乙醛脫氫酶-2基因及其rs671多態(tài)性與相關(guān)疾病*

姜樹朋綜述　李　艷審校

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乙醛脫氫酶-2基因及其rs671多態(tài)性與相關(guān)疾病*

姜樹朋綜述李艷#審校

乙醛脫氫酶-2(ALDH2)是酒精代謝過程中的關(guān)鍵酶，在酒精代謝產(chǎn)生的高毒性物質(zhì)乙醛的催化過程中起著重要作用，其基因多態(tài)性(尤其是rs671位點(diǎn)多態(tài)性)與肝臟疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、癌癥、阿爾茨海默病(AD)等的發(fā)生或發(fā)展關(guān)系密切，成為近年關(guān)注和研究的主要課題。

乙醛脫氫酶-2;rs671位點(diǎn);基因多態(tài)性

酒精的主要化學(xué)成分為乙醇，乙醇主要由胃、小腸吸收，在肝臟中代謝，乙醇脫氫酶(Alcohol Dehydrogenase，ADH)可催化其生成乙醛，再由乙醛脫氫酶2(Aldehyde Dehydrogenase 2，ALDH2) 催化生成乙酸后進(jìn)入三羧酸循環(huán),徹底氧化成CO2和H2O，ALDH2是該代謝過程的關(guān)鍵酶。此外，ALDH2還能有效促進(jìn)除乙醛外其它短鏈脂肪族醛和芳香族醛的氧化[1]。ALDH2基因變異會(huì)影響其對(duì)乙醛等的催化活性，且以其rs671位點(diǎn)多態(tài)性的作用最為顯著[2]，成為有關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的重要方式和途徑。本文綜述ALDH2基因rs671位點(diǎn)多態(tài)性與相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展。

1　ALDH2基因rs671位點(diǎn)多態(tài)性

ALDH2是酒精代謝過程中的關(guān)鍵酶，大量表達(dá)于肝臟和肺臟，還存在于有大量線粒體的器官，如心臟和大腦。ALDH2基因位于12號(hào)染色體(12q24.2)，主要多態(tài)性位點(diǎn)是rs671,該位點(diǎn)與ALDH2蛋白的空間結(jié)構(gòu)有關(guān)，可影響該酶活性。ALDH2*1等位基因在第12號(hào)外顯子發(fā)生1510G>A變異，形成ALDH2*2等位基因，該等位基因編碼的酶第504位氨基酸由谷氨酸(Glu)變?yōu)橘嚢彼?Lys)后，使乙醛代謝成乙酸的速度減慢，造成乙醛在體內(nèi)堆積。ALDH2 rs671野生純合子(ALDH2*1/*1型)表現(xiàn)正常酶活性；ALDH2 rs671雜合子(ALDH2*1/*2型) 大約只有野生純合子活性的6%；而ALDH2 rs671突變純合子(ALDH2*2/*2型)基本上不具備降解乙醛活性,導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)累積[3]，參與相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2　ALDH2 rs671與肝臟疾病

2.1酒精性肝病

乙醛作為乙醇的高毒性代謝產(chǎn)物，對(duì)酒精性肝病的發(fā)生有非常重要的影響。乙醇代謝基因ALDH2可決定個(gè)體對(duì)乙醇代謝的能力，從而影響酒精性肝病的發(fā)病率。在東亞人群中，ALDH2*2等位基因頻率高達(dá)40%[3]。冷愛民等[4]證明ALDH2*2等位基因是漢族人群酒精中毒和酒精性肝病的負(fù)性危險(xiǎn)因素。ALDH2*2等位基因攜帶者乙醇代謝能力低，飲酒后產(chǎn)生不良反應(yīng)，如頭痛、心動(dòng)過速、低血壓等[5]，能起到限制其大量飲酒的作用，可減少和防止酒精中毒和酒精性肝病的發(fā)生。Kwon等[6]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ALDH2基因敲除(ALDH2-/-)小鼠經(jīng)含乙醇飼料喂養(yǎng)10天后，與野生型小鼠相比，ALDH2-/-小鼠肝臟丙二醛乙醛加合物(MAA)含量及炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)表達(dá)水平明顯升高，表明ALDH2基因敲除加重了小鼠肝臟炎癥。在CCl4建立小鼠肝纖維化模型過程中，亦如上法，乙醇喂養(yǎng)8周后，與野生小鼠相比，ALDH2-/-小鼠肝纖維化程度更加嚴(yán)重。但經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)，ALDH2缺乏可以激活I(lǐng)L-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3(Signal Transducer and Activator of Transcription3,STAT3)通路，早期可改善脂肪肝和抑制肝損傷，只在后期的持續(xù)激活可能發(fā)生促炎反應(yīng)，導(dǎo)致肝損傷。

