多氯聯(lián)苯暴露與乳腺癌發(fā)病關系的研究進展

何媛芳，彭小冬，張競文，吳庫生*( 汕頭大學醫(yī)學院預防醫(yī)學教研室，廣東　 汕頭　 515041 )

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多氯聯(lián)苯暴露與乳腺癌發(fā)病關系的研究進展

何媛芳，彭小冬，張競文，吳庫生*
( 汕頭大學醫(yī)學院預防醫(yī)學教研室，廣東 汕頭 515041 )

【摘要】乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病機制復雜。體外實驗表明多氯聯(lián)苯(PCBs)能激活雌激素相關的信號通路誘導靶基因表達，促進乳腺細胞增殖并抑制其凋亡，最終導致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。然而就PCBs暴露是否增加乳腺癌發(fā)病風險的流行病學研究結果存在不一致。本文就PCBs使用概況，PCBs暴露與乳腺癌可能存在的聯(lián)系，相關人群流行病學研究以及PCBs暴露促進乳腺癌發(fā)生的可能機制作一綜述。

【關鍵詞】多氯聯(lián)苯；暴露；乳腺癌；流行病學；發(fā)病機制

作者信息： 何媛芳，E-mail：yfhe123@yeah.net。*通信作者，吳庫生，E-mail：kswu@stu.edu.cn

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。根據2012年世界衛(wèi)生組織(WHO)報道，2012年全球約有170萬乳腺癌新發(fā)病例，占女性新發(fā)惡性腫瘤的20%，與2008年相比，發(fā)生率增加20%，死亡率增加14%[1]。在我國乳腺癌占女性惡性腫瘤的7%～10%，僅次于子宮頸癌，但近年來逐年上升，有超過子宮頸癌的趨勢，部分大城市報告其占女性惡性腫瘤的首位[2]。但目前乳腺癌的病因尚不清楚，其可疑發(fā)病相關危險因素主要歸于4個方面即遺傳因素、生殖因素、生活方式和環(huán)境因素[3]。乳腺癌發(fā)生的73% 歸于環(huán)境因素，其中一個重要原因是環(huán)境內分泌干擾物[2]。多氯聯(lián)苯(polychlorinated biphenyls，PCBs)屬于環(huán)境內分泌干擾物中的可疑致癌物，早在20世紀末Wolff等[4]開展的巢式病例對照研究表明，乳腺癌病例組婦女血中含有更高的PCBs水平，提示PCBs等有機氯化合物可能是乳腺癌發(fā)病的危險因素。隨后大量研究就PCBs暴露與乳腺癌發(fā)生的關系進行深度探討，歐美各項研究結果具有爭議。而國內關于PCBs暴露與乳腺癌發(fā)生的研究尚處于起步階段，研究PCBs暴露與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關系顯得尤為迫切。因此，本文就PCBs使用概況、PCBs暴露與乳腺癌可能存在的聯(lián)系、相關人群流行病學研究以及PCBs暴露促進乳腺癌發(fā)生的可能機制作一綜述。

1 PCBs使用概況

PCBs是工業(yè)合成化學品，屬鹵代芳烴。由于氯原子取代數(shù)目和位置的不同，使多氯聯(lián)苯共有10種同族物，可生成209種同系物。PCBs具有不易導電、熱導性佳、揮發(fā)性低、耐強堿強酸、不易被氧化還原或水解等特性，被廣泛用在工業(yè)領域中。然而，穩(wěn)定的理化性質使其具有持久性，在環(huán)境中很難被降解。由于高脂溶性及在生物體內半衰期長達幾十年，故PCBs能在生物脂肪組織中蓄積，并在食物鏈中逐級傳遞，是持久性污染物的典型代表。

PCBs的工業(yè)化生產始于1929年，其污染遍布全球。Holmes 等[5]報道北美阿拉斯加(位于北極圈)原住居民(1999-2002 年)的血清中可檢測出PCBs，其中乳腺癌婦女血清脂質中PCB138、PCB153、PCB180的平均含量分別為386、541和325 ng/g。Arrebola等[6]于2012年在非洲突尼斯收集的血清標本中也能檢測出PCBs，但水平有所降低，乳腺癌婦女血清脂質中PCB138、PCB153、PCB180的平均含量分別為37.74、131.54和41.35 ng/g。我國政府雖己于1983年開始限制和禁止使用PCBs，但由于其具有持久性、生物蓄積性、遠距離遷移性等，在環(huán)境介質、人類食物和人體生物樣品中都有殘留，PCBs已廣泛分布在環(huán)境中并不斷在生物體內蓄積。

