基于數(shù)據(jù)挖掘的楊秉秀治療特發(fā)性男性不育癥用藥規(guī)律

徐慧，肖海鵬，尹躍兵，謝銘瑤，符逢春，喬江，李強(qiáng).湖南中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校，湖南 株洲 4000；.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 40007

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基于數(shù)據(jù)挖掘的楊秉秀治療特發(fā)性男性不育癥用藥規(guī)律

徐慧1，肖海鵬1，尹躍兵1，謝銘瑤1，符逢春1，喬江2，李強(qiáng)1
1.湖南中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校，湖南 株洲 412000；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007

摘要：目的研究楊秉秀教授治療特發(fā)性男性不育癥的用藥規(guī)律。方法收集楊秉秀教授門(mén)診治療特發(fā)性男性不育癥病歷，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法中的Apriori算法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)其處方中常用藥物的類(lèi)別、使用頻次、藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則等進(jìn)行分析。結(jié)果收集病例46例，共計(jì)156診次、156首處方，共使用中藥78味、2710頻次。使用頻次最高的中藥類(lèi)別是補(bǔ)虛藥，其次為利水滲濕藥、清熱藥、收澀藥。常用的藥物配伍是補(bǔ)虛藥＋補(bǔ)虛藥、補(bǔ)虛藥＋利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥＋清熱藥、利水滲濕藥＋利水滲濕藥、利水滲濕藥＋清熱藥。結(jié)論楊秉秀教授治療特發(fā)性男性不育癥的組方用藥，以補(bǔ)腎填精為主，益氣健脾為輔，清熱利濕化濁為佐，體現(xiàn)了補(bǔ)中有清、清中有補(bǔ)、補(bǔ)瀉結(jié)合、標(biāo)本兼治的治療思路。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性男性不育癥；名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)；楊秉秀；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律

全國(guó)老中醫(yī)藥專(zhuān)家（楊秉秀）傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目（2011年）

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊秉秀教授為第四批全國(guó)老中醫(yī)藥專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、全國(guó)名老中醫(yī)傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目專(zhuān)家，從醫(yī)50年，致力于不孕不育疾病的診治和研究，有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和精深的理論造詣。本研究搜集、整理?xiàng)罱淌谥委熖匕l(fā)性男性不育癥醫(yī)案，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探究其用藥規(guī)律，促進(jìn)名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的學(xué)術(shù)繼承。

1　資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源

收集2008年3月－2013年8月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊秉秀教授專(zhuān)家門(mén)診就診的46例特發(fā)性男性不育癥患者臨床資料，共計(jì)156診次。

1.2西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

特發(fā)性男性不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年特發(fā)性男性不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。精子質(zhì)量評(píng)定按照《WHO人類(lèi)精液及精子-宮頸粘液相互作用實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)手冊(cè)（第4版）》[2]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

符合特發(fā)性男性不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)楊教授診治且臨床資料完整，治療后精子密度、精子活力、精液pH值、精液液化狀態(tài)等方面有一項(xiàng)或多項(xiàng)較前有所改善的醫(yī)案。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

先天性或獲得性泌尿生殖系畸形、性交或射精功能障礙、染色體異常、內(nèi)分泌異常、嚴(yán)重的精索靜脈曲張等引起的男性不育；處方用藥不完整，缺失診療的重要信息；未服用中藥湯劑治療的患者；對(duì)治療方案中相關(guān)藥物過(guò)敏者，且排除女方不孕因素。

1.5數(shù)據(jù)整理

按照湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院特發(fā)性男性不育癥病史采集表所包含的內(nèi)容收集臨床資料，用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)醫(yī)案中涉及的癥狀、藥名、精液檢查結(jié)果等數(shù)據(jù)項(xiàng)目進(jìn)行規(guī)范，中藥名、中藥功效分類(lèi)方法以全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[3]為準(zhǔn)，如“生芪”規(guī)范為“黃芪”，“棗皮”規(guī)范為“山萸肉”，“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”，“旱蓮草”規(guī)范為“墨旱蓮”，“烏賊骨”規(guī)范為“海螵蛸”等。

1.6數(shù)據(jù)挖掘

運(yùn)用Clementine數(shù)據(jù)挖掘軟件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中的Apriori算法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，設(shè)置最小支持度10%、最小置信度0.4。