2.2肝硬化和肝癌

流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究資料表明，酒精、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染等都與肝硬化和肝癌發(fā)生相關(guān)[7-10]。Hiroshi等[11]研究證實(shí)在東亞地區(qū)，肝硬化患者飲酒年限和ALDH2*1/*2基因型被確定為參與肝癌發(fā)展的重要獨(dú)立因素。對(duì)于酒精性肝硬化患者，檢測(cè)ALDH2基因多態(tài)性與調(diào)查飲酒情況有助于預(yù)測(cè)肝癌的發(fā)展。Jin等[12]利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)將對(duì)應(yīng)人的等位基因ALDH2*2植入小鼠ALDH2基因中，構(gòu)建ALDH2*2 基因嵌入小鼠品系，該小鼠品系與ALDH2*2等位基因攜帶人群非常相似，肝細(xì)胞中ALDH2蛋白酶催化活性降低，缺乏對(duì)乙醇的有效代謝，導(dǎo)致乙醛積累和乙醛性肝毒性增加，加速化學(xué)誘導(dǎo)性肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3　ALDH2 rs671與心血管疾病

3.1酒精性心肌病

肝臟是乙醇代謝的主要場(chǎng)所，但是其它器官，如心臟也有參與。心肌乙醛濃度升高在酒精性心肌病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[13]，Ma等[14]研究證實(shí)，小鼠ALDH2缺乏(如ALDH2 rs671基因變異)可致乙醇誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化，可能是由于乙醇使蛋白磷酸酶2A(PP2A)表達(dá)上調(diào)，抑制蛋白激酶B(Akt)活化，線粒體功能受損，造成心肌損傷。

3.2冠狀動(dòng)脈疾病(Coronary Artery Disease,CAD)

CAD的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，嚴(yán)重危害人類健康[15]。2012年日本學(xué)者運(yùn)用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)方法篩選CAD易感性基因的多態(tài)性，結(jié)果顯示，其中ALDH2 rs671基因多態(tài)性與CAD的關(guān)系密切(P<0.01)，ALDH2*2等位基因是CAD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[16]。Gu等[17]的Meta分析研究亦證實(shí)了該結(jié)論。ALDH2*2等位基因可能通過各種途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化和急性冠脈綜合征的發(fā)生與發(fā)展，如大量飲酒、血脂、血糖、氧化應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子和內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用等[18]。

3.3高血壓

高血壓是最常見的慢性病,也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[19]表明，ALDH2*1/*1基因型是男性原發(fā)性高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ALDH2*1/*1基因型男性罹患高血壓風(fēng)險(xiǎn)高于其它基因型 (OR=1.93,95%CI 1.12-3.31,P<0.05)；Tsuchihashi等[20]亦證實(shí),在校正飲酒因素后，ALDH2*1/*1 基因型是收縮壓和舒張壓增加的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)在中國漢族飲酒人群中，ALDH2*2等位基因攜帶者發(fā)生原發(fā)性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較低(OR=0.55,95%CI 0.36-0.85)。但是，也有研究[22]采用ALDH2*2等位基因結(jié)合SOD2多態(tài)性分析評(píng)估高血壓風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果提示，攜帶ALDH2*2等位基因和SOD2Val/Val基因型飲酒者患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于不飲酒者(OR=6.22,95% CI 2.26-2.26)。因此，飲酒等生活方式因素以及其它基因多態(tài)性可能影響ALDH2基因型對(duì)高血壓敏感性分析。

4　ALDH2 rs671與呼吸道疾病

4.1呼吸道阻塞

呼吸道疾病可引起通氣障礙，臨床表現(xiàn)為呼吸頻率增快﹑呼吸節(jié)律和深度改變、紫紺﹐伴有輔助呼吸肌運(yùn)動(dòng)加強(qiáng)﹐可影響心臟功能﹐引起急性呼吸衰竭﹐危及生命。Morita等[23]報(bào)道了吸煙和ALDH2基因型對(duì)慢性氣道阻塞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果顯示ALDH2*2等位基因與吸煙性氣道阻塞發(fā)生率有關(guān)，在ALDH2*2等位基因攜帶者中，每年吸煙至少600支的人群發(fā)生氣道阻塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于從不吸煙人群，但是在非ALDH2*2等位基因攜帶者中未發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)。