2 PCBs暴露與乳腺癌的聯(lián)系

PCBs是持久性有機氯污染物(persistent organochlorines，POCs)中的一種內分泌干擾物質(endocrine disrupting chemicals，EDCs)，會儲存于人體脂肪組織中，干擾體內正常激素的合成、釋放、運輸、代謝和結合等過程，影響內分泌系統(tǒng)的正常功能。由于209種同系物結構的差異致使其性質不完全相同，使PCBs 在人體內的毒性錯綜復雜。Wolff等[7]按照PCBs毒性差異將其分為3組即I組為類雌激素組、Ⅱ組為具有免疫毒性類二噁英的抗雌激素組、Ⅲ組為CYP1A和CYP2B誘導物組。在化學結構上，若在同邊鄰位上有兩個氯原子取代，則化學鍵相互作用力使兩個苯環(huán)不再位于同一平面上，稱為非共面PCBs。其表現(xiàn)出類雌激素的性質，如增加子宮質量，引起大鼠性早熟和促進MCF-7 乳腺癌細胞增殖[8-9]；而無氯或僅單氯位于鄰位上者，能維持平面結構，稱為共面PCBs，其表現(xiàn)出類似二噁英的性質，具有抗雌激素性質。共面PCBs可與芳烴受體結合且對其的親和力大于對雌激素受體(estrogen receptor，ER)，誘導細胞色素P450酶系(CYP1B1/CYP1A1)，加快雌激素的降解[10-11]。

乳腺癌源于乳腺組織中惡性腫瘤細胞的形成，而雌激素調控乳腺組織細胞的生長和分化，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)月經初潮晚縮短了雌激素的暴露時間，被認為是三陰性乳腺癌的保護因素[12]，而且男性乳腺癌患者體內雌激素水平高于正常男性，可見雌激素可能是乳腺癌發(fā)病的一個主要危險因素[5]。

PCBs進入人體會和下丘腦、垂體、子宮等組織中雌激素受體結合，模仿或干擾內源性雌激素的調控過程[13]。而乳腺癌的發(fā)病機制主要與體內雌激素代謝有關，其發(fā)生與內分泌激素紊亂有重要的聯(lián)系。人群流行病學研究提示PCBs暴露與乳腺癌發(fā)病可能存在聯(lián)系[14]。體外試驗也提示PCBs能促進乳腺癌細胞增殖，模擬內源性雌激素激活雌激素介導的信號通路[15-16]。Freeman等[17]用等量濃度的17β雌二醇和PCB54處理人類MCF-7 和T47D乳腺癌細胞，結果發(fā)現(xiàn)PCB54與17β雌二醇誘導的雌激素轉錄模式具有高度的一致性。

3 PCBs暴露與乳腺癌發(fā)病的人群流行病學研究

鑒于PCBs暴露可能與乳腺癌發(fā)生存在關系，國內外開展了大量的流行病學研究，但結果并不一致。在國外，歐美等國家率先開展了廣泛的研究，前瞻性流行病學研究以巢式病例對照研究為主，其中很多研究結果尚不支持PCBs暴露增高乳腺癌的發(fā)病風險。Nielsen等[18]的研究隨訪時間長達7年，但并未發(fā)現(xiàn)體內PCBs暴露水平與乳腺癌發(fā)病存在聯(lián)系。而Rubin等[19]經過10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)血清PCBs暴露水平與乳腺癌發(fā)病風險呈負相關?；仡櫺粤餍胁W研究結果也存在爭議，研究者們[5-6，20-23]相繼開展了PCBs暴露與乳腺癌患病關系的探索，結果并未發(fā)現(xiàn)PCBs暴露與乳腺癌患病存在具有統(tǒng)計學意義上的聯(lián)系。但墨西哥Vega等[14]的一個70∶70 的病例對照研究發(fā)現(xiàn)PCBs暴露水平與乳腺癌患病呈正相關(OR= 1.09，95% CI：1.01~1.14)。然而日本Itoh等[24]研究結果表明PCBs與乳腺癌患病風險呈負相關(403∶403病例對照研究)，PCBs最高暴露水平與最低水平的比值比OR為0.33 (95% CI： 0.14~0.7；P=0.008)，提示PCBs暴露是乳腺癌發(fā)生的保護因素。但在國內，探索PCBs是否增加乳腺癌患病風險的研究開展時間相對國外要晚，反映的是近年人體內PCBs的暴露水平，且結果一致認為PCBs暴露能增高乳腺癌的患病風險，如葉懷莊等[25]發(fā)表的一項研究結果表明：PCB118、PCB138、PCB153、PCB180 和總PCBs暴露水平與乳腺癌患病風險呈正相關。張宏等[26]在寧夏女性人群中開展了92∶92的病例對照研究結果發(fā)現(xiàn)病例組血清中PCB52含量中位值達4.59 ng/mL，遠高于對照組，OR大于2，提示PCB52可能增加婦女患乳腺癌的風險。

