藥物性肝炎患者血清鐵蛋白的變化及影響因素*

劉麗娜　邵銘　郭海燕　陸瑋婷　史會(huì)連

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210046; 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院感染科，江蘇 南京 210029)

?

藥物性肝炎患者血清鐵蛋白的變化及影響因素*

劉麗娜1,2邵銘2郭海燕2陸瑋婷2史會(huì)連2

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210046; 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院感染科，江蘇 南京 210029)

【摘要】目的探討藥物性肝損傷(DILI)發(fā)病不同時(shí)期肝功能及血清鐵蛋白(SF)變化及預(yù)后的影響因素。方法 對(duì)2006年07月~2014年07月在江蘇省中醫(yī)院住院期間的104例DILI患者進(jìn)行回顧性研究，分析治療前后肝功能及SF的變化及性別、年齡、臨床類型、肝功能和SF對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。結(jié)果發(fā)病女性患者多于男性，肝細(xì)胞型(69.23%)最多見；DILI兩種預(yù)后與患者性別、年齡、臨床類型等因素?zé)o關(guān)(P>0.05)，與初始發(fā)病時(shí)肝功能、SF、SF/ALT(F/A)有關(guān)(P<0.05)；初始發(fā)病時(shí)SF與肝功能中的ALT、TBIL同步升高，治療2周后患者的ALT、TBIL較前明顯下降，F(xiàn)/A顯著性升高(P<0.05)，而SF變化不大(P>0.05)。結(jié)論DILI患者發(fā)病初始的SF或F/A比值可作為肝損害急性期臨床有價(jià)值的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】藥物性肝損傷； 臨床預(yù)后； 血清鐵蛋白

Clinical observation of serum ferritin of 104 patients with drug-induced liver injuryLIU Lina, SHAO Ming, GUO Haiyan,etal

(TheFirstClinicalMedicalCollegeofNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine，Nanjing210029，China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the changes of hepatic function index and serum ferritin (SF) at different stages and the prognostic factors of drug-induced liver injury (DILI). Methods104 patients with a 8-year period of DILI were retrospectively studied to analyze the changes hepatic function index and SF before and after therapy and the predictable factors of gender, age, clinical type, hepatic function and SF. ResultsThe female patients was more than male ones. The most common patients were hepatic cell type (69.23%). The prognosis of DILI is not associated with sex, age and clinical type (P >0.05), but significantly associated with initial attack hepatic function index, SF and SF/ALT (F/A) (P<0.05). The initial onset of SF and hepatic function index ALT, TBIL increase synchronously. After two weeks of treatment, ALT and TBIL declines significantly and F/A increased markedly (P<0.05), while SF changed little (P>0.05). ConclusionSF or F/A in onset of DILI patients may be valuable in prediction of prognosis in acute stage of liver injury.

【Key words】Drug-induced liver injury；Clinical prognosis; Serum ferritin

藥物性肝損害(drug induced liver injury，DILI)是指在使用某種或幾種藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。不適當(dāng)?shù)挠盟幉粌H造成肝臟的毒性增加，甚至可造成致命性的暴發(fā)性肝功能衰竭。與發(fā)達(dá)國家相比，我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)不完善，DILI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范，且缺乏有效的觀測(cè)手段和指標(biāo)，所以探討用藥后患者出現(xiàn)的具有預(yù)測(cè)性的特異性和敏感性的肝臟生化及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，在藥物肝毒性的臨床檢測(cè)和長(zhǎng)期觀察中都具有非常重要的意義。本文通過對(duì)DILI患者血清鐵蛋白及其肝功能指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平與疾病狀態(tài)呈正相關(guān)，是肝功能評(píng)價(jià)具有一定預(yù)測(cè)意義的指標(biāo)。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2006年7月~2014年07月在江蘇省中醫(yī)院住院期間被診斷為DILI的104例患者，且無其他的慢性肝病基礎(chǔ)。其中女性患者66人，男性患者38人，病歷資料均完善。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 采用我國一直沿用的1978 年日本標(biāo)準(zhǔn)[1]①用藥后1~4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn)，少數(shù)潛伏期可達(dá)數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間。②初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。③周圍血象嗜酸粒細(xì)胞大于6%。④有肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)淤膽的病理改變和臨床表現(xiàn)。⑤巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性。⑥肝炎病毒病原學(xué)檢測(cè)均為陰性(也可能以往為無癥狀 HBsAg 攜帶者，但在此基礎(chǔ)上發(fā)生藥物性肝病)。⑦有藥物性肝損害史，再次應(yīng)用相同藥物可誘發(fā)。目前凡具備上述第①條再加上②~⑦條中任何兩條即可考慮藥物性肝損害。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)用藥前己有肝功能損害者；原有病毒性肝炎或肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志陽性者；合并有肝癌、肝硬化及自身免疫性肝病的患者；病例資料不完備的患者。

