NMDA受體在消化系統(tǒng)疾病中的作用

謝冬冰， 郭玉婷， 欒海蓉

1.山東中醫(yī)藥大學第二臨床學院，山東 濟南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院消化科

NMDA受體在消化系統(tǒng)疾病中的作用

謝冬冰1， 郭玉婷2， 欒海蓉1

1.山東中醫(yī)藥大學第二臨床學院，山東 濟南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院消化科

NMDA受體(N-Methyl-D-aspartate receptor， NMDAR)是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體的一種亞型，參與體內(nèi)神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)元的興奮性、突觸可塑性、神經(jīng)元的死亡等多種不同的生理、病理過程。越來越多的研究顯示NMDA不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、疼痛等發(fā)揮著重要的作用，且參與非神經(jīng)細胞的增殖、分化及胃腸運動，本文旨在通過了解其與胃腸道腫瘤及功能性胃腸病的關(guān)系，研究NMDA受體在其中的作用，為臨床從NMDA受體途徑治療消化道腫瘤及功能性胃腸病提供新思路，并對此作一概述。

NMDA受體；胃腸道腫瘤；胃腸運動

1 NMDA受體的組成及功能

谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性氨基酸，儲存于突觸前囊泡中，以鈣依賴的方式釋放。谷氨酸受體可分為離子型受體和G蛋白偶聯(lián)的代謝型受體兩大類[1]。N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartate，NMDA)受體為主要的離子型受體。NMDA受體由NR1、NR2和NR3等亞基組成。NR1是受體的功能部分，構(gòu)成離子通道，絕大多數(shù)在所有發(fā)育階段的中樞神經(jīng)元中都有表達；NR2包括NR2A、NR2B、NR2C、NR2D，具有調(diào)節(jié)受體通道動力學的作用，其在人體的表達中呈現(xiàn)出時間和空間的不同，NR2B、和NR2D在胎兒期就有表達，而NR2A、NR2C僅在出生后才表達。NR3不單獨構(gòu)成有功能的離子通道，也不與NR1、NR2組成通道，而可能是作為調(diào)節(jié)亞基存在[2]。NMDA受體介導緩慢興奮效應，具有高的Ca2+滲透性，Ca2+的內(nèi)流可觸發(fā)不同形式的突觸可塑性的分子過程[3]。NMDA不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、疼痛等發(fā)揮著重要的作用，且參與胃腸道腫瘤細胞的增殖、分化[4]及胃腸運動[5]。

2 NMDA受體與消化道腫瘤

腫瘤的產(chǎn)生主要由腫瘤細胞的過度增殖與凋亡失調(diào)所致。近年來研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體為谷氨酸離子受體，不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、疼痛等發(fā)揮重要作用，且參與非神經(jīng)細胞的增殖，與多種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲相關(guān)，其表達水平隨著腫瘤的侵襲程度升高[6-7]。且有研究表明谷氨酸受體拮抗劑能抑制腫瘤細胞的增殖，并誘導細胞周期阻滯及細胞的死亡[8-9]。Rzeski等[8]研究也表明谷氨酸拮抗劑在體外抑制腫瘤細胞的分化和遷移，且增加腫瘤細胞的死亡和形態(tài)改變。在消化道腫瘤的研究中，NMDA受體在消化道腫瘤中也有表達。

2.1 NMDA受體與胃癌胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一[9]，在我國，胃癌的發(fā)病率及死亡率僅次于肺癌，位居第二[10]。在對NMDA受體在胃癌中表達的研究中，Watanabe等[11]通過對胃癌細胞株MKN45和MKN28中NMDA受體表達的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細胞株MKN45和MKN28表達所有除NR2B亞基外的NMDA受體亞基mRNA，且NR2A亞基呈現(xiàn)高表達，并應用NMDA受體拮抗劑AP5能抑制MKN45細胞的增殖，證明AP5主要作用于NR2A亞基而抑制腫瘤細胞的增殖，而后進一步研究證明NR2A亞基主要通過加速細胞周期促進腫瘤細胞的增殖。對于NMDA的NR2B亞基的研究，Liu等[12]在對6種不同胃癌細胞株MKN1、MKN7、MKN74、AZ521、NUGC4和NUGC3的研究中，通過RNA檢測細胞株中NMDA的R2B亞基表達，結(jié)果表明，NMDA R2B的減少或缺失與胃癌細胞及原發(fā)性胃癌密切相關(guān)。而在鄰近正常組織中NMDA R2B的高表達則是腫瘤形成的風險因素，說明NMDA受體與胃癌有密切關(guān)系。

