右美托咪定的非鎮(zhèn)靜作用
——抗炎及器官保護(hù)

鄒艷清　項(xiàng)　輝綜述　李建國(guó)，審校

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右美托咪定的非鎮(zhèn)靜作用
——抗炎及器官保護(hù)

鄒艷清1項(xiàng)輝2綜述李建國(guó)2，*審校

右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，目前被廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)重癥患者的鎮(zhèn)靜。但近來(lái)研究表明，右美托咪定還具有很好的抗炎效應(yīng)和器官保護(hù)作用，該作用的可能機(jī)制為激活膽堿能抗炎通路。

右美托咪定；抗炎；器官保護(hù)；膽堿能抗炎通路

右美托咪定是一種作用強(qiáng)且選擇性高的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過(guò)與藍(lán)斑突觸前的α2腎上腺素能受體結(jié)合，抑制突觸后去甲腎上腺素釋放，減少中樞交感神經(jīng)的傳出，從而降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性和維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等效應(yīng)，目前被廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)重癥患者的鎮(zhèn)靜[1]。近年來(lái)研究表明右美托咪定除了具備良好的鎮(zhèn)靜效果外，還具有很好的抗炎效應(yīng)和器官保護(hù)作用。本文綜述其研究進(jìn)展。

1　右美托咪定藥理學(xué)特性

右美托咪定具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減少氣管插管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)，減少麻醉藥用量，改善麻醉恢復(fù)過(guò)程等一系列作用，其與α2、α1腎上腺素能受體結(jié)合的比例為1620∶1，與α2腎上腺素能受體親和力為可樂(lè)定的8倍，半衰期也較可樂(lè)定短，分布半衰期3.2-5.5min，消除半衰期92.4-106.9min，清除率為0.038-0.046L/min/kg，平均潴留時(shí)間237.3-268.5min。而且藥代動(dòng)力學(xué)的可預(yù)測(cè)性更強(qiáng)，表現(xiàn)為首過(guò)效應(yīng)明顯，口服生物利用度低，皮下或肌內(nèi)注射快速吸收，達(dá)峰值時(shí)間為l h。右美托咪定95%與血漿白蛋白和Q2糖蛋白結(jié)合，并在肝臟被完全代謝，以甲基化和葡萄糖醛酸結(jié)合物形式經(jīng)腎臟代謝，隨尿液(95%)和糞便(5%)排出。

2　右美托咪定的抗炎效應(yīng)

炎性細(xì)胞因子在免疫反應(yīng)過(guò)程中起很重要的作用，無(wú)論是感染性因素還是非感染性因素均可通過(guò)不同途徑激活炎性細(xì)胞，釋放腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和高移動(dòng)率組蛋白-1(HMGB-1)等促炎細(xì)胞因子，參與機(jī)體防御反應(yīng)以抵御外來(lái)傷害刺激。這些炎性介質(zhì)一方面可使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板黏附，釋放氧自由基和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物等，另一方面又進(jìn)一步促進(jìn)炎性細(xì)胞的激活，并在體內(nèi)形成“瀑布效應(yīng)”，導(dǎo)致炎性介質(zhì)數(shù)量不斷增加、炎癥反應(yīng)不斷擴(kuò)大，過(guò)度的炎癥反應(yīng)則與疾病的嚴(yán)重程度息息相關(guān)。因此，抑制炎性介質(zhì)的過(guò)度釋放對(duì)疾病防治有積極意義。

Hofer等[2]、Shimizu等[3]的研究表明，膿毒癥小鼠模型經(jīng)右美托咪定預(yù)處理后，其血清中炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平顯著降低，從而避免感染性休克的發(fā)生，同時(shí)下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)結(jié)合活性，提高膿毒癥小鼠生存率。進(jìn)一步研究顯示，右美托咪定的抗炎效應(yīng)是通過(guò)激活中樞，而不是外周的α2腎上腺素能受體介導(dǎo)的，很可能是激活延髓中樞α2腎上腺素能受體后，降低中樞交感神經(jīng)活性，同時(shí)增強(qiáng)副交感神經(jīng)興奮性，產(chǎn)生類迷走神經(jīng)作用，進(jìn)而下調(diào)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，提高膿毒癥動(dòng)物模型存活率。Taniguchi等[4]對(duì)內(nèi)毒素(LPS)誘導(dǎo)的感染性休克大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定的抗炎作用具有劑量依賴性和時(shí)間依賴性，較大劑量(10μg/kg/h)和較早(LPS處理后1h內(nèi))使用右美托咪定可以顯著降低血清TNF-α和IL-6水平，提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存率。