1.1.3臨床分型 采用醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(huì)(CLOMs)藥物性肝損傷的分型標(biāo)準(zhǔn)[2]：①肝細(xì)胞型：ALT >2 倍正常上限或 R≥5。②膽汁淤積型：ALP >2 倍正常上限或 R≤2。③混合型：ALT 和 ALP 均>2 倍正常上限，R 介于 2-5 之間 (R 為 ALT/ALP)。

1.1.4預(yù)后判斷[3]①治愈：治療一段時(shí)間后臨床癥狀及體征完全消失，血清學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征減輕，血清學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均好轉(zhuǎn)，并低于正常上限 2 倍以下。③未愈：臨床癥狀及體征無改善，血清生化學(xué)指標(biāo)改善不明顯或病情加重。④死亡：因本研究納入的DILI患者無死亡，且為了便于統(tǒng)計(jì)，將此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行歸類，劃分為臨床有效，即上述標(biāo)準(zhǔn)①+②，臨床未愈，即③。

1.2檢測(cè)方法血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)用ELISA定量測(cè)定，操作按試劑盒說明書進(jìn)行(天津潔瑞醫(yī)學(xué)生物工程有限公司)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、血清總膽紅素(Total bilirubin，TBIL)、血清總蛋白(Total protein，TP)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有資料、數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件分析，所得數(shù)據(jù)資料進(jìn)行方差分析方及卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1DILI臨床預(yù)后的相關(guān)因素比較104例患者中，男性38例，女性66例。發(fā)病平均年齡(52.58±15.03)歲。臨床分型中，肝細(xì)胞型72(69.23%)例，占首位，其次是膽汁淤積型15(14.42%)例，混合型17(16.35%)例。臨床預(yù)后中，治療有效82例(78.8%)，臨床無效22(21.2%)例，臨床治療有效和未愈的患者的性別、年齡、臨床類型等因素?zé)o顯著性差異(P>0.05)。見表1。

2.2DILI初始發(fā)病與治療2周后ALT、TBIL、TP、SF及F/A的比較初始發(fā)病時(shí)SF升高，與肝功能ALT、TBIL升高同步，SF/ALT(F/A)值為(3.14±4.67)；與初始發(fā)病病時(shí)相比，治療2周后的患者的ALT、TBIL、F/A有顯著性差異(P<0.05)，F(xiàn)/A值升高為(8.43±9.34)；發(fā)病與治療2周后的TP、SF的變化無顯著性差異(P>0.05)，見表2。

表1　104例患者臨床預(yù)后的相關(guān)因素分析

表2　不同發(fā)病時(shí)期ALT、TBIL、TP、SF及F/A的變化

2.3臨床預(yù)后與初始發(fā)病時(shí)ALT、TBIL、TP及SF的關(guān)系與臨床治療有效病例比，臨床未愈患者的初始發(fā)病時(shí)TBIL、TP、SF、F/A有顯著性差異(P<0.05)，而與ALT在兩組患者中變化不顯著(P>0.05)，見表3。

3討論

鐵蛋白是人體內(nèi)儲(chǔ)存鐵的一種形式，約有50%的鐵以鐵蛋白形式存在，鐵蛋白常由肝細(xì)胞合成并儲(chǔ)存于胞漿。肝細(xì)胞炎癥可通過鐵反應(yīng)蛋白(iron-respon-sive proteins，IRPs)顯著影響鐵代謝[4]，所以鐵蛋白代謝異?？刹煌潭确从掣渭?xì)胞受損情況及肝臟功能狀態(tài)。還發(fā)現(xiàn)SF高水平狀態(tài)下都有不同程度的肝病理性改變，如肝細(xì)胞的變性壞死、碎屑狀壞死、灶性融合性壞死等，病變程度和SF水平成正比[5]。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DILI患者的治療前SF異常升高，與既往研究對(duì)慢乙肝及DILI的SF升高與肝損害的正相關(guān)關(guān)系研究結(jié)果一致[6，7]。而SF在肝炎患者中水平升高存在兩方面機(jī)制[8，9]：首先，肝細(xì)胞炎性反應(yīng)激活巨噬細(xì)胞，使鐵蛋白合成明顯增加；其次，肝細(xì)胞壞死溶解，使胞漿內(nèi)鐵蛋白釋放入血。且由于鐵蛋白不只存在于肝臟，在其他如網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病、惡性血液病、惡性腫瘤等疾病中SF都有不同程度增高。而Eisuke[10]發(fā)現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭和急性重型肝炎(severe-form acute hepatitis，AHS)患者體內(nèi)存在高水平的巨噬細(xì)胞活化，其標(biāo)志物之一為SF顯著升高，且血清鐵蛋白/谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ferritin/alanine aminotransferase，F(xiàn)/A)比例可直接區(qū)分SF的來源，前者更反映巨噬細(xì)胞活化程度，并可作為急性肝損傷病死率的預(yù)測(cè)標(biāo)記物。

