妊娠期乳腺癌的研究進(jìn)展

楊帆，羅龍吉，唐金海

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)腫瘤系，江蘇 徐州　221000;2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院普外科，江蘇 南京　210000)

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◇綜述◇

妊娠期乳腺癌的研究進(jìn)展

楊帆1，2，羅龍吉1，唐金海1，2

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)腫瘤系，江蘇 徐州221000;2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院普外科，江蘇 南京210000)

妊娠期乳腺癌(Pregnancy-associated breast cancer，PABC)是指在妊娠期或分娩后1年內(nèi)確診的乳腺癌，如今PABC發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，妊娠和哺乳期的生理學(xué)改變增加了臨床及影像學(xué)對乳腺組織進(jìn)行檢查和評價(jià)的難度，因此容易出現(xiàn)診斷的推遲以及隨之而產(chǎn)生的不良預(yù)后，考慮胎嬰兒的安全因素，PABC的診療具有其特殊性。該文通過文獻(xiàn)綜述，使臨床醫(yī)生對PABC有更進(jìn)一步的了解，掌握最近的研究進(jìn)展，針對不同患者的具體情況，選擇合適的規(guī)范化、個(gè)體化綜合治療方案，改善患者預(yù)后，延長生存期，提高生活質(zhì)量。

乳腺腫瘤；孕婦；產(chǎn)后期；綜述

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,占所有癌癥的將近1/3，也是僅次于肺癌的女性癌癥死亡第二大原因[1]。在我國每年有超過1 600萬人被診斷為乳腺癌,每年新發(fā)的病例約占全球的12.2%，同時(shí)有超過1 200萬人死于乳腺癌，約占全球的9.6%[2]。妊娠期乳腺癌(Pregnancy-associated breast cancer，PABC)是指在妊娠期或分娩后1年內(nèi)確診的乳腺癌，在妊娠婦女的發(fā)病率約為1/3 000，并隨著現(xiàn)代女性逐漸推遲生育年齡，PABC的發(fā)病率逐步升高[3]。由于妊娠、哺乳期的特殊性，臨床及影像學(xué)檢查的難度增加，容易造成對病情診斷的延誤。為使患者及新生兒能得到最大的獲益，我們應(yīng)當(dāng)對病情分期有更加準(zhǔn)確的判斷，盡量做到早期診斷，并采取最安全、有效及個(gè)體化的治療措施。

1　臨床特點(diǎn)及診斷

對于大部分年輕女性，包括妊娠期和哺乳期的女性，主要是以可觸及、無痛性腫塊為首發(fā)癥狀。妊娠和哺乳期內(nèi)分泌環(huán)境的變化導(dǎo)致了生理學(xué)改變，這大大增加了臨床及影像學(xué)對乳腺組織進(jìn)行檢查和評價(jià)的困難，尤其是在出現(xiàn)明顯的臨床癥狀之前[4]。臨床乳腺檢查主要包括乳腺超聲檢查、乳腺鉬靶檢查、乳腺M(fèi)RI、細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查以及乳腺活組織檢查。

(1)乳腺超聲檢查：超聲具有簡單、無創(chuàng)、無放射損傷的優(yōu)點(diǎn)，對PABC的敏感性為100%，對于實(shí)性腫塊及囊性病變的鑒別具有非常高的敏感性和特異性，與非妊娠期患者沒有差別[4]，同時(shí)可以在超聲下行定位活檢和檢測化療反應(yīng)。

(2)乳腺鉬靶檢查：對于PABC對鉬靶檢查的敏感性，報(bào)道并不一致。由于生理學(xué)的改變，射線在乳腺組織中的衰減程度大大增加，嚴(yán)重限制了鉬靶檢查的價(jià)值，且可能存在對胎兒造成損傷的風(fēng)險(xiǎn)。然而最近有研究表示，鉬靶能夠提示鈣化、密度不均、腋窩淋巴結(jié)情況以及皮膚和小梁的增厚，對PABC的診斷仍是有幫助的，且在腹部防護(hù)的條件下，胎兒所受到的輻射可低至0.004 Gy不會(huì)產(chǎn)生有害影響[5]。