從目前國內外人群流行病學研究可以看出，PCBs暴露增加乳腺癌發(fā)病風險的這一假說倍受爭議。甚至日本Itoh等[24]的報道持反對的意見，認為PCBs是乳腺癌發(fā)病的保護因子。從Wolff 等[7]對PCBs的分組來看，PCBs同系物毒性作用的差異會影響評價總PCBs與乳腺癌患病的聯(lián)系。張競文等[27]對PCBs與乳腺癌患病風險聯(lián)系的Meta分析跨越8個國家12 866例研究對象(6 088例病例，6 778例對照)，其結果發(fā)現(xiàn)只有Ⅱ組和Ⅲ組內(Wolff分組[7])同系物能增加乳腺癌的風險，而Ⅰ組內同系物和總PCBs并未發(fā)現(xiàn)與乳腺癌患病風險存在有統(tǒng)計學意義的聯(lián)系。另一方面，我國作為發(fā)展中國家，農藥殺蟲劑的使用量大污染嚴重，卻是世界上乳腺癌低發(fā)地區(qū)。毒理學近年提出的雌激素毒性作用具有非單-劑量-效應(呈倒U型劑量效應曲線)這一假說可以幫助解釋這一現(xiàn)象[28-29]。且PCBs的內分泌干擾作用存在非單一劑量-效應關系在很多研究中得到證明。Muto等[30]報道二甲基苯蒽誘導大鼠乳腺癌模型中，注射250 ng/kg劑量的PCB126可明顯促進乳腺癌的發(fā)生，而注射高劑量(7.5 μg/kg)的處理則明顯抑制乳腺癌的發(fā)生。進一步的研究在分子水平上也證明PCB126對乳腺癌發(fā)生具有非單一劑量-效應關系[31]。盡管在眾多流行病學研究中模棱兩可的結論占絕大多數(shù)。然而，體內和體外實驗表明PCBs對正常乳腺細胞具有DNA損傷和細胞毒性作用，且能與雌激素受體結合誘導雌激素的轉錄調控[15-16，32-38]。而且有研究發(fā)現(xiàn)PCBs能激活Rho相關激酶ROCK信號通路而促進大鼠體內乳腺癌細胞向其他組織轉移[39]，這些均提示人體PCBs暴露與乳腺癌患病存在密切的聯(lián)系。

4 PCBs暴露促進乳腺癌發(fā)生的可能機制

乳腺是多種內分泌激素的靶器官，如雌激素、孕激素、泌乳素等。目前認為乳腺癌的發(fā)病機制主要與體內雌激素代謝有關。而PCBs與內源性雌激素在結構和功能上相似，進入機體后，具有干擾體內正常內分泌物質的合成、釋放、運輸、結合、代謝等過程，激活或抑制內分泌系統(tǒng)的功能，從而破壞雌激素維持機體的穩(wěn)定性和調控作用。這類化學物能與雌激素受體結合，能促進靶細胞的生長，從而干擾正常雌激素的各種生理生化過程。目前研究較多的PCBs引起乳腺癌的機制主要有3方面。