1.7深度訪談

與楊教授進(jìn)行深度訪談，將數(shù)據(jù)挖掘的定量研究和深度訪談的定性研究相結(jié)合。讓楊教授親自參加經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)、判斷，保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，最終歸納總結(jié)出符合臨床真實(shí)情況的楊教授治療思路和用藥經(jīng)驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1常用藥物使用頻次和類(lèi)別

156首處方共使用中藥78味、共2710頻次。使用頻次＞15的中藥有41味，歸屬于12大類(lèi)，其中使用頻次最高的中藥類(lèi)別是補(bǔ)虛藥1052次（38.8%），其次為利水滲濕藥510次（18.8%）、清熱藥234次（8.6%）、收澀藥148次（5.5%）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1　156首處方中41味常用藥物功效分類(lèi)（頻次>15）

2.2藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則

從兩藥關(guān)聯(lián)來(lái)看，常用的藥物配伍是補(bǔ)虛藥＋補(bǔ)虛藥、補(bǔ)虛藥＋利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥＋清熱藥、利水滲濕藥＋利水滲濕藥、利水滲濕藥＋清熱藥。高頻藥對(duì)多為相須配伍，如黃芪和黨參、黃芪和太子參、澤瀉和茯苓、車(chē)前子和茯苓、車(chē)前子和澤瀉、枸杞子和菟絲子、石菖蒲和遠(yuǎn)志、淫羊藿和仙茅、萹蓄和瞿麥等；其次為補(bǔ)瀉結(jié)合的相使配伍，如黃芪和車(chē)前子、黃芪和茯苓、黃芪和澤瀉等。比較支持度和置信度前15位對(duì)藥與頻次前15位的單味藥，支持度排序前15位的對(duì)藥涉及單味藥12味，其中11味在單味藥頻次前15位里；而置信度排序前15位的對(duì)藥涉及單味藥22味，其中13味在頻次高的單味藥前15位里。結(jié)果見(jiàn)表2～表4。

2.3藥物與精液檢測(cè)結(jié)果間關(guān)聯(lián)規(guī)則

從精液檢測(cè)結(jié)果與藥物之間的關(guān)聯(lián)來(lái)看，少精子癥選用藥物以補(bǔ)陰、補(bǔ)血藥為主，如枸杞子、龜甲膠、黃精、何首烏等；弱精子癥選用藥物以補(bǔ)氣、補(bǔ)陽(yáng)藥為主，如黃芪、太子參、黨參、甘草、仙茅、淫羊藿、鹿角霜、菟絲子等；精液不液化癥選用藥物以利水滲濕藥和開(kāi)竅藥為主，如茯苓、澤瀉、虎杖、車(chē)前子、萹蓄、瞿麥、遠(yuǎn)志、石菖蒲、白茅根等；精液pH值偏酸常選用海螵蛸、牡蠣。結(jié)果見(jiàn)表5。

表2　156首處方中支持度前15位的2味藥藥物組合關(guān)聯(lián)結(jié)果

表3　156首處方中置信度前15位的2味藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果

表4　156首處方中使用頻次前15位的單味藥及其藥物關(guān)聯(lián)

表5　156首處方中藥物與精液檢測(cè)結(jié)果的關(guān)聯(lián)規(guī)則

3　討論

3.1特發(fā)性男性不育癥的治療思路

3.1.1以扶正補(bǔ)虛為首務(wù)，補(bǔ)瀉結(jié)合，標(biāo)本兼治從單味藥使用頻次可看出，補(bǔ)虛藥在特發(fā)性男性不育癥的治療上占絕對(duì)主導(dǎo)地位，使用頻次＞15的補(bǔ)虛藥有18種，占總用藥頻次的38.8%，提示正虛是特發(fā)性男性不育癥發(fā)病的首要環(huán)節(jié)。常用藥中包含了五子衍宗丸、六味地黃丸、龜鹿二仙膠、左歸丸、二至丸、四君子湯6首方劑的核心藥物，通過(guò)六方核心藥物的組合變化構(gòu)成治療特發(fā)性男性不育癥的基本處方結(jié)構(gòu)，起到滋腎填精、補(bǔ)血養(yǎng)精、溫腎生精、益氣聚精的功效，達(dá)到精氣充沛，種子成功。其次是利水滲濕藥、清熱藥和收澀藥。藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果體現(xiàn)了扶正補(bǔ)虛、清熱利濕、收澀固精等多種治法并舉，交互應(yīng)用，補(bǔ)中有瀉，補(bǔ)中有清，瀉中寓補(bǔ)，扶正不礙邪，祛邪不傷正。