Table 3The relationship of clinical prognosis and the initial onset of ALT, TBIL, TP, SF and F/A

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有效未愈PALT(U/L)886.76±623.20935.44±1367.800.891TBIL(μmol/L)87.41±52.72245.57±167.330.001TP(g/L)71.11±7.9362.04±4.960.012SF(μg/L)877.86±504.211504.20±667.770.023F/A2.09±3.045.72±6.340.038

本研究中發(fā)現(xiàn)DILI的臨床預(yù)后與患者的性別、年齡、臨床類型均無明顯關(guān)系。DILI的初始發(fā)病的急性期與治療2周后比較，ALT、TBIL、F/A有顯著差異，但SF本身前后變化不大，推測(cè)治療后患者炎癥過程和壞死程度明顯減輕，肝細(xì)胞病理損傷估計(jì)變化不大，F(xiàn)/A是較SF反映肝臟炎癥程度的更敏感指標(biāo)，且治療后F/A下降意味著患者病死率的下降。且進(jìn)一步分析了臨床治療后治療有效患者和未愈患者的實(shí)驗(yàn)室是指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)TBIL、SF、F/A均有顯著性差異，這與Lee亦發(fā)現(xiàn)肝功能TBIL水平是藥物引發(fā)肝毒性損傷的預(yù)后的相關(guān)因素[11]相一致，也進(jìn)一步說明SF及F/A對(duì)預(yù)后判斷具有重要的意義。

4結(jié)論

本研究結(jié)果表明，DILI患者的SF與肝功能對(duì)比的F/A變化，可作為急性期肝損害預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可供臨床醫(yī)師診療時(shí)借鑒。但其遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)還需進(jìn)一步加大樣本深入研究。

【參考文獻(xiàn)】

[1]許彪，何衛(wèi)平，張愛民，等．兩種國際診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì) 230 例藥物性肝損害診斷的分析比較[J]．中華肝臟病雜志，2007，15(12)：926-929.

[2]Benichou C．Criteria of drug-induced liver disorders．Report of an international consensus meeting[J]．J Hepatol，1990，11(2)：272-276.

[3]朱斌，章福彬，劉衛(wèi)，等．藥物性肝損害 88 例臨床分析[J]．實(shí)用肝臟病雜志，2008，11(6)：396-397.

[4]Torti FM，Torti SV．Regulation of ferritin genes and protein[J] ．Blood，2002，99：3505-3516.

[5]郭長(zhǎng)芳，高履勛，王 悅．乙型肝炎患者血清鐵蛋白檢測(cè)與肝活檢的探討[J]．中華傳染病雜志，1989，7(3)：163-164.

[6]張桂芳，陳敏，夏淑君，等．血清鐵蛋白檢測(cè)在病毒性肝炎中的臨床意義[J]．實(shí)用兒科臨床雜志，2002，17(3)：229-230.

[7]夏吉榮．血清鐵蛋白測(cè)定在肝損傷中的臨床意義[J]．重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，06：751-753.

[8]Prieto J，Barry M，Sherlock S．Serum ferritin in patients with iron overload and with acute and chronic liver diseases[J] ．Gastroenterology,1975， 68(3)：525-533.

[9]Kawashima R，Mochida S，Matsui Aetal．Expression of osteopontin in Kupffer cells and hepatic macrophages and stellate cells in rat liver after carbon tetrachloride intoxication: a possible factor for macrophage migration into hepatic necrotic areas[J]．Biochem Biophys Res Commun，1999，256(3): 527-531.

[10] Ozawa E，Abiru S，Nagaoka S，etal．Ferritin/alanine aminotransferase ratio as a possible marker for predicting the prognosis of acute liver injury[J]．J Gastroenterol Hepatol，2011，26(8)：1326-1332.

[11] Lee WM．Drug-induced hepatotoxicity[J]．N Engl J Med，1995，333(17)：1118-1127.

《信息與文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)著錄規(guī)則》新國家標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施

新的國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T7714-2015《信息與文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)著錄規(guī)則》由國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局和國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)于2015年5月15日發(fā)布，并從2015年12月1日起實(shí)施，新標(biāo)準(zhǔn)代替GB/T7714-2005《文后參考文獻(xiàn)著錄規(guī)則》。希廣大作者認(rèn)真學(xué)習(xí)、掌握新的國標(biāo)要求，在撰寫論文著錄參考文獻(xiàn)時(shí)，嚴(yán)格按照新的國標(biāo)要求進(jìn)行著錄。

(本刊編輯部)

(收稿日期：2014-10-09； 編輯： 陳舟貴)

基金項(xiàng)目：高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金(20133237110008);江蘇省自然科學(xué)基金青年基金(BK20140959)

【中圖分類號(hào)】R 994.39

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.022