不僅如此，許多研究已經(jīng)證實(shí)，右美托咪定可顯著減輕多種炎癥動(dòng)物模型如心臟、腎臟、大腦和腸道等缺血再灌注損傷后的炎癥表現(xiàn)，降低血清和組織中炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎保護(hù)效應(yīng)[5-11]。

2.1對(duì)炎癥動(dòng)物模型心臟的作用

2.1.1缺血-再灌注損傷：局部和全身的過(guò)度炎癥反應(yīng)是引起心肌缺血-再灌注損傷的首要原因，Toll樣受體-4(TLR-4)和NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)通路，以及過(guò)度的炎性介質(zhì)釋放與心肌缺血-再灌注損傷密切相關(guān)。蔣鵬等[12]的研究表明，給予心肌缺血-再灌注損傷模型大鼠腹腔注射右美托咪定，可顯著降低心肌組織TLR-4 mRNA和NF-κB mRNA的表達(dá)，推測(cè)其機(jī)制可能與右美托咪定能夠調(diào)控TLR-4/ NF-κB信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制心肌炎癥反應(yīng)有關(guān)。另有研究[13]表明，在離體大鼠心臟的缺血-再灌注損傷模型中，使用含有右美托咪定的灌注液灌注心臟，可劑量依賴性地降低冠脈流出液中肌酸激酶、乳酸脫氫酶活性，并且顯著降低心肌組織丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性。Ibacache等[14]通過(guò)觀察右美托咪定對(duì)大鼠局部心肌缺血-再灌注損傷的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能顯著減少缺血-再灌注損傷引起的心肌梗死面積，而且促進(jìn)左心室功能的恢復(fù)，這種心肌保護(hù)作用與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、人內(nèi)皮型一氧化氮合成等信號(hào)途徑的激活有關(guān)。

2.1.2膿毒癥：膿毒癥引起的心肌細(xì)胞損傷是導(dǎo)致感染性休克及多器官功能障礙綜合征發(fā)生的重要原因，病死率可高達(dá)30%-80%，其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，膿毒癥引起的心肌細(xì)胞損傷是由過(guò)度炎性介質(zhì)釋放所致。動(dòng)物研究[15]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生膿毒癥后短時(shí)間內(nèi)即可出現(xiàn)血漿炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6等)的大量釋放并伴隨心臟收縮及舒張功能明顯受損。因此，減輕炎癥反應(yīng)及減少炎性細(xì)胞因子的釋放可以減輕膿毒癥對(duì)心肌的損傷作用。吉春玲等[16]通過(guò)采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)復(fù)制大鼠膿毒癥模型，觀察右美托咪定對(duì)心肌炎性細(xì)胞因子水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥早期使用右美托咪定可顯著抑制心肌組織TNF-α和IL-6的釋放，減輕心肌細(xì)胞水腫，達(dá)到保護(hù)損傷心肌的作用。

2.2對(duì)炎癥動(dòng)物模型腎臟的作用

2.2.1缺血-再灌注損傷：有研究表明，Toll樣受體家族，特別是TLR-4在腎臟缺血-再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，某些與損傷相關(guān)的炎性細(xì)胞因子如HMGB-1與TLR-4結(jié)合后會(huì)加重缺血后腎臟的炎癥反應(yīng)[17，18]。有文獻(xiàn)[19]報(bào)道，右美托咪定預(yù)處理的離體缺氧缺糖人腎小管上皮細(xì)胞，可劑量依賴性地減少腎小管上皮細(xì)胞的死亡，而且此作用可以被α2腎上腺素受體拮抗劑阿替美唑或磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)拮抗劑所抑制，推測(cè)其機(jī)制除了右美托咪定與阻斷α2腎上腺能受體作用有關(guān)外，還可能與PI3K-Akt轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)；在體實(shí)驗(yàn)[19]也表明，右美托咪定可顯著降低C57BL/6J小鼠腎缺血-再灌注損傷后的血清肌酐和尿素氮水平，改善腎小管的結(jié)構(gòu)和功能，同時(shí)明顯抑制血漿中HMGB-1的升高，降低腎小管上皮細(xì)胞中TLR-4的表達(dá)；該作用可能為右美托咪定作用于α2腎上腺能受體，激活細(xì)胞PI3K-Akt信號(hào)通路，減少細(xì)胞凋亡和HMGB-1釋放，從而抑制TLR-4信號(hào)通路，減少促炎細(xì)胞因子的釋放。