2.2 NMDA受體與食管癌食管癌是發(fā)生在食管上皮組織，包括胃食管連接處的惡性腫瘤，是最常見的胃腸道惡性腫瘤之一，其導致的死亡率在腫瘤導致的死亡中位居第六[13]。我國屬于世界“食管癌多發(fā)地帶”，最新數(shù)據(jù)顯示，食管癌在我國的發(fā)病率及死亡率僅次于肺癌、胃癌、肝癌，位居第四[10]。其發(fā)病年齡多在40歲以上，男性多于女性，但近年來40歲以下發(fā)病者有增長趨勢[14]。在基于食管癌NMDA受體的研究中，Kim等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)NMDA R2B在95%以上的原發(fā)性食管鱗狀細胞癌組織甲基化，且在一種食管鱗狀細胞癌細胞株中呈現(xiàn)沉默表達，且進一步證實NMDA R2B能抑制細胞的生長及增殖，此結(jié)果與Liu等[12]對于NMDA R2B在胃癌的表達相一致，證實NMDA受體在食管癌的生長增殖中發(fā)揮重要作用。

2.3 NMDA受體與肝癌肝癌是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌兩種，人們?nèi)粘Ｕf的肝癌多指原發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一[16]，其發(fā)生率和死亡率居我國惡性腫瘤的第三位，其中男性發(fā)病率遠高于女性[10]。肝癌的發(fā)病機制多樣，在與NMDA受體相關(guān)的研究中，Yamaguchi等[17]通過免疫組化等檢測NMDA在肝癌細胞中表達上調(diào)，通過RT-PCR在體外檢測肝癌細胞株HepG2、HuH-7和HLF中NMDA的表達，并通過NMDA受體拮抗劑MK801干預，證實NMDA受體在體外抑制肝癌細胞增殖，誘導細胞周期阻滯，此實驗進一步說明NMDA受體與原發(fā)性肝癌的生長、增殖相關(guān)。

2.4 NMDA受體與胰腺癌胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%起源于腺管上皮的導管腺癌。胰腺癌早期的確診率不高，手術(shù)、化療、放療的效果不佳，治愈率低，死亡率高[18]。其死亡率在美國腫瘤導致的死亡中位居第四[9]。在胰腺癌細胞中NMDA受體表達的研究中，Malsy等[19]通過對胰腺癌細胞中NMDA中的R1、R2A、R2B亞基的表達，發(fā)現(xiàn)R2A亞基有表達，并應用NMDA受體拮抗劑對胰腺癌細胞進行干預，通過細胞增殖實驗、凋亡實驗的研究證明NMDA受體拮抗劑抑制腫瘤細胞的增殖，并誘導細胞凋亡和阻滯細胞周期。

以上結(jié)果都表明NMDA受體與消化道腫瘤的生長、增殖相關(guān)，而NMDA受體拮抗劑通過抑制腫瘤細胞的增殖及促進腫瘤細胞的凋亡從而增強腫瘤細胞的殺傷效應，有望成為腫瘤細胞抑制藥物，成為一種新的癌癥治療手段[8]。

3 NMDA受體與功能性胃腸病

功能性胃腸病(functional gastrointestinal disease，F(xiàn)GID)以慢性、持續(xù)性或復發(fā)性的胃腸道癥候群為主要表現(xiàn)，而臨床上缺乏可解釋的病理解剖學或生物化學異常?；颊叱３霈F(xiàn)食欲不振、早飽、腹痛、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、便秘及排便困難等癥狀。胃腸道運動和感覺生理及腦-腸軸異常是胃腸功能障礙的基礎(chǔ)。FGID在成人分為6大類：食管(A類)；胃十二指腸(B類)；腸道(C類)；功能性腹痛綜合征(FAPS)(D類)；膽管(E類)和肛門直腸(F類)。其中功能性腸病(C類)包括腸易激綜合征(IBS)(C1類)、功能性腹脹氣(C2類)、功能性便秘(C3類)和功能性腹瀉(C4類)[20]。FGID的發(fā)病機制頗多，其中較重要的一個是內(nèi)臟高敏感性和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[21]，而近年來許多研究都表明NMDA受體參與內(nèi)臟高敏感性和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的形成。