藥物組成與楊教授對(duì)特發(fā)性男性不育癥的病機(jī)認(rèn)識(shí)相符：一為正虛，主要責(zé)之于先后天失調(diào)，腎氣腎精虧虛，后天化生乏源，生殖無(wú)能而不育；一為邪實(shí)，膀胱氣化失司，水濕不能氣化，濕熱痰濁蘊(yùn)結(jié)下焦而不育[4]。以脾腎虧虛為本，濕熱、痰濁為標(biāo)，然二者不可截然分開(kāi)，虛實(shí)?？上嗷マD(zhuǎn)化或兼夾，治療宜分清虛實(shí)，以扶正補(bǔ)虛為首務(wù)，補(bǔ)瀉結(jié)合，標(biāo)本兼治。

3.1.2滋腎陰，溫腎陽(yáng)，陰陽(yáng)并補(bǔ)以生精補(bǔ)虛藥中具有補(bǔ)腎功效的中藥12味，累計(jì)用藥頻次598次，占補(bǔ)益藥用藥頻次的56.8%，提示補(bǔ)虛以補(bǔ)腎為主。因腎藏精，主生殖，男子以腎為先天，以精為本，腎氣充則精液盈滿、精蟲(chóng)活潑。根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“陽(yáng)化氣，陰成形”的理論，精子數(shù)量的高低、精液量的多少，多責(zé)之于腎陰的盈虧，精子存活率的高低和活動(dòng)力的強(qiáng)弱，多責(zé)之于腎陽(yáng)的盛衰[5]。楊教授對(duì)于少精子癥常選鹿角霜、龜甲膠等血肉有情之品，或枸杞子、菟絲子、何首烏、黃精、女貞子、墨旱蓮之屬，滋陰補(bǔ)血，補(bǔ)腎填精，精血相生；對(duì)于弱精子癥常用黃芪、太子參、黨參、菟絲子、仙茅、淫羊藿、鹿角霜等溫腎壯陽(yáng)，益氣健脾，鼓舞腎氣以強(qiáng)精。高頻藥對(duì)枸杞子和菟絲子，鹿角霜和龜甲膠，二仙和二至，體現(xiàn)了補(bǔ)腎重在陰陽(yáng)并補(bǔ)，因腎為水火之臟，內(nèi)藏元陰元陽(yáng)，平調(diào)腎之陰陽(yáng)，使陰得陽(yáng)生，陽(yáng)得陰化，生生不息，精氣溢瀉而有子。

3.1.3健脾土，補(bǔ)元?dú)猓鏆饣瘽褚跃劬a(bǔ)虛藥中具有補(bǔ)脾功效的中藥5味，累計(jì)用藥頻次454次，占補(bǔ)益藥用藥頻次的43.16%。黃芪是使用頻次最高的單味藥，使用頻率達(dá)97%以上，補(bǔ)氣生陽(yáng)，健脾利水，是調(diào)補(bǔ)脾胃的圣藥，有研究表明黃芪可增加精子線粒體活性，提高精子ATP含量，改善精子活力及活率[6]。其次為太子參、黨參、山藥、茯苓、甘草。高頻藥對(duì)黃芪和黨參、黃芪和太子參相須為用，益氣健脾；高頻藥對(duì)黃芪和茯苓、黃芪和澤瀉、黃芪和車(chē)前子、太子參和車(chē)前子補(bǔ)瀉結(jié)合，益氣健脾化濕，照顧脾喜燥惡濕的生理特點(diǎn)，祛邪不傷正。