2.2.2其它：有研究表明，結(jié)扎兔腸系膜動(dòng)脈30min，再灌注3h后可誘發(fā)急性腎損傷，在再灌注30min后開(kāi)始使用右美托咪定，能顯著降低腎小管損傷評(píng)分，降低腎組織丙二醛、總氧化劑、脂質(zhì)過(guò)氧化氫含量，升高超氧化物歧化酶及總抗氧化劑水平，抑制髓過(guò)氧化酶活性。表明右美托咪定對(duì)腸系膜動(dòng)脈缺血-再灌注誘導(dǎo)的急性腎損傷有保護(hù)作用[20]。

2.3對(duì)炎癥動(dòng)物模型肝臟的作用

2.3.1缺血-再灌注：肝臟缺血-再灌注損傷為臨床肝臟手術(shù)所常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞、肝組織結(jié)構(gòu)和肝功能改變，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前比較統(tǒng)一的觀點(diǎn)認(rèn)為，炎性介質(zhì)的過(guò)度釋放是其發(fā)生發(fā)展的重要原因。Arslan等[21]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定預(yù)處理可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物的生成，降低紅細(xì)胞變形指數(shù)，從而減輕大鼠肝臟缺血-再灌注損傷。Sahin等[22]的結(jié)果則表明，對(duì)肝臟缺血-再灌注損傷大鼠使用右美托咪定預(yù)處理，可顯著降低肝損傷病理評(píng)分，顯著提高超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平，降低肝組織中丙二醛含量。提示右美托咪定可以通過(guò)抑制氧化反應(yīng)，減輕肝臟缺血-再灌注損傷。

2.3.2膿毒癥：肝臟是膿毒癥發(fā)生時(shí)常見(jiàn)的受損器官，大量炎性介質(zhì)釋放是引起肝臟功能障礙的常見(jiàn)原因。有研究證實(shí)，右美托咪定對(duì)靜脈注射LPS誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠有很好的肝保護(hù)作用，病理檢查發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能明顯減輕膿毒癥大鼠肝中央靜脈及肝竇擴(kuò)張和充血，減少淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在肝門的浸潤(rùn)，降低肝組織損傷程度，表明右美托咪定可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)對(duì)膿毒癥大鼠肝臟發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)[23]。

2.4對(duì)炎癥動(dòng)物模型肺臟的作用

2.4.1LPS血癥：炎癥反應(yīng)失控是引起LPS血癥急性肺損傷的根本原因，抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)對(duì)減輕急性肺損傷具有重要意義。有研究表明，靜脈注射右美托咪定能顯著降低LPS血癥動(dòng)物肺組織TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB和 TLR-4的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)LPS血癥急性肺損傷的保護(hù)效應(yīng)[24]。吳周晏等[25]的研究結(jié)果同樣表明，通過(guò)氣管滴注LPS建立的急性肺損傷大鼠，腹腔注射右美托咪定后可顯著減少炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的生成，防止肺水腫的形成，改善肺組織結(jié)構(gòu)。

2.4.2其它：臨床上過(guò)度機(jī)械通氣也是造成肺損傷的常見(jiàn)原因。Liu等[26]通過(guò)給予較大潮氣量(20ml/kg)機(jī)械通氣建立大鼠急性肺損傷模型，觀察右美托咪定對(duì)機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷的影響，結(jié)果表明，使用右美托咪定能明顯提高動(dòng)脈氧分壓，減輕酸中毒，減少肺泡水腫、肺上皮細(xì)胞腫脹及肺組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)一步研究證實(shí)這種保護(hù)作用與肺組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/一氧化氮、環(huán)氧化酶-2/前列素E2、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2、TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性介質(zhì)的含量減少密切相關(guān)。表明右美托咪定減輕機(jī)械通氣相關(guān)性急性肺損傷是通過(guò)拮抗炎癥反應(yīng)起作用。