4.1 擬或抗雌激素作用影響乳腺細胞的增殖和凋亡

PCBs可直接與雌激素受體結合，形成復合物再結合到DNA結合區(qū)的DNA反應元件上，發(fā)揮類似雌激素作用，誘導或抑制靶基因的轉錄和翻譯，從而調控細胞的增殖與凋亡。Aube等[32]研究發(fā)現(xiàn)低濃度含PCBs的有機氯化合物能促進MCF-7細胞增殖而在高濃度的情況下則相反。此外，Ptak等[33]發(fā)現(xiàn)PCB3能提高CYP1A1活性和CYP1A1蛋白表達水平，且其代謝物3，4-OHPCB3能影響半胱天冬酶介導的細胞死亡通路，其與PCB3和雌激素共同作用可抑制半胱天冬酶9相關的細胞凋亡。Ptak等[16]進一步研究發(fā)現(xiàn)PCB118、PCB138、PCB153和PCB180均能促進MCF-7細胞增殖，而PCB138和PCB153在雌激素17βE2存在與否情況下均能促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。細胞凋亡的抑制可導致細胞數(shù)增加，在腫瘤的發(fā)生過程中，細胞凋亡有著極其重要的作用，細胞凋亡功能的抑制將導致腫瘤的發(fā)生。

4.2 影響內源性雌激素的合成、代謝和運輸

生物體內雌二醇(E2)的濃度主要由生物平衡反饋控制，對E2具有代謝作用的酶有P450芳香化酶、葡萄糖醛酸化酶、甲基化酶和磺基轉移酶等[34]。研究表明在H295R細胞模型中，PCB118、 PCB126和PC153能提高17βE2的分泌。其中PCB126能上調CYP19 mRNA水平，而CYP19 mRNA與17β-HSD1主要介導雌激素的合成，從而提高17βE2的分泌[35]。此種干擾作用將延長E2在生物體內的半衰期，而過長時間的E2暴露容易導致雌激素敏感組織腫瘤的發(fā)生。也有研究發(fā)現(xiàn)CYP1A1對體內雌激素的代謝發(fā)揮著重要作用，而PCBs能誘導CYP1A1的活性，同時變異型CYP1A1能代謝PCBs產生致癌的中間體，長期PCBs與CYP1A1基因多態(tài)性的相互作用可能會導致乳腺癌的發(fā)生[36-37]。

4.3 對細胞核、染色體及DNA 的影響

PCBs對乳腺細胞發(fā)揮毒性作用是多方面的：①PCBs可以模仿內源性雌激素與細胞內ER結合，通過激活ER影響靶基因轉錄表達。研究發(fā)現(xiàn)PCB118可以直接激活ERα與雌激素感應區(qū)pS2基因啟動子的結合，而激活ER響應的基因表達從而擾亂內源性雌激素的平衡和調控作用[15]；②PCB誘導的氧化應激在乳腺細胞癌變過程中，發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)PCB52和PCB77能誘導MDA和MCF-7細胞產生活性氧，導致氧化應激，隨后引起DNA損傷和依賴半胱天冬酶的細胞凋亡[36]；③類二噁英的PCBs通過激活芳香烴受體信號通路而改變基因表達，產生氧化應激事件和引起腫瘤發(fā)生[11]；④一些非共面PCBs能誘導細胞色素P4502B亞家族的超表達，而導致細胞的癌變[38]。

5 小 結

綜上所述，體內外實驗室研究提示PCBs是乳腺癌發(fā)病的危險因素，但人群流行病學研究結果不一致，可能會受到樣本量、人種、分析的PCB同系物種類和實驗室檢測方法等差異的干擾。PCBs作用于人體是一個復雜的慢性毒性作用過程，而PCBs暴露在這整個過程中處于動態(tài)變化之中，人群流行病學研究中檢測出的PCBs含量并不能代表暴露時或實際發(fā)揮毒性作用的含量和種類?？傊琍CBs是否增加乳腺癌患病風險，還需進一步的研究。

目前大部分研究是在美國和歐洲展開，而中國乃至亞洲以及其他發(fā)展中國家的研究甚少。因此大量的流行病學研究工作亟待在中國開展，為進一步論證PCBs暴露與乳腺癌發(fā)病的關系提供線索，以期為乳腺癌發(fā)病機制的進一步闡述和人群乳腺癌預防干預策略的制定提供科學依據。

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基金項目：國家自然科學基金項目(81470152)

收稿日期：2015-09-29；

修訂日期：2015-12-09

中圖分類號：R994.6

文獻標志碼：A

文章編號：1004-616X(2016)01-0069-04

doi:1 0.3969/j.issn.1004-616x.2016.01.015