3.1 NMDA受體與腸易激綜合征腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)指一組包括腹痛、腹脹、排便習慣改變和大便性狀異常、黏液便等表現(xiàn)的臨床綜合征，持續(xù)存在或反復發(fā)作，經(jīng)檢查排除可引起這些癥狀的器質(zhì)性疾病，是最常見的一種功能性腸道疾病[22]。基于IBS的發(fā)病機制，內(nèi)臟高敏感為其中一重要的發(fā)病機制[23-24]。內(nèi)臟高敏感包括痛覺過敏及異常疼痛。前者指原本有害的刺激可引起超常的反應；后者是指正常情況下原本無害的刺激可誘發(fā)痛覺[25-26]。二者都是脊髓背角神經(jīng)元興奮性增強所致，即中樞敏化。而脊髓背角的NMDA受體的激活對形成中樞敏化至關(guān)重要[27]。因而NMDAR參與產(chǎn)生和維持IBS患者中樞內(nèi)臟高敏感性主要通過NR2B發(fā)揮作用。研究[28]發(fā)現(xiàn)在IBS大鼠模型的脊髓中NR2B的表達顯著增加。Chen等[29]也發(fā)現(xiàn)在內(nèi)臟高敏感IBS大鼠模型的大鼠海馬中其NR2B表達明顯增強，而Soliman等[30]研究表明，通過鞘內(nèi)注射NMDA引起大鼠痛閾的降低，呈劑量依賴性減少疼痛指數(shù)，應用NMDA受體抑制劑MK-801可顯著抑制該變化。以上結(jié)果都表明NMDA受體參與形成內(nèi)臟高敏感性IBS。

3.2 NMDA受體與功能性消化不良功能性消化不良(functional dyspesia，F(xiàn)D)是指具有上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等不適癥狀，經(jīng)檢查排除引起這些癥狀的器質(zhì)疾病的一組臨床綜合征，癥狀可持續(xù)或反復發(fā)作，病程一般規(guī)定為超過1個月或在12個月中累計超過12周，也是臨床上最常見的一種FGID[31]。研究[32]發(fā)現(xiàn)精神、社會心理因素在功能性消化不良癥狀的產(chǎn)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，而患者中抑郁和焦慮的發(fā)病率遠高于正常人群。一個長達12年的縱向研究[33]表明，包括FD在內(nèi)的FGID的發(fā)病和情緒障礙之間存在雙向的影響。而胃腸道主要受到植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，目前神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)集中在下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的研究，HPA軸的興奮主要通過下丘腦和海馬調(diào)控，其中海馬[34]主要通過發(fā)放沖動調(diào)控應激導致的HPA軸的變化，且海馬也是抑郁發(fā)生形成的主要腦區(qū)。海馬調(diào)節(jié)機制與海馬的神經(jīng)遞質(zhì)及受體相關(guān)，NMDA受體是谷氨酸的離子型受體，是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體，其與應激發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌機制相關(guān)，研究[5]表明NMDA受體與胃腸道蠕動形成相關(guān)。而動物研究表明，慢性應激引起抑郁樣行為表現(xiàn)的同時胃運動減弱。而臨床研究也顯示FD患者胃基礎(chǔ)壓力較低，且胃竇蠕動波振幅下降[23]，王明華等[35]實驗表明：NMDA受體阻斷劑MK-801可以明顯由慢性應激引起的行為與胃活動的改變有關(guān)。即NMDA受體在應激性抑郁中參與了應激引起的胃活動變化。以上結(jié)果都表明NMDA受體可能經(jīng)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬釋放進而參與胃腸運動，產(chǎn)生FD等FGID。

NMDA是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的離子型受體，不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、疼痛等發(fā)揮著重要的作用，且參與非神經(jīng)細胞的增殖、分化及胃腸運動，本文就NMDA受體在消化道的表達，通過研究胃癌、食管癌、胰腺癌及原發(fā)性肝癌與NMDA受體的關(guān)系，證明NMDA受體與消化道腫瘤的生長、增殖相關(guān)，并進一步證實NMDA受體拮抗劑抑制腫瘤細胞的增殖、分化，從而為臨床上消化道腫瘤的治療提供新的治療途徑。且本文通過NMDA受體參與胃腸運動的關(guān)系，進一步揭示NMDA參與FGID，為臨床治療FGID提供新思路。

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(責任編輯：馬 軍)

The role of NMDA receptors in the digestive system disease

XIE Dongbing1, GUO Yuting2, LUAN Hairong1

1.The Second Clinical College of Shandong University of TCM, Ji’nan 250014; 2.Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Shandong University of TCM, China

N-Methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) is a subtype of excitatory glutamate receptor, it mainly participates in a variety of physiological and pathological processes such as the development of neural, the sensitization of central, and the death of neurons in vivo. Recently studies have shown that NMDA not only participates in the proliferation and differentiation of nerve cells, but also involves in the formation of the irritable gastric bowel movement. The purpose of this paper is to explore the role of NMDAR in it, and provide new train of thought, to treat digestive tract tumors and functional gastrointestinal through its relationship with the digestive system diseases.

N-Methyl-D-aspartate receptor; Gastrointestinal tumors; Gastrointestinal movement

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.09.028

山東省自然科學基金(Y2008C141)

謝冬冰，研究生，研究方向：胃腸道腫瘤的研究。E-mail：13065011477@163.com

郭玉婷，主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向：胃腸道疾病的診治。E-mail：zhmqlw@sina.com

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A 文章編號：1006-5709(2016)09-1075-04

2015-11-20