3　右美托咪定的器官保護(hù)作用

3.1對(duì)心臟的保護(hù)作用

缺血后再灌注治療是急性ST段抬高心肌梗死最主要的治療措施，多數(shù)情況下，該方法可使心肌功能和結(jié)構(gòu)得到恢復(fù)，心肌梗死面積縮小，死亡率降低；但在某些情況下，缺血后再灌注治療不僅不能使心肌功能恢復(fù)，反而加重心肌的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，即發(fā)生心肌缺血-再灌注損傷。如何降低該風(fēng)險(xiǎn)一直是基礎(chǔ)和臨床研究熱點(diǎn)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察已經(jīng)證實(shí)，心肌缺血-再灌注損傷與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性及心肌兒茶酚胺濃度密切相關(guān)[27]。因此，降低再灌注后心肌去甲腎上腺素釋放可能避免心肌損傷的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定通過(guò)激活心肌交感神經(jīng)末梢突觸前的α2腎上腺素能受體，明顯減少心肌交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放[28]；進(jìn)一步研究證實(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)預(yù)先輸注右美托咪定能顯著減少缺血-再灌注損傷后心律失常的發(fā)生，增強(qiáng)心肌收縮力，降低再灌注損傷后血漿去甲腎上腺素水平。右美托咪定的這種心臟保護(hù)效應(yīng)通過(guò)直接作用于心肌而實(shí)現(xiàn)，不受中樞神經(jīng)系統(tǒng)所介導(dǎo)[29]。而且右美托咪定對(duì)非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者保護(hù)作用的臨床研究也表明，右美托咪定組患者與對(duì)照組相比，其血壓、心率、肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇水平和術(shù)后心律失常事件發(fā)生率均明顯降低；同時(shí)，右美托咪定組患者的機(jī)械通氣時(shí)間和ICU留住天數(shù)也較對(duì)照組顯著縮短[30]。

3.2對(duì)腎臟的保護(hù)作用

腎臟缺血-再灌注損傷被認(rèn)為是引起急性腎損傷的首要原因，常發(fā)生于心胸、血管大手術(shù)和器官移植手術(shù)后，其發(fā)病機(jī)制尚不明確[31]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定可顯著降低腎缺血-再灌注損傷模型動(dòng)物的血清肌酐和尿素氮水平，明顯減輕腎缺血-再灌注損傷引起的腎組織結(jié)構(gòu)改變和抑制細(xì)胞凋亡[19]。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，給予體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者右美托咪定，不但顯著降低總的急性腎功能損傷發(fā)生率，減少術(shù)前腎功能正常或輕度慢性腎臟疾病(2期)患者發(fā)生急性腎功能損傷，還顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生率和30天死亡率。這種保護(hù)效應(yīng)可能與右美托咪定抑制手術(shù)應(yīng)激時(shí)腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放及維持腎臟血流量和腎小球?yàn)V過(guò)功能有關(guān)[32]。

3.3對(duì)其它器官的保護(hù)作用

由于α2腎上腺素能受體廣泛分布于全身多個(gè)器官，作為α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的右美托咪定的作用也不僅局限于心臟和腎臟，因而對(duì)其它多個(gè)器官也具有很好的保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，右美托咪定對(duì)諸如全腦缺血、肝臟缺血-再灌注損傷和呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷大鼠等都具有良好的保護(hù)效應(yīng)[33，34]。但其機(jī)制尚未明確。