(3)乳腺核磁共振(MRI)：MRI具有良好的軟組織分辨率及無X線輻射的優(yōu)點(diǎn)，但在妊娠期女性中使用的安全性仍未明確[6]，因此只有強(qiáng)烈懷疑有骨、肝臟或腦轉(zhuǎn)移時(shí)才推薦行MRI平掃檢查。

(4)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(FNAC)：腺體組織的腫脹、充血使FNAC在操作技術(shù)上更加困難而導(dǎo)致結(jié)果并不可靠，因此不被推薦用于PABC的診斷[6-7]。

(5)乳腺活組織檢查：在任何孕齡時(shí)期進(jìn)行乳腺活組織檢查術(shù)都是安全的[5]?，F(xiàn)在可以采取在超聲引導(dǎo)下行粗針穿刺活檢，具有定位準(zhǔn)確、安全可靠、病人痛苦小，準(zhǔn)確率高的優(yōu)點(diǎn)，能夠在滿足病理檢測組織量的同時(shí)減少患者所受的創(chuàng)傷。

2　組織學(xué)類型及基因組學(xué)

與非PABC患者相同，PABC最常見的是浸潤性導(dǎo)管癌(70%～90%)，其次是浸潤性小葉癌。除了妊娠期免疫缺損的狀態(tài)，并沒有發(fā)現(xiàn)炎性乳腺癌在PNBC中占比更多[7]。而對于PABC患者激素受體狀態(tài)現(xiàn)在仍沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)，有些研究顯示激素受體陰性的乳腺癌在PABC中占有更高的比率[8]，同時(shí)又有研究指出激素受體和HER2基因狀態(tài)同非妊娠期乳腺癌患者是相當(dāng)?shù)腫9-10]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出，對于分子分型及基因組學(xué)的研究也逐漸增多，有研究指出[11]，在PABC患者組及非PBAC患者組，免疫組化的分子分型及體細(xì)胞熱點(diǎn)突變模式差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然PD1、PDL1、BRA1基因及SRC、IGF1、β-catenin相關(guān)基因位點(diǎn)在PABC患者組高度表達(dá)，但除IGF1與兩組無病生存率存在相關(guān)性外，其他基因及基因位點(diǎn)與無病生存率均不存在相關(guān)性。在妊娠與哺乳期模型小鼠的相關(guān)研究中，轉(zhuǎn)錄起始因子eIF4E的低表達(dá)在正常乳腺組織中起到重要的抗癌防御作用，eIF4E的過表達(dá)能夠讓癌基因c-Myc、H-RasV12誘導(dǎo)的復(fù)制和突變逃避DNA損傷檢查點(diǎn)從而激起細(xì)胞的惡變[12]，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白tenascin-C的過表達(dá)通過與轉(zhuǎn)化生子因子-β(TGF-β)負(fù)向調(diào)節(jié)作用同樣促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展[13]，妊娠相關(guān)血漿蛋白A同樣被證實(shí)是一個(gè)妊娠依賴性致癌基因，其過表達(dá)通過促進(jìn)膠原沉積從而促進(jìn)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白質(zhì)IFGBP-4和IGFBP-5的蛋白水解，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)在妊娠晚期和哺乳期，斯鈣素STC1和STC2的表達(dá)能夠抑制PAPP-A的活性從而抑制腫瘤生長起到保護(hù)作用[14]。

3　治療

PABC患者治療目標(biāo)與非PABC患者相同：癌癥局部控制和預(yù)防全身擴(kuò)散。同時(shí)要注意在取得對癌癥的治療效果的同時(shí)，盡量降低胎兒受到損傷的可能。治療手段主要包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療。

3.1手術(shù)由于就診時(shí)患者病情、孕期及生育愿望的不同，手術(shù)時(shí)期與手術(shù)方式的選擇必須個(gè)體。

(1)手術(shù)時(shí)機(jī)：任何孕齡階段行手術(shù)治療都安全，當(dāng)然術(shù)中應(yīng)密切監(jiān)測胎兒活力，尤其是在孕期24周以后，同時(shí)應(yīng)注意妊娠期高凝狀態(tài)下可能引起的下肢深靜脈血栓以及肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。若患者有美容意愿，治療期間可以先置入擴(kuò)張器，待產(chǎn)后再行自體組織乳房重建或假體置入[5]。

