口服普萘洛爾對比激素治療嬰幼兒血管瘤臨床療效的Meta分析

王立冬 李晉福 裴周穎 張寶林

[摘要]目的：與口服皮質(zhì)類固醇激素相比，評價口服普萘洛爾（心得安）治療嬰幼兒體表血管瘤的療效及安全性。方法：計算機檢索Cochrane library、PubMed、Embase、萬方、SinoMed、CNKI、VIP，以“普萘洛爾”、“激素”、“嬰幼兒血管瘤”為關(guān)鍵詞，期限為2008.01-2015.06，檢索所有關(guān)于口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤的RCT或CCT，對照組干預(yù)措施為口服皮質(zhì)類固醇激素，并檢索納入文獻的參考文獻，防止漏查。對最終所納入的研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價，然后通過RevMan5.3軟件行Meta分析。結(jié)果：共納入11個隨機對照試驗，試驗組口服普萘洛爾361例，對照組口服激素308例，共669例體表血管瘤患兒。Meta分析結(jié)果顯示：兩組的有效率有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=3.92，95%CI（2.77，5.54），P<0.00001]，試驗組優(yōu)于對照組；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率也有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=O.09，95%CI（0.06，0.14），P

[關(guān)鍵詞]嬰幼兒血管瘤；普萘洛爾；激素；隨機對照試驗；Meta分析

[中圖分類號]R732.2

[文獻標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）01-0044-04

血管瘤是由血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成，目前文獻多特指嬰幼兒血管瘤，舊稱草莓狀血管瘤。嬰幼兒血管瘤是小兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率報道不一，一般為3‰-1%，可于身體的任何部位出現(xiàn)，以皮膚和皮下組織多見，好發(fā)于面頸部，常表現(xiàn)為皮膚鮮紅色腫塊。雖然血管瘤具有自發(fā)消退的特征性病史，但對于生長迅速及出現(xiàn)并發(fā)癥的患者，需要積極治療。2008年，法國Bordeaux兒童醫(yī)院第一次報道了口服普萘洛爾治療血管瘤的11例患者，此后為驗證其有效性和安全性，國內(nèi)外學(xué)者進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾治療血管瘤具有良好效果，并且不良反應(yīng)較少。但由于研究人群、干預(yù)措施等存在差異，研究間的異質(zhì)性較大。以下筆者從循證醫(yī)學(xué)的角度對口服普萘洛爾與口服激素治療血管瘤的療效及安全性進行比較，現(xiàn)報道如下。

1 一般資料

1.1 文獻檢索

通過計算機對Cochrane Library、PubMed、Embasedatabase、萬方電子期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫、維普（VIP）期刊全文數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索2008年1月2015年6月所有關(guān)于治療嬰幼兒體表血管瘤，普萘洛爾與皮質(zhì)類固醇激素相比較的臨床對照試驗（CCT）或隨機對照試驗（RCT），根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點，采用相應(yīng)的檢索策略。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象：根據(jù)臨床表現(xiàn)和患兒病史，結(jié)合CT或彩超診斷為血管瘤者，發(fā)生于頭面頸部、軀干或四肢等體表部位，且無其他疾病，無論單發(fā)或多發(fā)，種族、性別不限；②研究設(shè)計：為國內(nèi)外以中文或英文公開發(fā)表的關(guān)于治療嬰幼兒體表血管瘤，普萘洛爾與激素相比較的RCT或CCT，不論采用盲法與否；③干預(yù)方法：口服普萘洛爾vs.口服激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間接受其他干預(yù)措施；②數(shù)據(jù)描述不清或資料交代不清；③研究內(nèi)臟型血管瘤、血管畸形的文獻。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

采納Achauer等提出的四級標(biāo)準(zhǔn)。I級：瘤體縮小< 250r6；II級：瘤體縮小26%-50%；III級：瘤體縮小51%-75%；Ⅳ級：瘤體縮小>75%。治愈例數(shù)=Ⅲ級+Ⅳ級，有效率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 篩選文獻

由兩名研究者獨立檢索并閱讀所得文獻的標(biāo)題和摘要，直接篩除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻，對可能有用的文獻則獲取全文，并交叉核對所得結(jié)果，對存在分歧的則通過討論決定，編制資料提取表。

1.5 偏倚評估

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊，通過包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、參與者與實施者盲法、測量盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)果及其他偏倚，共六條標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻進行偏倚風(fēng)險評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用R evMan5.3軟件進行Meta分析。各文獻間的統(tǒng)計學(xué)?異質(zhì)性采用X?（卡方）檢驗，檢驗水準(zhǔn)a=0.05，采用I?定量分析異質(zhì)性。各研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I?< 50%）時，可采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進行Meta分析；各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I?≥50%）時，對導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析；若統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性存在，而差異無明顯臨床意義時，可選擇隨機效應(yīng)模型（randomeffects model）進行Meta分析。采用比值比（OR）和950h可信區(qū)間（CI，confidence interval）分析和統(tǒng)計療效指標(biāo)。如果納入研究足夠，則通過軟件繪制漏斗圖（funnel plotanalysis），判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻

初檢共得到435篇文獻，篩除與主題不相關(guān)的文獻，初步納入24篇文獻（中文16篇，英文8篇）。通過對初篩所得研究進行全文評價，最終納入文獻為中文8篇，英文3篇。見圖1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價

