孕期高脂飲食易化子代大鼠心血管異常研究進展

房志琴，彭 偉

(河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000)

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孕期高脂飲食易化子代大鼠心血管異常研究進展

房志琴，彭 偉

(河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000)

肥胖與高血壓密切相關(guān)，是高血壓的獨立危險因素之一。肥胖發(fā)生率在各年齡、性別及種族人群中均逐漸升高，同時肥胖也困擾著將近1/3的孕期婦女。孕期胎兒營養(yǎng)環(huán)境直接影響子代的發(fā)育和成長，孕期肥胖和高脂飲食可提高子代心血管疾病的發(fā)病率。最新研究表明，孕期高脂飲食可誘發(fā)子代交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加,促使其發(fā)展為高血壓。外周脂肪組織研究發(fā)現(xiàn),腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和炎癥因子表達異常參與了子代高血壓的發(fā)生，然而參與子代高血壓形成的中樞位點及機制還不清楚。室旁核(PVN)和穹窿下器(SFO)為腦內(nèi)重要心血管核團。大量研究證實PVN參與充血性心衰與高血壓的調(diào)節(jié)。穹窿下器(SFO)是一個缺乏血腦屏障的室周器官，和血腦屏障內(nèi)參與心血管調(diào)節(jié)核團如室旁核和視上核(PVN/SON)有直接的纖維聯(lián)系。該文綜述了母親肥胖或營養(yǎng)過剩誘發(fā)子代高血壓的中樞機制研究進展。

孕期肥胖；心血管疾??；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；炎癥因子；中樞心血管核團

肥胖是誘發(fā)冠心病和腦卒中的主要原因，這些疾病的產(chǎn)生可歸因于與肥胖有關(guān)的高血壓、高血脂和糖尿病[1-2]。據(jù)WHO統(tǒng)計，截至2008年，世界肥胖人口已是1980年的兩倍(男2億，女3億)，1/10以上的世界人口達到肥胖標(biāo)準(zhǔn);2010年中國15歲以上男、女性肥胖發(fā)病率分別是4.1%和3.6%[3]。國內(nèi)一項涉及22萬人為期15年的前瞻性研究中，調(diào)查單純體重指數(shù)(BMI)和心血管疾病死亡的關(guān)系，BMI與全因死亡率之間的關(guān)系呈U形,發(fā)現(xiàn)每升高5 kg/m2體重指數(shù)關(guān)聯(lián)5(農(nóng)村地區(qū))～7 mmHg(城市)的收縮壓升高，可增加約50%心血管病致死率[4]。由于亞洲人在較低的BMI下就易患2型糖尿病、高血壓和其他代謝性疾病，所以界定超重和肥胖的體重指數(shù)也相應(yīng)下調(diào)。在中國，BMI超過24即定義為超重，而超過28即定義為肥胖[5]。與此同時，肥胖也困擾著將近1/3的孕期婦女，Barker等研究發(fā)現(xiàn)，孕期營養(yǎng)不良嚴(yán)重影響子代的發(fā)育和成長，從而提出了“發(fā)育源性的成人健康和疾病”假說。隨著肥胖率增加，這一研究逐漸轉(zhuǎn)為孕期肥胖和過度營養(yǎng)對胎兒發(fā)育的影響[6]。最近一個具有里程碑意義的研究顯示，孕期肥胖能增加子代各種原因的死亡率，特別是心血管意外的死亡率[7]。Gademan等研究了3 074例孕婦BMI和她們的孩子在5～6歲時血壓的關(guān)系，也發(fā)現(xiàn)孕期肥胖與她們的后代超重成正相關(guān)，這些后代同時伴有心血管異常，表現(xiàn)為收縮壓和舒張壓升高[8]。孕期媽媽過度營養(yǎng)使其后代易患肥胖、胰島素拮抗、高血壓和心血管疾病的現(xiàn)象也被稱為“胎兒期預(yù)調(diào)(fetal programming)”[9]。由于孕期肥胖和高脂飲食常態(tài)化快速增長，從而導(dǎo)致其后代易患心血管疾病的幾率大大增加，因此孕期肥胖導(dǎo)致后代健康惡化的現(xiàn)象正引起高度重視并成為研究熱點，同時提前防控孕期肥胖誘發(fā)的胎兒期預(yù)調(diào)也變得非常迫切。