(2)手術(shù)方式：應(yīng)根據(jù)患者腫塊分期及患者意愿綜合考慮選擇合適的手術(shù)方式，在過去比較長的時(shí)間里，不推薦PABC患者采取保乳治療，但隨著科技發(fā)展及治療手段的提高，乳腺切除術(shù)對比保乳術(shù)并沒有顯示出生存獲益[15-16]，同時(shí)在對患者年齡、分期、人種以及激素受體狀態(tài)的亞組分析中，也未發(fā)現(xiàn)PABC患者接受乳腺癌改良根治術(shù)和保乳術(shù)后生存率的差異[17]。相對于乳腺癌改良根治術(shù)，保乳術(shù)的開展大大提高了患者的生活質(zhì)量，尤其是對于平均年齡較為年輕的PABC患者，保乳手術(shù)能保持乳房的外形，大大減輕患者的心理創(chuàng)傷，提高自信心，也有利于家庭的和諧，從而大大提高患者的生活質(zhì)量。而對于腫塊較大難以進(jìn)行保乳治療的患者，也可以通過新輔助化療的手段來達(dá)到病理完全緩解或降期以達(dá)到保乳治療的要求。

(3)腋窩淋巴結(jié)的處理：過去認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)清掃是金標(biāo)準(zhǔn)，對前哨淋巴結(jié)活檢的應(yīng)用存在質(zhì)疑，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高，新型放射性追蹤劑的出現(xiàn)，更多的研究表明在PABC患者中使用低劑量放射性追蹤劑行前哨淋巴結(jié)活檢是安全的，胎兒及孕婦因此而受到的輻射劑量非常低[18-20]，同時(shí)可以避免藍(lán)色染料可能存在的副作用，如Lymphazurin藍(lán)色染料有過敏性風(fēng)險(xiǎn)，亞甲藍(lán)有胎兒高鐵血紅蛋白血癥的風(fēng)險(xiǎn)，雖然相關(guān)報(bào)道都是在羊膜腔注射時(shí)發(fā)生的。

3.2化療對于PABC患者，在妊娠期間任何治療手段的介入都有提高患者總體生存率的趨勢[21]，因此我們應(yīng)該在妊娠期積極行化療以期達(dá)到和非PABC患者相同的治療效果。對于胎兒，化療的影響遠(yuǎn)沒有想象中那么嚴(yán)重，最近一項(xiàng)關(guān)于35名暴露于化療與22名非暴露于化療胎兒的長期隨訪對比結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。同時(shí)考慮患者個(gè)體情況差異，化療時(shí)期、化療方案的選擇也應(yīng)該個(gè)體化。

(1)化療時(shí)機(jī)：由于胎兒在妊娠前3個(gè)月處于極速的組織分化與器官形成階段，化療藥物可能會(huì)造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷，因此在胎齡超過3個(gè)月后再行化療是相對較安全的[23]。在前3個(gè)月診斷的PABC患者可先行手術(shù)治療，隨后在胎齡超過3個(gè)月后行術(shù)后輔助化療。為避免產(chǎn)婦及新生兒免疫抑制，最后一次化療和分娩間隔最少要3周，且產(chǎn)婦在37周的任意時(shí)間很可能分娩，因此應(yīng)在35周前暫?；蚪Y(jié)束化療，而產(chǎn)后7 d沒有感染跡象就可以進(jìn)行化療[5]。

(2)化療方案：過去全身治療的方案以蒽環(huán)類為主，紫杉類藥物經(jīng)常推遲至產(chǎn)后使用，而最近有證據(jù)顯示紫衫類藥物在妊娠期治療是安全的，在蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療加上紫杉類藥物可以得到更好的化療效果[24]，同時(shí)對于化療周期間隔的選擇，2周一次的密集方案也是可以考慮的，在一項(xiàng)包括10例接受2周方案化療的PABC患者對比99例接受3周方案化療的PABC患者的回顧性研究中，在胎兒出生體質(zhì)量、胎兒生長抑制、胎兒先天異常、分娩時(shí)孕齡以及胎兒和母體免疫抑制發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]，同樣有研究指出周療方案也具有更好的治療效果和患者耐受[26]。我們可以采取2周方案或周療方案以期待在妊娠期間完成整個(gè)化療方案，同時(shí)提示我們可以加快將非PABC患者化療中取得的成果運(yùn)用在PABC患者的化療中。

