胰島素抵抗相關(guān)炎癥因子研究進展

范 強，楊麗霞，程 濤，王振華，姜良恩，薛燕芳，劉銅華

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

胰島素抵抗相關(guān)炎癥因子研究進展

范 強1，楊麗霞2*，程 濤2，王振華2，姜良恩1，薛燕芳1，劉銅華3

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

胰島素抵抗是糖尿病、高血壓、高血脂的共同發(fā)病基礎(chǔ)，近年來很多研究表明，炎癥因子與胰島素抵抗關(guān)系密切，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（INF-γ）等。這些因子均可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)，啟動炎癥細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致胰島素敏感細(xì)胞內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，引發(fā)胰島素抵抗。

胰島素抵抗；炎癥因子；機制

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）指的是組織細(xì)胞對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率下降的一種病理生理學(xué)狀態(tài)。胰島素抵抗的機制非常復(fù)雜，近年來，很多學(xué)者認(rèn)為炎癥與胰島素抵抗關(guān)系密切，提出“炎癥學(xué)說”，認(rèn)為炎癥是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要分子機制。但是,關(guān)于炎癥與IR的關(guān)系并不十分明確。研究表明，很多炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（INF-γ）等，均可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)，啟動炎癥細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致胰島素敏感細(xì)胞內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，引發(fā)胰島素抵抗[1，2]。因此，炎癥因子作為胰島素抵抗的主要分子機制，已成為近幾年的熱點課題。本文針對近幾年報道的與胰島素抵抗有關(guān)的關(guān)鍵炎癥因子分子機制做一評述，供相關(guān)科研人員參考。

1 TNF-α

TNF-α是胰島素抵抗的核心因子，由多種細(xì)胞分泌，主要由脂肪細(xì)胞分泌產(chǎn)生[3]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可導(dǎo)致IRS-1酪氨酸激酶活性下降，引起IRS-1表達(dá)下降。此外，TNF-α還能阻礙IRS-1與胰島素受體結(jié)合，從而減少葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4（GLUT-4）含量，進一步抑制脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取而導(dǎo)致IR發(fā)生[4]。此外，其還可以促進脂解作用，使外周FFA增加，從而抑制肌細(xì)胞糖代謝，促進肝內(nèi)糖原合成，間接誘導(dǎo)IR[5]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能夠促進升血糖激素，如胰高血糖素、腎上腺素大量分泌而導(dǎo)致IR[6]；也可調(diào)控脂肪細(xì)胞基因表達(dá)，引起血漿游離脂肪酸水平上升以及甘油三酯和極低密度脂蛋白增加，從而引起IR[7]；TNF-α還可作用于其他細(xì)胞因子，如刺激IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）產(chǎn)生，抑制脂肪因子瘦素和脂聯(lián)素產(chǎn)生，導(dǎo)致IR[8]；TNF-α還能激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的抑制因子激酶（IKK），IKK通過激活NF-κB促進TNF-α轉(zhuǎn)錄從而形成低度炎癥，導(dǎo)致IR。由此可見，TNF-α是胰島素抵抗炎癥機制的主要因子，抑制或干預(yù)TNF-α大量表達(dá)將成為預(yù)防胰島素抵抗的主要途徑之一。

2單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）

MCP-1源于趨化因子家族，是巨噬細(xì)胞激活和趨化的一種小分子蛋白質(zhì)或多肽物質(zhì)[9]。其主要作用于單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，促進內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞大量分泌黏附分子，使單核細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞向病變組織聚集，并對多種炎癥因子如IL -1、TNF-α等的刺激作出應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥信號通路激活，從而阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR[10]。MCP-1參與IR比較直接，它抑制了胰島素受體酪氨酸磷酸化的過程和機體對葡萄糖的攝取，這種對葡萄糖攝取的直接抑制對IR的發(fā)生具有重要意義。

3 IL-6

IL-6是一種前炎性因子，主要來源于脂肪細(xì)胞和胰島β細(xì)胞。研究表明，IL-6是急性相反應(yīng)（APR）的中心調(diào)節(jié)因子，與IR及2型糖尿病密切相關(guān)。高血糖能夠促進胰島β細(xì)胞IL-6的分泌[11]。早期炎癥反應(yīng)中，少量IL-6能夠促進胰島素產(chǎn)生，引起高胰島素血癥，晚期則抑制胰島素分泌。IL-6引起IR的作用機制主要有以下方面：IL-6可通過誘導(dǎo)IRS-1絲氨酸磷酸化抑制其酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，引發(fā)IR；還可以抑制脂聯(lián)素的表達(dá)降低胰島素敏感性。此外，可以抑制GLUT-4和磷脂酰肌醇-3激酶的活性，進而抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR。研究發(fā)現(xiàn)，用IL-6處理過的3T3脂肪細(xì)胞的胰島素受體和IRS表達(dá)均下降，使GLUT-4的表達(dá)減少[12，13]。IL-6還可通過蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）信號途徑誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號抑制物（SOCS）的表達(dá)。IL-6通過上調(diào)SOCS3影響胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]。通過以上論述，我們可以看出IL-6與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)系密切，下調(diào)其表達(dá)可以促進胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制IR的發(fā)生。

4脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞補體相關(guān)蛋白，由244個氨基酸分子構(gòu)成，由3個區(qū)域組成：氨基酸信號序列、膠原樣結(jié)構(gòu)域和羧基末端球形結(jié)構(gòu)域，因此，從構(gòu)成上來說，脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。研究報道，脂聯(lián)素具有抗炎與促炎的雙重生物學(xué)作用。在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能夠減輕炎癥反應(yīng)，患者的血清脂聯(lián)素含量與血糖水平有關(guān)。脂聯(lián)素能夠刺激機體釋放抗炎細(xì)胞因子，抑制前炎性因子產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機體發(fā)生胰島素抵抗時，脂聯(lián)素作用于內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等炎性細(xì)胞抑制炎癥因子分泌，從而使機體處于自我平衡狀態(tài)。但是，當(dāng)機體長期處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，炎癥反應(yīng)逐漸擴大，形成慢性炎癥，脂聯(lián)素的生物合成受到炎癥因子的反向抑制，造成低脂聯(lián)素血癥，加重了炎癥因子的釋放和炎癥反應(yīng)持續(xù)化[15]，形成胰島素抵抗——慢性炎癥的惡性循環(huán)過程。因此，調(diào)節(jié)脂聯(lián)素與炎癥因子的平衡是抑制胰島素抵抗的一個新思路。

5抵抗素

抵抗素（resistin）是機體的一種多肽類激素，由脂肪細(xì)胞分泌，是2001年Steppan等[16]在研究肥胖與胰島素抵抗關(guān)系時發(fā)現(xiàn)的，由于與胰島素抵抗相關(guān)，因此命名為抵抗素。一般情況下，機體血糖水平由胰高血糖素和胰島素進行調(diào)節(jié)，當(dāng)血糖升高時，胰島素的作用主要使血糖以糖原形式存儲在體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素具有顯著的促炎作用，抵抗素與炎癥反應(yīng)之間息息相關(guān)，許多炎癥反應(yīng)都伴隨抵抗素的升高[17，18]。用濃度較高的抵抗素刺激人外周血單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞中的炎癥因子TNF-α、IL-1和IL-6等的表達(dá)水平顯著升高；另外，抵抗素本身也受炎癥因子負(fù)調(diào)控，炎癥因子反過來可刺激單核細(xì)胞抵抗素表達(dá)上升，但是關(guān)于兩者之間的調(diào)控機制尚不清楚[19]。抵抗素與胰島素之間的關(guān)系主要體現(xiàn)在：一方面，抵抗素通過干預(yù)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)糖代謝過程中的關(guān)鍵活化酶及磷酸化途徑引起胰島素抵抗；另一方面，抵抗素通過刺激炎癥信號通路引起胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常?？傊挚顾赝ㄟ^介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，是連接這些病理生理反應(yīng)的重要信號因子[20，21]。因此，有關(guān)抵抗素功能與機制的研究將成為炎癥、肥胖、胰島素抵抗和糖尿病之間的一個突破口。

6瘦素

瘦素是一種由白色脂肪細(xì)胞分泌的肽類激素，對體重和能量代謝具有一定的調(diào)節(jié)作用，由肥胖基因（ob基因）編碼。研究表明，血清瘦素水平與體重指數(shù)有關(guān)，當(dāng)體脂含量較高時，脂肪細(xì)胞瘦素基因水平升高。胰島素能夠促進瘦素的合成與分泌，可能的機制是：胰島素對脂肪組織中的脂蛋白酯酶具有活化作用，促進脂肪細(xì)胞的糖代謝進程，進而瘦素水平逐漸升高[22]，同時刺激脂肪細(xì)胞的瘦素基因高表達(dá)，加速瘦素大量合成。近年來的研究認(rèn)為，瘦素與IR關(guān)系密切，在脂肪細(xì)胞與胰島素信號傳遞間起負(fù)反饋作用。當(dāng)體重超重時，瘦素受體對瘦素的敏感性下降，瘦素對胰島β細(xì)胞分泌的胰島素的抑制作用受到阻礙，導(dǎo)致IR。此外，瘦素使脂肪組織分解增強，在一定程度上引起肌肉對胰島素的敏感性下降，同時肝臟對胰島素的滅活減弱，引起血糖升高，致使肌肉和肝臟出現(xiàn)IR[23]。由此可見，瘦素也是連接胰島素與肌肉組織、肝臟組織干預(yù)胰島素利用的能量代謝因子，促進瘦素分泌，增強瘦素受體敏感性，有利于改善IR。

