制劑和激動(dòng)劑，通過(guò)調(diào)控PP2A活性，改變癌細(xì)胞周期的平衡，從而影響臨床用藥的抗腫瘤療效。

PP2A經(jīng)由CDK1調(diào)控細(xì)胞周期應(yīng)用于腫瘤治療的研究已經(jīng)比較透徹；然而，確定具體發(fā)揮作用的PP2A亞基的研究還比較有限。探明關(guān)鍵的PP2A亞基將有助于今后腫瘤特異性靶向治療的應(yīng)用。PP2A-B亞基決定了其在細(xì)胞中不同的調(diào)節(jié)機(jī)制，并在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。在高度轉(zhuǎn)移性小鼠黑色素瘤BL6細(xì)胞中，Ito等[33]發(fā)現(xiàn)截短B56γ亞基(△B56γ)，可提高樁蛋白(paxillin)的磷酸化水平，導(dǎo)致細(xì)胞死亡增加。過(guò)表達(dá)△B56γ阻斷了細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)，提高了腫瘤遺傳不穩(wěn)定性，使得腫瘤從非轉(zhuǎn)移性向轉(zhuǎn)移性狀態(tài)發(fā)展[34]。因此，針對(duì)PP2A-B亞基及其抑制劑和底物進(jìn)行基因操作，將為靶向性抗腫瘤藥物的研發(fā)提供策略[9]。

4　小結(jié)與展望

作為蛋白磷酸酶，PP2A除了與上述CDK1相互作用外，有研究報(bào)道PP2A與細(xì)胞周期依賴性激酶CDK2，以及與細(xì)胞周期調(diào)控激酶Plk1、ATM、ATR、Chk1和Chk2等均存在相互調(diào)控的關(guān)系。如最新研究發(fā)現(xiàn)，PP2A-B55α介導(dǎo)PP2A/Plk1結(jié)合與Plk1去磷酸化，二者的結(jié)合在DNA損傷后以ATM/ATR和Chks依賴的方式增加[35]。這些細(xì)胞周期相關(guān)激酶與PP2A相互作用，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境和細(xì)胞周期循環(huán)的穩(wěn)態(tài)。在已有的研究中，PP2A與細(xì)胞周期相關(guān)激酶在細(xì)胞周期中相互調(diào)控的機(jī)制得到了較好的闡述，但關(guān)于在其中發(fā)揮作用的PP2A具體亞基的研究仍十分有限。此外，在接受外源性刺激后，PP2A可經(jīng)由不同通路與CDKs相互作用，調(diào)控不同細(xì)胞周期時(shí)相的阻滯情況；然而，對(duì)于外源化學(xué)物或者抗腫瘤藥物，是否能夠經(jīng)由二者平衡調(diào)控從而在致癌過(guò)程或抗腫瘤效應(yīng)中發(fā)揮作用仍尚未明確。因此，進(jìn)一步開展該領(lǐng)域的研究將為腫瘤的化學(xué)預(yù)防與靶向PP2A的特異性治療提供理論依據(jù)。

[1] Chen F，Archambault V，Kar A，et al. Multiple protein phosphatases are required for mitosis in Drosophila[J]. Curr Biol，2007，17(4)：293-303.

[2] Chen HF，Mai JR，Wan JX，et al. Role of a novel functional variant in the PPP2R1A promoter on the regulation of PP2A-A alpha and the risk of hepatocellular carcinoma[J]. PLoS One，2013，8(3)：59574.

[3] Janssens V，Goris J，Van Hoof C. PP2A：the expected tumor suppressor[J]. Curr Opin Genet Dev，2005，15(1)：34-41.

[4] Alberts AS，Thorburn AM，Shenolikar S，et al. Regulation of cell cycle progression and nuclear affinity of the retinoblastoma protein by protein phosphatases[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1993，90(2)：388-392.

[5] Moule MG，Collins CH，McCormick F，et al. Role for PP2A in ARF signaling to p53[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(39)：14063-14066.

[6] Yeh E，Cunningham M，Arnold H，et al. A signalling pathway controlling c-Myc degradation that impacts oncogenic transformation of human cells[J]. Nat Cell Biol，2004，6(4)：308-318.

[7] Vuocolo S，Purev E，Zhang D，et al. Protein phosphatase 2A associates with Rb2/p130 and mediates retinoic acid-induced growth suppression of ovarian carcinoma cells[J]. J Biol Chem，2003，278 (43)：41881-41889.

[8] Xu Y，Xing Y，Chen Y，et al. Structure of the protein phosphatase 2A holoenzyme[J]. Cell，2006，127(6)：1239-1251.

[9] Hunt T. On the regulation of protein phosphatase 2A and its role in controlling entry into and exit from mitosis[J]. Adv Biol Regul，2013，53(2)：173-178.

[10] Zolnierowicz S，Csortos C，Bondor J，et al. Diversity in the regulatory B-subunits of protein phosphatase 2A：identification of a novel isoform highly expressed in brain[J]. Biochemistry，1994，33(39)：11858-11867.

[11] Wang SS，Esplin ED，Li JL，et al. Alterations of the PPP2R1B gene in human lung and colon cancer[J]. Science，1998，282(5387)：284-287.

[12] Chen W，Arroyo JD，Timmons JC，et al. Cancer-associated PP2A-A alpha subunits induce functional haploinsufficiency and tumorigenicity [J]. Cancer Res，2005，65(18)：8183-8192.

[13] 林麗娜，林育純，陳慧峰，等. PP2A-B56γ高表達(dá)抑制鎘誘導(dǎo)的人肝L02細(xì)胞DNA損傷[J]. 癌 變·畸變·突變，2012，24(3)：189-194.