3.4右美托咪定作用的膽堿能抗炎通路

上述右美托咪定抗炎對(duì)炎癥動(dòng)物模型的抗炎/器官保護(hù)效果及可能機(jī)制均提示與其增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性有關(guān)。其作用路徑可能是：感染等炎癥信號(hào)傳遞到迷走神經(jīng)中樞后，導(dǎo)致迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)增強(qiáng)，其神經(jīng)末梢乙酰膽堿釋放增加，乙酰膽堿通過(guò)與單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞上的α7亞基煙堿乙酰膽堿受體(α7 Nicotine Acetylcholine Receptor,α7nAchR)結(jié)合，抑制TNF-α、IL-1β和HMGB1等炎性介質(zhì)的過(guò)度釋放，從而拮抗全身性炎癥反應(yīng)，即膽堿能抗炎通路[35]。另有研究通過(guò)藥物或電刺激干預(yù)方式增強(qiáng)傳出迷走神經(jīng)活性，顯著降低LPS大鼠血清TNF-α、IL-6水平及脾臟TNF-α的表達(dá)[36]。驗(yàn)證了右美托咪定的抗炎效應(yīng)和器官保護(hù)作用可能與其增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性、激活膽堿能抗炎通路有關(guān)。

4　右美托咪定對(duì)離體細(xì)胞的直接作用

右美托咪定對(duì)離體細(xì)胞的研究，目前尚不多見(jiàn)，其作用機(jī)制仍存在爭(zhēng)議。Peng等[37]的研究表明，對(duì)離體培養(yǎng)腦皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞使用右美托咪定，可顯著降低LPS處理后的培養(yǎng)基上清液中的一氧化氮、前列腺素E2、IL-1β和TNF-α含量，并可抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶mRNA表達(dá)。但該研究并未探討右美托咪定對(duì)LPS處理后小膠質(zhì)細(xì)胞的具體抗炎機(jī)制。另一項(xiàng)離體實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定對(duì)LPS處理過(guò)的RAW264.7巨噬細(xì)胞具有抑制其表達(dá)炎性細(xì)胞因子的作用，包括抑制細(xì)胞核內(nèi)HMGB-1向細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外分泌，抑制HMGB-1 mRNA表達(dá)，而且還能抑制細(xì)胞質(zhì)內(nèi)NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究證實(shí)右美托咪定的這些作用可被α2腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓所阻斷。提示右美托咪定的細(xì)胞抗炎作用可能通過(guò)NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)，并且依賴α2腎上腺素能受體[38]。

然而，并不是所有的離體實(shí)驗(yàn)均支持右美托咪定的這種直接細(xì)胞抗炎作用。Hofer等[2]的研究表明，可樂(lè)定(藥理學(xué)作用較右美托咪定弱)預(yù)處理可顯著降低膿毒癥模型動(dòng)物血漿TNF-α、IL-1、IL-6水平，提高動(dòng)物生存率。但在離體實(shí)驗(yàn)中卻發(fā)現(xiàn)，可樂(lè)定對(duì)LPS處理過(guò)的全血細(xì)胞并無(wú)抗炎作用，不能降低培養(yǎng)基上清液中炎性細(xì)胞因子水平。表明可樂(lè)定的抗炎作用是通過(guò)中樞途徑激活α2腎上腺素能受體來(lái)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)，而不是通過(guò)外周直接起作用。

5　結(jié)語(yǔ)

右美托咪定是一種有效、高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，自1999年被FDA批準(zhǔn)用于ICU的氣管插管和使用呼吸機(jī)患者的短期鎮(zhèn)靜以來(lái)，其良好鎮(zhèn)靜效果逐漸為人所熟知。與此同時(shí)，右美托咪定的鎮(zhèn)靜之外的作用研究也收獲頗豐，已有的研究結(jié)果表明，右美托咪定的非鎮(zhèn)靜作用主要為抗炎和器官保護(hù)作用，其效果良好，作用機(jī)制可能與激活膽堿能抗炎通路相關(guān)，但仍需進(jìn)一步論證包括細(xì)胞層面的作用機(jī)制。

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本文第一作者簡(jiǎn)介：

鄒艷清 (1979-)，男，漢族，副主任醫(yī)師，主要從事臨床重癥研究

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單位]1湖北省黃岡市英山縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，黃岡 438700；2武漢大學(xué)中南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430071；*

，E-mail：drljg1817@163.com

本文2016-04-10收到，2016-05-27修回

R605.975[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

1005-1740(2016)03-0074-05