(3)化療劑量及合并用藥：尚未有藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究來證明孕婦是否應(yīng)該接受不同劑量的化療，目前認(rèn)為，孕婦應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際體質(zhì)量及治療期間體質(zhì)量的變化調(diào)整用藥，同時(shí)，在非必要的情況下盡量避免使用粒細(xì)胞集落刺激因子[27]。

3.3放療、內(nèi)分泌及靶向治療放療適應(yīng)證及放療治療原則同非PABC患者，術(shù)后需要放療的PABC患者，應(yīng)推遲至產(chǎn)后再進(jìn)行，同時(shí)需要考慮到因分娩而產(chǎn)生的化療結(jié)束到放療開始的治療間隔，較長的治療間隔可能會(huì)增加遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。在分娩后根據(jù)患者的分期、病理及免疫組化結(jié)果，選擇合適的內(nèi)分泌及靶向治療，原則同非PABC患者。他莫昔芬及AI類藥物有潛在的致畸風(fēng)險(xiǎn)，赫賽汀有導(dǎo)致胎兒羊水過少的報(bào)道，因此在妊娠期禁用[28]。

4　終止妊娠和哺乳

在妊娠早期，可選擇終止妊娠轉(zhuǎn)為非PABC患者，妊娠晚期時(shí)，不鼓勵(lì)醫(yī)源性早產(chǎn)，這會(huì)長期影響新生兒的健康。盡管有報(bào)道指出胎盤能夠降低PABC癌細(xì)胞ER的表達(dá)并誘導(dǎo)其遷移和侵襲而帶來較差的預(yù)后[8]，但終止妊娠并沒有給患者帶來生存獲益[27]。由于診斷時(shí)期、化療方案及化療周期等因素的影響，大部分患者需要在產(chǎn)后接受化療或放療，這對哺乳會(huì)產(chǎn)生一定的影響，產(chǎn)后行化療時(shí)是不推薦哺乳的，以免化療藥物通過乳汁給嬰兒造成損傷，如果產(chǎn)前可以完成化療并有充分的時(shí)間進(jìn)行藥物代謝，那么哺乳是可以的[27]。如果準(zhǔn)備產(chǎn)后行手術(shù)治療，哺乳也是不推薦的。放療中哺乳也是可以的，若放療側(cè)的乳腺組織發(fā)生乳腺炎會(huì)非常難處理，因此應(yīng)盡量避免放療側(cè)乳房哺乳。內(nèi)分泌治療期間哺乳也是不被允許的[5]。

5　預(yù)后

過去認(rèn)為PABC患者相對于非PABC患者預(yù)后較差，平均的診斷延遲為1～2個(gè)月，更容易出現(xiàn)較晚分期的初診表現(xiàn)[29]，這可能是診斷延遲而造成的不良預(yù)后，而并不是由妊娠本身造成的。在一項(xiàng)包含104例PABC患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，與非PABC患者相比，在局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及總生存期方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]，另一項(xiàng)包括85例PABC患者的病例對照研究也認(rèn)為兩組患者在總生存率、無病生存率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]，而在另外一個(gè)對30例在妊娠或產(chǎn)后診斷乳腺癌的薈萃分析中顯示，產(chǎn)后診斷乳腺癌的患者較妊娠期診斷的患者明顯預(yù)后較差[31]。

6　總結(jié)與展望

相對于歐美國家，我國乳腺癌發(fā)病率仍然較低，但發(fā)病率以每年3%～4%的速度增長。歐洲大約75%以上的患者都是絕經(jīng)后的，而中國只有40%左右是絕經(jīng)后患者，同時(shí)現(xiàn)在很多生活在城市的年輕女性，隨著生活方式的改變、工作和精神壓力的增大、生育年齡的推遲，導(dǎo)致年輕女性乳腺癌以及PABC發(fā)病率明顯增加，這些都促使我們加大對PABC的重視。