[14] Kalev P，Sablina AA. Protein phosphatase 2A as a potential target for anticancer therapy[J]. Anticancer Agents Med Chem，2011，11(1)：38-46.

[15] Healy AM，Zolnierowicz S，Stapleton AE，et al. Cdc55，a saccharomyces-cerevisiae gene involved in cellular morphogenesis：identification，characterization，and homology to the B-subunit of mammalian type-2a protein phosphatase[J]. Mol Cell Biol，1991，11(11)：5767-5780.

[16] Turowski P ，Myles T ，Hemmings B A，et a l. V imentin d ephosphorylation by protein phosphatase 2A is modulated by the targeting subunit B55[J]. Mol Biol Cell，1999，10(6)：1997-2015.

[17] Seeling JM，Miller JR，Gil R，et al. Regulation of beta-catenin signaling by the B56 subunit of protein phosphatase 2A[J]. Science，1999，283(5410)：2089-2091.

[18] Seshacharyulu P，Pandey P，Datta K，et al. Phosphatase：PP2A structural importance，regulation and its aberrant expression in cancer [J]. Cancer Lett，2013，335(1)：9-18.

[19] Krasinska L，Domingo-Sananes MR，Kapuy O，et al. Protein phosphatase 2A controls the order and dynamics of cell-cycle transitions [J]. Mol Cell，2011，44(3)：437-450.

[20] Yu JT，F(xiàn)leming SL，Williams B，et al. Greatwall kinase：a nuclear protein required for proper chromosome condensation and mitotic progression in Drosophila[J]. J Cell Biol，2004，164(4)：487-492.

[21] Vigneron S，Brioudes E，Burgess A，et al. Greatwall maintains mitosis through regulation of PP2A[J]. EMBO J，2009，28(18)：2786-2793.

[22] Castilho PV，Williams BC，Mochida S，et al. The M phase kinase greatwall (Gwl) promotes inactivation of PP2A/B55 delta，a phosphatase directed against CDK phosphosites[J]. Mol Biol Cell，2009，20(22)：4777-4789.

[23] Mochida S，Maslen SL，Skehel M，et al. Greatwall phosphorylates an inhibitor of protein phosphatase 2A：That is essential for mitosis[J]. Science，2010，330(6011)：1670-1673.

[24] Jeong AL，Yang Y. PP2A function toward mitotic kinases and substrates during the cell cycle[J]. Bmb Reports，2013，46(6)：289-294.

[25] Schmitz MH，Held M，Janssens V，et al. Live-cell imaging RNAi screen identifies PP2A-B55 alpha and importin-beta 1 as key mitotic exit regulators in human cells[J]. Nat Cell Biol，2010，12(9)：886-893.

[26] Mochida S，Ikeo S，Gannon J，et al. Regulated activity of PP2A-B55 delta is crucial for controlling entry into and exit from mitosis in Xenopus egg extracts[J]. EMBO J，2009，28(18)：2777-2785.

[27] Chang KE，Wei BR，Madigan JP，et al. The protein phosphatase 2A

inhibitor LB100 sensitizes ovarian carcinoma cells to cisplatin-mediated cytotoxicity[J]. Mol Cancer Ther，2015，14(1)：90-100.

[28] Bai XL，Zhang Q，Ye LY，et al. Inhibition of protein phosphatase 2A enhances cytotoxicity and accessibility of chemotherapeutic drugs to hepatocellular carcinomas[J]. Mol Cancer Ther，2014，13(8)：2062-2072.

[29] Lv P，Wang Y，Ma J，et al. Inhibition of protein phosphatase 2A with a small molecule LB100 radiosensitizes nasopharyngeal carcinoma xenografts by inducing mitotic catastrophe and blocking DNA damage repair[J]. Oncotarget，2014，5(17)：7512-7524.

[30] Gong FR，Wu MY，Shen M，et al. PP2A inhibitors arrest G2/M transition through JNK/Sp1-dependent down-regulation of CDK1 and autophagy-dependent up-regulation of p21[J]. Oncotarget，2015，6(21)：18469-18483.

[31] Chien W，Sun QY，Lee KL，et al. Activation of protein phosphatase 2A tumor suppressor as potential treatment of pancreatic cancer[J]. Mol Oncol，2015，9(4)：889-905.

[32] Rincon R，Cristobal I，Zazo S，et al. PP2A inhibition determines poor outcome and doxorubicin resistance in early breast cancer and its activation shows promising therapeutic effects[J]. Oncotarget，2015，6(6)：4299-4314.

[33] Ito A，Kataoka TR，Watanabe M，et al. A truncated isoform of the PP2A B56 subunit promotes cell motility through paxillin phosphorylation[J]. EMBO J，2000，19(4)：562-571.

[34] Ito A，Koma Y，Watabe K，et al. A truncated isoform of the protein phosphatase 2A b56 gamma regulatory subunit may promote genetic instability and cause tumor progression[J]. Am J Pathol，2003，162 (1)：81-91.

[35] Wang L，Guo Q，F(xiàn)isher LA，et al. Regulation of polo-like kinase 1 by DNA damage and PP2A/B55 alpha[J]. Cell Cycle，2015，14(1)：157-166.

R730.231

A

1004-616X(2016)02-0155-04

1 0.3969/j.issn.1004-616x.2016.02.016

2015-11-20；

2016-01-18

國(guó)家自然科學(xué)基金(81172705，81472997，81573181)；973計(jì)劃前期研究專項(xiàng)(2014CB560710)；福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2014J 01372，2015J01344)；廈門大學(xué)山?；痦?xiàng)目(2013SH007)

作者信息： 莊群瑛，E-mail：672678722@qq.com。*

，林忠寧，E-mail：linzhn@xmu.edu.cn