1 孕期和/或哺乳期高脂飲食對子代心血管的影響

高血壓對子代心血管結(jié)構(gòu)與功能的不利影響在生命早期就已開始,研究發(fā)現(xiàn)妊娠期和哺乳期都是非常關(guān)鍵的時期[10-14]。Khan等給大鼠妊娠期和哺乳期喂養(yǎng)高脂飲食，研究發(fā)現(xiàn)后代血壓變化具有性別差異，6個月大小的雌性后代展示出血壓升高，但雄性后代血壓無增高。同時發(fā)現(xiàn)，高脂飲食大鼠的后代正常飲食喂養(yǎng)(OHF/C)和正常飲食大鼠的后代高脂飲食喂養(yǎng)(OC/HF)都表現(xiàn)出血壓升高，可見不論孕期高脂飲食還是哺乳期高脂飲食都可單獨誘發(fā)心血管異常。他們還發(fā)現(xiàn)腸系膜小動脈的舒張異常在正常飲食大鼠的后代高脂飲食喂養(yǎng)(OC/HF)組更嚴(yán)重，而不是高脂飲食大鼠的后代正常飲食喂養(yǎng)(OHF/C)組，這一結(jié)果表明母親哺乳期高脂飲食對其子代成人期心血管疾病發(fā)病起更關(guān)鍵的誘發(fā)作用[15-16]。但這些研究的局限性在于僅在孕期和哺乳期給高脂飲食。在人類，新生的下一代可能繼續(xù)高脂飲食，這一繼續(xù)的高脂飲食可能對孕期高脂飲食誘發(fā)的一系列疾病有疊加作用。Elahi等采用了一個更符合現(xiàn)代社會生活模式的模型，即在小鼠斷奶后立即給予高脂飲食，直至孕期和哺乳期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的后代不管雌性和雄性，在36周都出現(xiàn)血壓升高，且這一血壓升高并不能被小鼠出生后的正常飲食逆轉(zhuǎn)，結(jié)果提示母親在孕前、孕期和哺乳期的高脂飲食是誘發(fā)子代易患心血管疾病的重要原因[17-18]。胎兒期的營養(yǎng)環(huán)境直接影響心血管器官的發(fā)育，進而影響胎兒心血管功能。孕期肥胖和過度營養(yǎng)可誘發(fā)胎兒激素分泌、應(yīng)激反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和炎癥因子等表現(xiàn)異常，提示瘦蛋白(leptin)、胰島素(insulin)、RAAS成分、白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等在其中起重要作用[19-20]。然而，目前的研究主要集中在外周脂肪組織和外周心血管器官，上述因素是否作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而參與孕期高脂飲食易化子代心血管異常的機制還不完全清楚。

2 相關(guān)影響因素及調(diào)節(jié)機制

2.1 調(diào)節(jié)心血管的中樞位點

外周循環(huán)中大量分子成分能夠把體液和能量狀態(tài)傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如滲透壓、血中鈉鈣濃度、血管緊張素II、內(nèi)皮素和血管加壓素等激素水平均可把體液平衡狀態(tài)的信號傳遞給中樞內(nèi)調(diào)節(jié)心血管的核團。同樣，中樞調(diào)節(jié)機體能量平衡也需接收到外周循環(huán)有關(guān)信息，如葡萄糖水平、與攝食有關(guān)的leptin水平。但是，這些外周循環(huán)中的信號分子大部分不能通過血腦屏障直接進入相應(yīng)的調(diào)節(jié)核團[21]。穹窿下器(SFO)是一個缺乏血腦屏障的室周器官，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中直接感知循環(huán)各種信號分子的界面。電生理研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素II和leptin都可興奮和抑制SFO的神經(jīng)元，表明SFO是調(diào)節(jié)心血管活動、體液和能量平衡的重要整合結(jié)構(gòu)。更重要的是SFO和血腦屏障內(nèi)參與心血管和能量調(diào)節(jié)核團如室旁核和視上核(PVN/SON)有直接的纖維聯(lián)系，因此能把其感知的外周關(guān)于心血管、體液和能量狀態(tài)的信號傳遞給這些調(diào)節(jié)核團，從而維持機體正常機能[22-23]。室旁核(PVN)是下丘腦的一個關(guān)鍵核團，由兩部分組成，一是可合成和分泌血管加壓素和催產(chǎn)素的大細(xì)胞區(qū)，另一是發(fā)出纖維直接投射到腦干和脊髓調(diào)節(jié)交感活動的小細(xì)胞區(qū)。研究證實PVN參與充血性心衰、高血壓和代謝綜合征的調(diào)節(jié)，如，在血管緊張素II誘發(fā)的高血壓中，血管緊張素II首先作用于SFO，激活SFO的神經(jīng)元，然后通過SFO到PVN的直接投射促使PVN釋放血管加壓素和激活交感節(jié)前神經(jīng)元，進而升高血壓[24-25]。研究表明，除了ARC外，PVN與SFO也參與高脂飲食動物血壓及能量平衡的調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)[26]。Robert B發(fā)現(xiàn)SFO直接微量注射TNF-α(25 ng)或IL-1β(25 ng)，與全身用藥引起效應(yīng)一樣，平均動脈壓、心率及腎交感神經(jīng)活性明顯增加，TNF-α與p55 TNF-α受體、IL-1β 與IL-1R受體、ACE和ATR1等mRNA表達增加，如果SFO預(yù)先微量注射氯沙坦(1 μg)(ATR1阻滯劑)或是卡托普利(1 μg)(ACEI)這些效應(yīng)減弱。表明促炎因子與SFO相互作用，上調(diào)炎癥及興奮性遞質(zhì)表達，增加交感神經(jīng)活性[27]。這個研究組還發(fā)現(xiàn)在SFO-sham組大鼠中，頸內(nèi)動脈注入TNF-α(200 ng)或IL-1β(200 ng)，平均動脈壓、心率及腎交感神經(jīng)活性顯著增加，免疫熒光印記顯示p55 TNF-α與IL-1受體輔助蛋白在SFO密集分布。相反，在SFO-lesioned的大鼠頸內(nèi)動脈注入上述藥物，興奮性應(yīng)答顯著減弱。這些數(shù)據(jù)表明SFO在循環(huán)促炎因子調(diào)節(jié)自主及心血管功能應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，SFO是循環(huán)促炎因子作用于腦引起心血管及交感應(yīng)答的一個主要區(qū)域[28]。