楊教授指出，藏精育嗣雖為腎所主，但補(bǔ)腎強(qiáng)精毋忘補(bǔ)氣健脾，脾腎兩臟，皆為補(bǔ)虛根本。男性不育癥病程較長(zhǎng)，需常服久服，脾胃功能正常與否至關(guān)重要。《素問(wèn)?陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》有“氣歸精，精歸化”“精化為氣”，意指精氣可互生互化?！毒霸廊珪?shū)》云：“善治精者，能使精中生氣；善治氣者，能使氣中生精?！秉S芪、黨參、太子參、茯苓、山藥均為甘溫之品，少火生氣，益氣培元，增強(qiáng)體質(zhì)，補(bǔ)后天以養(yǎng)先天，土旺氣聚則腎強(qiáng)精盈。

3.1.4利濕濁，清相火，清源潔流以通精使用頻次＞15的清熱藥和利水滲濕藥共有12種，如按實(shí)際用藥思路，將劃分到止血藥中的白茅根歸類(lèi)到清熱利濕藥中，則為13種，使用860頻次，占總用藥頻次的31.7%，與特發(fā)性男性不育癥“濕熱痰濁阻滯精竅”之病機(jī)契合。利水滲濕常用藥為車(chē)前子、茯苓、虎杖、澤瀉、萹蓄、瞿麥、薏苡仁，清熱常用藥為金銀花、牡丹皮、生地黃、白花蛇舌草、土茯苓，其中包含了六味地黃丸中的三瀉藥和八正散中的3味核心藥物。

楊教授指出特發(fā)性男性不育病機(jī)雖與正虛密切相關(guān)，但現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣、工作方式的改變（如嗜食高粱厚味、煙酒無(wú)度、久坐少動(dòng)、工作壓力、情志內(nèi)傷等），為濕熱、痰濁內(nèi)生提供了客觀條件，特發(fā)性男性不育單純正虛的發(fā)病率較過(guò)去大大降低，而濕熱痰濁、虛實(shí)夾雜者明顯增加。濕熱、痰濁重濁黏膩，留注精室，壅塞精道，清濁相干，不僅影響精子的生成、精子的活力，更影響精液環(huán)境、精子形態(tài)、精子運(yùn)輸?shù)汝P(guān)鍵環(huán)節(jié)而導(dǎo)致不育。濕熱不清，障礙不除，則補(bǔ)腎難以奏效且有助邪之弊，楊教授提出“清源、潔流”治療少弱畸形精子癥、精液液化不良的思想。利水滲濕藥中使用頻次最高是車(chē)前子，淡滲利濕，澀精生精；高頻藥對(duì)澤瀉和茯苓、車(chē)前子和茯苓、車(chē)前子和澤瀉、萹蓄和瞿麥、澤瀉和牡丹皮、茯苓和牡丹皮、金銀花和虎杖，相須為用，祛濕熱、化痰濁、開(kāi)精竅，導(dǎo)腎中濕濁，清腎中相火，待濕去熱清，邪去正復(fù)，則精竅自清。

3.2特發(fā)性男性不育癥的用藥特色

3.2.1用藥廣泛而集中156張?zhí)幏焦彩褂?8味中藥，共計(jì)2710頻次，使用頻次＞15的藥物有41味，共計(jì)2466頻次，占總用藥頻次的90.99%，表明楊教授用藥廣泛而集中。

3.2.2一藥多效，一藥多用楊教授常謂“用藥如用兵”，用藥注重一藥多效、一藥多用。如單味藥使用頻次第6位的露蜂房，楊教授常用于精液量過(guò)少、精子穿透力不足、同房不射精者，取其為血肉有情、精氣雙補(bǔ)、溫陽(yáng)益腎之品，且善走表達(dá)里，活血通絡(luò)，疏通精竅，可改善精道局部微循環(huán)，提高治療效果?，F(xiàn)代藥理研究顯示露蜂房有類(lèi)似性激素樣作用，能促進(jìn)性腺、性器官發(fā)育，有助精子生成[7]。再如臨證見(jiàn)濕熱痰濁凝滯，精液黏稠難化，精竅精道阻塞，精瀉不暢，常配藥對(duì)石菖蒲和遠(yuǎn)志，一方面取其安神定志、興陽(yáng)益精之功，另一方面取其化痰除濕、分清泌濁、通利精竅之效。