在考慮胎兒安全因素的同時(shí)，PABC患者診治方案基本等同于非PABC患者的規(guī)范化治療，采取合適的個(gè)體化診治方案，PABC可以得到有效的治療。乳腺超聲檢查明顯優(yōu)于放射學(xué)檢查，在必要的時(shí)候可以結(jié)合乳腺M(fèi)RI檢查。手術(shù)治療在任何孕齡階段進(jìn)行都是安全的，尤其在妊娠前3個(gè)月可以首選手術(shù)治療?；熆梢栽谌焉锍^3個(gè)月后安全的進(jìn)行，選擇合適的化療方案盡量在35周前結(jié)束化療。放療射線、他莫昔芬及AI類藥物、赫賽汀有對胎兒造成損傷的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在妊娠后安全的進(jìn)行，同時(shí)需注意術(shù)后放療間隔應(yīng)盡量縮短。治療性終止妊娠并不能夠帶來生存獲益，應(yīng)盡量達(dá)到足月分娩，避免早產(chǎn)給胎兒帶來的長期不良影響。

由于PABC的特殊性，我們尚缺少足夠的前瞻性臨床研究，對于許多問題仍無法得出確切的結(jié)論。一項(xiàng)研究表明PABC在免疫組化的分子分型及體細(xì)胞熱點(diǎn)突變模式?jīng)]有明顯差異，更多的回顧性研究也認(rèn)為，妊娠并不是一個(gè)影響預(yù)后的獨(dú)立因素，這可能說明PABC并不是乳腺癌的一種特殊類型。然而在小鼠模型上，發(fā)現(xiàn)了一些妊娠依賴性致癌或抗癌基因，當(dāng)然是否適用于人類，還需要進(jìn)一步的研究，在體外細(xì)胞模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胎盤能夠降低PABC癌細(xì)胞ER的表達(dá)并誘導(dǎo)其遷移和侵襲，這可能說明妊娠在乳腺癌中確實(shí)起到某種作用，只是現(xiàn)在還缺少足夠的證據(jù)去證明。進(jìn)一步開展分子水平的研究，比如miRNA、lncRNAs以及基因突變等對PABC發(fā)生與發(fā)展的影響，可能能夠從根本上發(fā)現(xiàn)PABC的特殊性，進(jìn)一步了解PABC發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，從而可能發(fā)現(xiàn)新的PABC治療手段。同時(shí)，尚未有化療藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究能證明采用與非PABC患者相同的用藥劑量能達(dá)到治療需要的血清藥物濃度，進(jìn)一步研究對于妊娠產(chǎn)生的生物學(xué)改變以及胎盤對化療藥物產(chǎn)生的影響，能夠知道我們采取更合理、安全、有效的PABC患者用藥劑量，他莫昔芬及AI類藥物潛在的致畸風(fēng)險(xiǎn)制約了內(nèi)分泌治療在分娩前的應(yīng)用，其他內(nèi)分泌藥物、靶向治療藥物的作用也需要進(jìn)一步的研究。因此，我們需要重視多中心的前瞻性研究，進(jìn)一步探索妊娠與乳腺癌的關(guān)系，從而進(jìn)一步提高我們對PABC的認(rèn)識，通過合適的規(guī)范化、個(gè)體化綜合治療方案，改善患者預(yù)后，延長生存期，提高生活質(zhì)量。

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Research progress in pregnancy-associated breast cancer

YANG Fan1，2，LUO Longji1，TANG Jinhai1，2

(1.DepartmentofOncology,XuzhouMedicalUniversity,Xuzhou,Jiangsu221000,China;2.DepartmentofGeneralSurgery,AffiliatedTumorHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing,Jiangsu210000,China)

Pregnancy-associated breast cancer(PABC) refers to the breast cancer diagnosed during pregnancy or within one year of childbirth.At present PABC incidence rate showed a clear upward trend,and physiological changes during pregnancy and lactation increase the difficulty of clinical and radiological examination and evaluation of the breast tissue,therefore,delayed diagnosis and poor prognosis are likely to occur.Considering the safety of fetus and babies,diagnosis and treatment of PABC should be highly valued.Based on literature review,this paper further promotes the clinicians’understanding of PABC and knowledge of its research progress,enables a clinician to select an appropriate standardized and individualized comprehensive treatment programs according tothe specific conditions of different patients,improve the prognosis of patients,prolong survival,and improve patients’quality of life.

Breast neoplasms；Pregnant women；Postpartum period；Review

江蘇省科技廳重點(diǎn)專項(xiàng)項(xiàng)目(BL2014090)

唐金海,男,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,研究方向:乳腺癌規(guī)范化診療研究,E-mail:tjhtongxun@sina.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.001

2016-05-02，

2016-06-23)