2.2 交感神經(jīng)活性(SNS)

孕期肥胖預(yù)調(diào)后代使其易患高血壓，一個可能機制是這些后代調(diào)節(jié)心血管活動的自主神經(jīng)平衡偏向了交感神經(jīng)興奮[29-30]，交感神經(jīng)激活可能刺激心臟生長[31]。最近的研究顯示，圍產(chǎn)期母親的肥胖和高脂飲食可改變子代中樞調(diào)節(jié)血壓的神經(jīng)通路[32]。研究發(fā)現(xiàn)，在孕期高脂飲食的家兔后代，血壓和腎交感神經(jīng)活動對空氣射流的應(yīng)激刺激或腦室內(nèi)注射leptin表現(xiàn)出高反應(yīng)性，這一結(jié)果提示在孕期高脂飲食時胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育已發(fā)生了改變，表現(xiàn)為出生后對應(yīng)激刺激的高反應(yīng)性[33]。這一現(xiàn)象如果和人類常處于應(yīng)激刺激的生活方式相吻合，那么就會大大增加人類患心血管疾病的危險性。然而，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)這些高反應(yīng)性的明確機制迄今還未見報道。

2.3 RAAS成分

血管緊張素II是RAAS的主要活性成分，在中樞調(diào)控心血管機能、電解質(zhì)和體液平衡中起重要作用，超重或肥胖高血壓患者體內(nèi)RAAS活性增高[34]。腦內(nèi)血管緊張素II過量生成及其受體(AT1)過度激活均有助于誘發(fā)包括高血壓和心衰在內(nèi)的心血管疾病。已經(jīng)證實，血管緊張素II通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)自由基和炎癥因子的生成及激活它們介導(dǎo)的下游信號通路，而實現(xiàn)其在高血壓和心衰發(fā)病和發(fā)展中的作用[35]。Guberman等發(fā)現(xiàn)，在大鼠孕期高脂飲食可誘發(fā)其后代在6個月時出現(xiàn)肥胖和血壓增高。在剛出生后代和成年后代的脂肪組織，RAAS的成分如血管緊張素原(AGT)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、AT1和AT2都表現(xiàn)出不同程度的基因和蛋白質(zhì)表達改變。這些結(jié)果表明，孕期高脂飲食誘發(fā)的子代脂肪組織RAAS成分的改變參與他們成年發(fā)展為肥胖和高血壓的過程[36]。然而，脂肪組織來源的AGT只占血漿中AGT的20%，表明其他組織和器官的RAAS變化也參與這一病理過程。人脂肪組織可表達鹽皮質(zhì)激素釋放受體，脂肪組織能刺激醛固酮分泌，醛固酮與AngⅡ有協(xié)同作用[37-38]。此外，在迄今報道的孕期高脂飲食動物模型中，他們的子代大都在6個月時才出現(xiàn)血壓升高，但孕期高脂飲食誘發(fā)的子代脂肪組織RAAS成分在他們成年發(fā)展為肥胖和高血壓前已發(fā)生改變。由此可推斷，這些基因的改變可能易化肥胖和高血壓的發(fā)生。前期研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠低劑量血管緊張素II預(yù)處理可加強隨后高劑量血管緊張素誘發(fā)的高血壓，其機制是低劑量血管緊張素II預(yù)處理上調(diào)了前腦心血管核團的RAAS成分表達[39]。