7 C反應(yīng)蛋白（CRP）

CRP是一種由肝臟細(xì)胞分泌的防御分子，介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，具有很強的敏感性，其表達(dá)受炎癥因子調(diào)控，如IL-6、TNF-α，這些作用比較強的促炎癥因子，都可刺激CRP在肝臟合成。CRP與IR之間的作用機制主要表現(xiàn)在以下幾方面：CRP能夠引起IL-1、IL-6等炎癥因子產(chǎn)生，從而阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進而引起胰島素抵抗。由于胰島素可阻斷CRP的肝臟合成，胰島素敏感性下降導(dǎo)致胰島素生物活性降低，引起CRP合成增加[24～26]。IR時，增多的炎癥因子作用于肝臟，引起CRP大量合成抑制了胰島素受體相關(guān)酶的活性而促使IR，進而又激發(fā)前炎癥因子大量產(chǎn)生。此外，CRP與肥胖、高血脂關(guān)系密切，而這些都是胰島素抵抗的主要影響因素。

8細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（SOCS）

SOCS的通路分子主要包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，對細(xì)胞因子激活途徑起著負(fù)調(diào)節(jié)作用[27]。研究發(fā)現(xiàn)，SOCS可競爭性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，阻斷胰島素信號通路，也可通過泛素（ubiquitin）加速RS-1降解而引發(fā)胰島素抵抗 。SOCS引發(fā)胰島素抵抗與炎癥因子之間的相互作用相關(guān)。一般情況下，組織細(xì)胞分泌的炎癥因子如TNF-α、IL-6等，對SOCS都具有活化作用，炎癥因子活化與胰島素抵抗關(guān)系密切[29，30]。由此可見，SOCS也是胰島素抵抗炎癥相關(guān)機制的調(diào)節(jié)因子之一。

綜上所述，胰島素抵抗的發(fā)生常伴隨炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞活化導(dǎo)致炎癥因子大量釋放，炎癥因子通過多種途徑抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使組織細(xì)胞對胰島素的敏感性下降，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，血糖血脂升高，從而產(chǎn)生胰島素抵抗。因此，研究胰島素抵抗，預(yù)防和干預(yù)胰島素抵抗，炎癥因子的調(diào)控是核心環(huán)節(jié)，闡明胰島素抵抗的炎癥機制對于了解胰島素抵抗的病理生理機制至關(guān)重要，并為臨床治療提供新思路，為新藥的研發(fā)提供多種干預(yù)靶點。

[1]Pedersen B K.IL-6 signaling in exercise and disease[J]．Bio chem Soc Trans，2007（35）：1295-1297．

[2]Shah A，Mehta N，Reilly M P.Adipose inflammation，insulin resistance，and cardiovascular disease[J].J Parenter Enteral Nutr，2008，32（6）：638-644.

[3]Arner P.Insulin resistance in type 2 diabetes——role of the adipokines [J].Curr Mol Med，2005，5（3）：333-339.

[4]Stephens J M，Lee J，Pilch P F.Tumor necrosis factor alpha-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin receptor substrate-1 and GLUT4 expression without a loss of insulin receptor mediated signal transduction[J].J Biol Chem，1997，272（2）：971-976.

[5]Arner P.The adipocyte in insulin resistance：key molecules and the impact of the thiazolidinediones[J].Trends Endocrinol Metab，2003，14（3）：137-145.

[6]Gasic S，Tian B，Green A.Tumor necrosis factor alpha stimulates lipolysis in adipocytes by decreasing Giprotein concentrations[J].J Biol Chem，1999，274（10）：6770-6775.

[7]Mlinar B，Marc J，Janez A，et al.Molecular mechanism s of insulin resistance and associated diseases[J].Clin Chim Acta，2007，375（1-2）：20-35.

[8]Sartipy P，Loskutoff D J.Monocyte chemo-attractant protein 1 in obesity and insulin resistance[J].Proc Nat l Acad Sci USA，2003（100）：7265-7270.

[9]Kershaw E E，F(xiàn)lier J S.Adipose ti ssue as an endocrine organ[J].J Clin En docrinol Metab，2004（89）：2548-2556.

[10]Takahashi K，Mizuarai S，Araki H，et al.Adiposity elevates plasma MCP-1 levels leading to the increased CD11b-positive monocytes in mice [J].J Biol Chem，2003（278）：46654-44660.