3.2.3結(jié)合微觀辨精指導(dǎo)用藥特發(fā)性男性不育癥患者絕大多數(shù)可以沒(méi)有任何臨床癥狀，僅表現(xiàn)為少精子、弱精子和/或畸形精子增多癥等精子質(zhì)量異常，對(duì)于特發(fā)性男性不育癥無(wú)證可辨者，楊教授常結(jié)合精液檢查結(jié)果進(jìn)行微觀辨證，指導(dǎo)用藥。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)精液pH值＜7.2時(shí)，六味地黃丸三補(bǔ)藥中的山萸肉，五子衍宗丸中的五味子、覆盆子使用頻次明顯減少，楊教授指出正常精液pH值≥7.2[2]，精液呈弱堿性時(shí)精子活力最強(qiáng)，山萸肉、五味子、覆盆子雖為固腎澀精之要藥，然均有酸澀之性，故當(dāng)精液偏酸時(shí)三味藥應(yīng)少用或不用。常加入牡蠣和海螵蛸等堿性中藥，取其咸寒入腎，質(zhì)重、性善下趨，功擅化痰軟堅(jiān)，制酸堿化精液，調(diào)整精液pH值，提高精子的生存質(zhì)量。

4　小結(jié)

綜上所述，楊教授辨治特發(fā)性男性不育癥以補(bǔ)腎填精為主，益氣健脾為輔，清熱利濕化濁為佐，先后天同治，補(bǔ)中有清，清中有補(bǔ)，補(bǔ)瀉結(jié)合，標(biāo)本兼治。本研究通過(guò)采集楊教授治療特發(fā)性男性不育癥的有效醫(yī)案，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)合深度訪談對(duì)挖掘結(jié)果進(jìn)行分析，在一定程度總結(jié)出既符合臨床真實(shí)情況，又反映楊教授診療經(jīng)驗(yàn)的治療思路和用藥經(jīng)驗(yàn)，為臨床治療特發(fā)性男性不育癥提供參考。

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（修回日期：2015-06-09；編輯：向宇雁）

Study on Medication Regularity of Yang Bingxiu’s Treatment for Idiopathic Male InfertilityBased on Data Mining

XU Hui1, XIAO Hai-peng1, YIN Yue-bing1, XIE Ming-yao1, FU Feng-chun1, QIAO Jiang2, LI Qiang1(1. Hunan Traditional Chinese Medical College, Zhuzhou 412000, China; 2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China)

Abstract:Objective To study the medication regularity of Yang Bingxiu’s treatment for idiopathic male infertility. Methods Outpatient records about idiopathic male infertility treated by Yang Bingxiu were collected. Apriori algorithm in association rules was used for data mining and analyzing the categories, usage frequency of commonly used medicine, and association rules among medicine. Results Totally 46 cases of records were collected, including 156 times of visits and 156 prescriptions. 78 kinds of Chinese materia medica were used with 2710 frequency. Chinese materia medica with the efficacy of tonifying deficiency was with the highest frequency, followed by medicine for diuresis and diffusing dampness, heat-clearing medicine and astringent medicine. The commonly used compatibility was tonifying-deficiency medicine + tonifying-deficiency medicine, tonifying-deficiency medicine + medicine for diuresis and diffusing dampness, tonifying-deficiency medicine + heat-clearing medicine, medicine for diuresis and diffusing dampness + medicine for diuresis and diffusing dampness, and medicine for diuresis and diffusing dampness + heat-clearing medicine. Conclusion Among the Yang Bingxiu’s prescriptions for idiopathic male infertility, the main treatment is replenishing kidney essence, invigorating spleen and replenishing qi, and clearing heat and promoting diuresis, showing the treatment thoughts of tonifying within clearing, clearing within tonifying, reinforcing combining reducing, and treating both symptoms and root causes.

Key words:idiopathic male infertility; famous doctors’ experience; Yang Bingxiu; data mining; medication regularity

收稿日期：（2015-05-12）

通訊作者：肖海鵬，E-mail：81879205@qq.com

基金項(xiàng)目：湖南省中醫(yī)藥科研計(jì)劃項(xiàng)目重點(diǎn)課題（201222）；

中圖分類(lèi)號(hào)：R2-05；R259.414

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1005-5304(2016)02-0025-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.02.008