2.4 炎癥因子

在高血壓及心衰中，循環(huán)促炎因子在調(diào)節(jié)自主及心血管功能中發(fā)揮了重要作用[28]。愈來愈多的證據(jù)表明，肥胖可使機體處于低水平的炎癥狀態(tài)，進而引起全身代謝異常[40-43]。業(yè)已證實，肥胖和高血壓都能各自獨立地增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥因子水平、激活免疫細(xì)胞和RAAS[44-46]。在參與血壓和能量平衡調(diào)節(jié)的中樞核團PVN和SFO，高脂飲食誘發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)，這一反應(yīng)可被AT1敲除所逆轉(zhuǎn)，表明在前腦的心血管調(diào)節(jié)核團，高脂飲食誘發(fā)的肥胖能導(dǎo)致炎癥細(xì)胞增加，這一效應(yīng)具有對血管緊張素II的依賴性[26]。SFO直接微量注射TNF-α或IL-1β，平均動脈壓、心率及腎交感神經(jīng)活性明顯增加[27]。Marcin Ufnal研究發(fā)現(xiàn)腦室注射低劑量Angiotensin II引起預(yù)先注射IL-1β的鼠MAP明顯增加，但鹽水預(yù)處理的鼠并沒有引起血壓和心率改變。單獨腦室注射IL-1β引起MAP短暫升高，這種增壓效應(yīng)能被氯沙坦拮抗。這個研究為IL-1β通過中樞作用增加Ang II的中樞增壓效應(yīng)提供證據(jù)[47]。

2.5 其 他

星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有的免疫細(xì)胞，可感受外界各種刺激引起腦內(nèi)環(huán)境變化并產(chǎn)生反應(yīng)，也參與了肥胖和血管緊張素II誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可誘發(fā)PVN和SFO內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，被激活的PVN內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞參與并維持了血管緊張素II誘發(fā)的高血壓[46]。肥胖還伴隨著血中高水平脂肪因子(adipokine)包括leptin、脂聯(lián)素及炎癥因子IL-1β和TNF-α等，這些因子在葡萄糖和脂類代謝中起重要作用；同時中樞l(wèi)eptin增高還可上調(diào)SFO中AT1和ACE1的表達[48]。最近的研究顯示，孕期肥胖也促使以上這些炎癥因子和脂肪因子增高，特別是TNF-α和leptin，它們在孕期肥胖誘發(fā)子代代謝異常的過程中起關(guān)鍵作用[11]。在一項探討孕期高脂飲食小鼠的后代是否表現(xiàn)高血壓、胰島素拮抗和高血糖，并且這些癥狀是否伴隨脂肪細(xì)胞因子的表觀遺傳學(xué)變化(epigenetics)的研究中，Masuyama等發(fā)現(xiàn)，孕期高脂飲食小鼠的后代在14周表現(xiàn)體質(zhì)量明顯增加，在24周血壓升高和葡萄糖耐受降低，在12周血中l(wèi)eptin水平和脂肪中l(wèi)eptin表達增加，而脂聯(lián)素水平表達則降低；同時脂肪組織中脂聯(lián)素基因的啟動子乙?；瘻p弱而甲基化加強，而leptin基因的啟動子甲基化加強。這些結(jié)果表明，脂肪因子的表觀遺傳學(xué)變化參與了孕期高脂飲食誘發(fā)的子代代謝綜合征和心血管疾病。最近，這個研究組進一步發(fā)現(xiàn)，在哺乳期無論高脂還是正常飲食母親的后代，這些表觀遺傳學(xué)指標(biāo)未見區(qū)別，表明孕期高脂飲食誘發(fā)了表觀遺傳學(xué)指標(biāo)的變化[49-50]。