4.2肺結(jié)核

肺結(jié)核是嚴(yán)重危害人類身心健康的公共衛(wèi)生問題。肺結(jié)核的發(fā)生是結(jié)核分枝桿菌與宿主之間相互作用的結(jié)果，宿主遺傳因素在結(jié)核病發(fā)生或發(fā)展過程中有著不可忽視的作用。Park等[24]報(bào)道在韓國人中，ALDH2*2等位基因是肺結(jié)核發(fā)病的保護(hù)因子，推測(cè)其可能原因?yàn)锳LDH2*2等位基因攜帶者酒精代謝能力差，飲酒后乙醛過度累積，發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)，如心悸、惡心、頭痛、呼吸困難等，這些不良反應(yīng)可以限制飲酒者大量飲酒，進(jìn)而有助于保持身體健康以及降低結(jié)核病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

5　ALDH2 rs671與癌癥

乙醇代謝產(chǎn)物乙醛分子非?；顫?，可以修飾蛋白質(zhì)和核酸，導(dǎo)致其功能發(fā)生障礙。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乙醛與DNA結(jié)合可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[25]。

5.1食管癌

我國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，全球大約70%病例發(fā)生在中國[26]。Zhao等[27]對(duì)31例關(guān)于食管癌的病例對(duì)照研究表明，ALDH2*1/*2是食管癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，尤其在中國人群中ALDH2 rs671雜合子較ALDH2 rs671突變純合子更危險(xiǎn)(OR=1.39,95% CI 1.03-1.87)。Kenichi 等[28]通過多元回歸分析顯示，ALDH2 rs671雜合子是內(nèi)鏡黏膜下層剝離術(shù)后異時(shí)性食管鱗癌發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

5.2胃癌

胃癌是世界上第三大癌癥死因。一項(xiàng)胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的病例對(duì)照研究[29](含697 例胃癌患者和1372 例非癌患者)結(jié)果表明，ALDH2*2等位基因是胃癌發(fā)生的高危因素，即與ALDH2*1/*1基因型相比，ALDH2*1/*2 校正OR=1.40 ,95% CI 1.11-1.76；ALDH2*2/*2 校正OR=1.73,95% CI 1.12-2.68。Wang等[30]的Meta分析也證實(shí)了ALDH2*2等位基因是胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

5.3胰腺癌

胰腺癌的病因尚不十分明確，其發(fā)生與飲酒、吸煙、高脂高蛋白飲食、環(huán)境污染及遺傳因素有關(guān)。Miyasaka等[31]在對(duì)187例胰腺癌患者的研究過程中發(fā)現(xiàn)，ALDH2*2等位基因是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與ALDH2 *1/*1型相比，ALDH2*2等位基因攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高了1.6倍。Kanda等[32]研究顯示，與ALDH2 *1/*1型非飲酒患者相比，攜帶ALDH2*2等位基因的飲酒患者胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大大提高(OR=4.09，95% CI 1.30-12.85)。

6　ALDH2 rs671與阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)

AD是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和 。越來越多的證據(jù)[33-35]表明，氧化應(yīng)激是AD發(fā)病的重要原因之一。在PC12細(xì)胞中，引入ALDH2*2等位基因產(chǎn)生的ALDH2酶缺乏會(huì)導(dǎo)致4羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)明顯積累，引起氧化應(yīng)激強(qiáng)度增加以及4-HNE 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡增加[36，37]。還有研究[38]表明，PC12細(xì)胞短時(shí)間暴露在4-HNE環(huán)境后，P53 mRNA和蛋白表達(dá)水平下降，最終導(dǎo)致PC12細(xì)胞株發(fā)生凋亡。這些結(jié)果提示，ALDH2 rs671基因多態(tài)性可能是AD的遺傳易感因素。Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn)在中國人群中晚發(fā)性AD ALDH2*2等位基因頻率比正常對(duì)照組高，進(jìn)一步分析表明ALDH2*2等位基因是AD病情發(fā)展的高危因素(OR=3.11,95% CI 2.06-4.69)。但是Zhou等[40]在蒙古人群中未發(fā)現(xiàn)ALDH2基因多態(tài)性與AD病情發(fā)展有關(guān)，提示AD的病情發(fā)展可能與種族有關(guān)。

7　小結(jié)

ALDH2基因rs671多態(tài)性直接影響乙醇代謝，與肝臟疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、癌癥、AD等疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但其參與以上疾病的發(fā)生發(fā)展的途徑和機(jī)制尚未完全明確，需要更進(jìn)一步深入的研究。

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本文第一作者簡(jiǎn)介：

姜樹朋(1989-)，男，漢族，碩士研究生，研究方向：個(gè)體化醫(yī)療與分子診斷

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