報道隨機序列產(chǎn)生方法的有6篇，分配隱藏并對實施者采用盲法的有3篇，但所有研究均未明確表述是否在測量結(jié)果時實施盲法，所有研究均表述了失訪和退出的情況，2篇文獻未說明納入對象基線治療是否相似，其余9篇均不存在其他偏倚來源，見圖2。

2.3 經(jīng)周期治療后，試驗組與對照組在嬰幼兒血管瘤治療中的有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析。

2.3.1 總有效率比較：普萘洛爾組361例，激素組308例。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=O.40，I?=4%），采用固定效應(yīng)模型。通過Meta分析：試驗組和對照組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.92，95%CI（2.77，5.54），P

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率比較：納入的11組對照研究均提供了治療后發(fā)生不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)。試驗組361例，對照組308例。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=O.15，I?3l%），采用固定效應(yīng)模型。通過Meta分析：試驗組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=O.09，95%CI（0.06，0.14），P

2.4 發(fā)表偏倚檢測

發(fā)表性偏倚在Meta分析步驟產(chǎn)生的偏倚中較為常見，通過繪制漏斗圖可以幫助判斷發(fā)表性偏倚的風(fēng)險大小。以橫坐標(biāo)為總有效率的OR值，縱坐標(biāo)為OR值的倒數(shù)繪制漏斗圖（見圖5），可見圖形以中間軸為中心左右基本對稱，提示本研究納入文獻的發(fā)表性偏倚的風(fēng)險較小。

3 討論

嬰幼兒血管瘤是胚胎時期血管發(fā)育異常所致，以血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖為主要特征，其發(fā)病機制尚不明確，大部分患者會經(jīng)歷增殖期、穩(wěn)定期及消退期的自然病程，特征性病史表現(xiàn)為出生不久開始迅速增生和約1歲時開始自發(fā)消退。雖然血管瘤有自行消退的可能，然而臨床觀察近半數(shù)患兒在血管瘤退化后可遺留色素沉著、毛細(xì)血管擴張、瘢痕形成、纖維和脂肪沉積等影響外貌美觀的后遺癥；另外，少數(shù)生長迅速的血管瘤能在數(shù)周內(nèi)侵犯大片正常組織和器官，嚴(yán)重時甚至累及整個面部，造成嚴(yán)重的外貌畸形和功能障礙。治療手段包括全身或局部激素治療、抗腫瘤藥物局部治療、激光治療、放射治療、手術(shù)治療等。但這些治療方法均存在一定的缺點，如：長期服用激素會引發(fā)較多副作用，包括發(fā)育異常、免疫紊亂，抗腫瘤藥物的骨髓抑制及神經(jīng)毒性大，激光治療對深部血管瘤基本無效，放射治療可導(dǎo)致骨生長中心的抑制和深部組織的損傷等并發(fā)癥，手術(shù)治療的局部損傷較大且對特殊部位大而深的血管瘤可行性差。自2008年偶然發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾可以用于治療血管瘤，良好的效果、較少的不良反應(yīng)、較好的依從性，使其逐漸成為治療嬰幼兒血管瘤的一線治療藥物。

本文共納入的11個研究，包含669例不同程度的體表血管瘤患兒，Meta分析結(jié)果顯示：在藥物治療嬰幼兒體表血管瘤方面，普萘洛爾效果比皮質(zhì)類固醇激素療效更好且不良反應(yīng)更少。統(tǒng)一采納Achauer等提出的療效評價四級標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定瘤體及皮損顏色消退50%以上為治療有效，使得總有效率對比的結(jié)果更可靠；普荼洛爾組出現(xiàn)不良反應(yīng)的只有29例，主要是心率減慢、低血糖等，患兒可耐受且治療結(jié)束后癥狀可消除，而激素組中出現(xiàn)不良反應(yīng)的高達141例，包括滿月臉、向心性肥胖、高血壓、易興奮、多尿、多毛等Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)，其原因是長期口服大劑量外源性激素，引起蛋白質(zhì)、脂肪、糖、電解質(zhì)代謝的嚴(yán)重紊亂及干擾其他多種激素的分泌，后期對患兒正常發(fā)育影響較大。

本研究納入的國外文獻只占全部納入文獻的3/11，比重較小，并且缺乏非公開發(fā)表的會議文獻、學(xué)位論文、專題報告、政府文獻等灰色文獻的證據(jù)，因此，存在發(fā)表偏倚的可能性較大；另外，本文納入的各研究的樣本量較小，各研究對象的發(fā)病情況、服藥療程和隨訪時間等均不完全一致，且存在隨機方法描述不清、分配隱藏及盲法的選擇不明確，在一定程度上影響了本研究的公信力。但由于選擇國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫，運用較為全面的檢索策略，由兩位檢索者獨立進行檢索，有嚴(yán)格的文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及文獻質(zhì)量評價方法、偏倚評估方法，應(yīng)用時下比較完善的RevMan5.3軟件，并對比較結(jié)果進行了異質(zhì)性檢驗，故所得結(jié)論的可信度比一般文獻綜述高。

本研究證明：普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，而且不良反應(yīng)較糖皮質(zhì)激素小。為普萘洛爾在臨床上更廣泛地應(yīng)用于治療嬰幼兒體表血管瘤提供了一定的科學(xué)依據(jù)，但仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照研究進行臨床觀察，并且需要進一步研究普萘洛爾治療血管瘤的具體機制，以期更好地應(yīng)用于臨床。