3 展 望

目前，人們已注意到孕期高脂飲食對后代的影響?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)促使我們提出一個重要問題，即為了防止其后代易患心血管疾病，對已經(jīng)肥胖或高脂飲食的母親是否可以給予藥物干預(yù)，如降血脂藥和抗氧化劑等。然而，在臨床上，由于這些藥物可能引起胎兒發(fā)育異常而成為用藥禁忌。因此，臨床研究只能是一種觀察性研究，有許多摻雜因素并且不易進行機制研究和建立起因果關(guān)系。而用動物特別是嚙齒類模擬人類的高脂飲食，建立孕前和孕期肥胖模型，可消除人類種族和社會因素的影響，并且可以消除用藥禁忌和控制條件研究不同關(guān)鍵發(fā)育期的生理、細(xì)胞和分子機制。最近，Elahi等給斷奶后即開始高脂飲食直至孕期和哺乳期的小鼠喂食抑制素(statin，降低血中膽固醇)，他們發(fā)現(xiàn)長期喂食母鼠抑制素不但保護母鼠的心血管免受高脂飲食的影響，而且能抑制高脂飲食誘發(fā)的其子代心血管疾病和代謝綜合征的發(fā)病[51]。Sen等的數(shù)據(jù)顯示在孕期、胎兒期和圍產(chǎn)期食用高脂飲食大鼠的后代明顯出現(xiàn)肥胖、葡萄糖耐受受損、炎癥因子和氧化應(yīng)激加強，其脂肪組織中促進脂肪生成因子的基因表達也增強；給予食用高脂食物的懷孕大鼠服用抗氧化劑可顯著逆轉(zhuǎn)這些變化。這些數(shù)據(jù)提示，對孕期肥胖和高脂飲食的動物給予藥物干預(yù)可防止高脂飲食造成的對下一代的危害[52]。借鑒相似的實驗方法，我們設(shè)想短期給予斷奶后子代大鼠RAAS成分或炎癥因子抑制劑，或采用病毒攜帶的siRNA敲除心血管核團的AT1、NADPH氧化酶亞單位NOX2和NOX4、炎癥因子生成酶(p44/42 MAPK)，觀察子代大鼠心血管核團基因表達和對血管緊張素II的反應(yīng)性變化，可以進一步揭示孕期肥胖和高脂飲食誘發(fā)子代易患心血管疾病的中樞機制，并且探討避開孕期和哺乳期的藥物干預(yù)，是否可防止孕期肥胖和高脂飲食誘發(fā)的子代患心血管疾病的可能性。

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Maternal High-fat Diet Predisposing Cardiovascular Anomalies of Offspring

FANG Zhi-qin,PENG Wei

(Hebei North University,Zhangjiakou,Hebei 075000,China)

Obesity,closely related to hypertension,is one of the independent risk factors for hypertension.Incidence of obesity is gradually increasing in populations of every age,gender and race.And meanwhile,obesity affects nearly a third of the pregnant women.Prenatal nutrition environment directly affects development and growth of children,and maternal obesity and high-fat diet(HFD)are associated with high prevalence of cardiovascular diseases in offspring.Recently,there is evidence that the sympathetic nervous system(SNS)may be activated in offspring of HFD-fed dams that develop hypertension.A few studies focusing on adipose tissue imply that the mechanisms,such as renin-angiotensin-aldosterone system(RAAS),and proinflammatory factors,are involved in this susceptibility to the cardiovascular diseases in adult offspring.But to date no study has shown direct evidence for the involved central sites and mechanisms underlying the transgenerational effects of maternal HFD on the prohypertensive actions in the offspring.Paraventricular nucleus of hypothalamus(PVN)and the subfornical organ(SFO)are two important cardiovascular brain nuclei.Lots of studies have shown that the PVN involves in the regulation of congestive heart failure and high blood pressure.Subfornical organ(SFO),a forebrain circumventricular organ that lacks a blood-brain barrier,has direct fiber link with cardiovascular regulation nuclei such as paraventricular nucleus and supraoptic nucleus of the hypothalamus(PVN/SON)in lood brain barrier.This paper reviews advancements in the central mechanism for offspring hypertension induced by mother obesity or overnutrition.

maternal obesity;cardiovascular disease;renin-angiotensin-aldosterone system;proinflammatory factors;central site

河北省2015年研究生創(chuàng)新資助項目(No.204)

房志琴(1989-)，女，河北張家口人，河北北方學(xué)院2014級研究生，研究方向：心血管內(nèi)科。

彭偉(1959-)，男，河北石家莊人，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：心血管內(nèi)科及衛(wèi)生事業(yè)管理。

R 544.1

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2016.10.021

來稿日期：2016-04-12