[11]Lagathu，Claire，Bastard，et al.Chronic interleukin-6（IL-6）treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte：prevention by rosigli tazone[J].Biochemical&Biophysical Research Communications，2003，311（2）：372.

[12]Senn J J，Klover P J，Nowak I A，et al.Interleukin-6 induces cellular insulin resist ance in hepatocytes[J].Diabetes，2002，51（12）：3391.

[13]Path G，Bornstein S R，Gurniak M，et al.Human breast adipocytes express interleukin-6（IL-6）and its receptor system：increased IL-6 production by beta-adrenergic activation and effects of IL-6 on adipocyte function[J].J Clin Endocrinol Metab，2001，86（5）：2281-2288.

[14]Rotter V，Nagaev I，Smith U.Interleukin-6（IL-6）induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is，like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha，over expressed in human fat cells from insulin-resistant subjects[J].J Biol Chem，2003，278（46）：45777-45784.

[15]崔麗娟，都健.脂聯(lián)素與炎癥及胰島素抵抗關(guān)系的研究進展[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2006，26（4）：44-46.

[16]Steppan C M，Bailey S T，Bhat S，et al.The hormone resistin links obesity to diabetes[J].Nature，2001，409（6818）：307-312.

[17]Maggio A B，Wacker J，Montecucco F，et al.Serum resistin and inflammatory and endothelial activation markers in obese adolescents[J].J Pediatr，2012，161（6）：1022-1027.

[18]Kaser S，Kaser A，Sandhofer A，et al.Resistin messenger-RNA expression is increased by proinflammatory cytokines in vitro[J].Biochem Biophys Res Commun，2003（2）：286-290.

[19]Cho Y，Lee S E，Lee H C，et al.Adipokine resistin is a key player to modulate monocytes，endothelial cells，and smooth muscle cells，leading to progression of atherosclerosis in rabbit carotid artery[J].J Am Coll Cardiol，2011，57（1）：99-109.

[20]Lee S，Lee H C，Kwon Y W，et al.Adenylyl cyclase associated protein 1 is a receptor for human resistin and mediates inflammatory actions of human monocytes[J].Cell Metab，2014，19（3）：484-497.

[21]Bostrm E A，Svensson M，Andersson S，et al.Resistin and insulin/insulin-like growth factor signaling in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2011，63（10）：2894-2904.

[22]Dandona P，Aljada A，Bandyopadhyay A.Inflammation：the link between insulin resistance，obesity and diabetes[J].Trends Immunol，2004，25（1）：4-7.

[23]Lee K N，Jeong I C，Lee S J，et al．Regulation of leptin gene expression by insulin and growth hormone in mouse adipocytes[J].Exp Mol Med，2001，33（4）：234-239．

[24]Yajnik C S，Joglekar C V，Lubree H G，et al.Adiposity，inflammation and hyperglycaemia in rural and urban Indian men：Coronary Risk of Insulin Sensitivity in Indian Subjects（CRISIS）Study[J].Diabetologia，2008，51（1）：39-46.

[25]Hotamisligil G S.Inflammatory pathways and insulin action[J].Int J Obes Relat Metab Disord，2003，27（Suppl3）：53-55.

[26]Senn J J，Klover P J，Nowak I A，et al.Interleukin-6induces cellular insulin resistance in hepatocytes[J].Diabetes，2002，51（12）：3391-3399.

[27]Rui L，Yuan M，F(xiàn)rantz D.SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiqui tin-mediated degradation of IRS 1 and IRS 2[J].J Biol Chem，2002（277）：42394-42398.

[28]Mooney R A，Senn J，Cameron S.Suppressors of cytokine signaling-1 and-6 associate with and inhibit the insulin receptor.A potential mechanism for cytokine-mediated insulin resistance[J].J Biol Chem，2001（276）：25889-25893.

[29]Ueki K，Kondo T，Kahn C R.Suppressor of cytokine signaling 1（SOCS-1）and SOCS-3 cause insulin resistance through inhibition of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins by discrete mechanisms[J].Mol Cell Biol，2004（24）：5434-5446.

[30]Mori H，Hanada R，Hanada T.Socs3 deficiency in the brain elevates leptin sensitivity and confers resistance to diet-induced obesity[J].Nat Med，2004（10）：739-743.

（*通訊作者：楊麗霞）

R977

A

1671-1246（2016）23-0155-03

注：本文系國家自然科學(xué)基金（81560764）；甘肅省中醫(yī)藥管理局項目（GZK-2016-70）；甘肅省中醫(yī)藥管理局項目（GZK-2016-48）