左金胃漂浮-生物粘附小丸的制備配方研究＊

許 鋒，王洛臨，王 淳

（1. 廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)中心 廣州 510520；2. 廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院 廣州 510095）

左金胃漂浮-生物粘附小丸的制備配方研究＊

許 鋒1＊＊，王洛臨2，王 淳1

（1. 廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)中心 廣州 510520；2. 廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院 廣州 510095）

目的：本研究旨在優(yōu)選左金胃漂浮-生物粘附小丸的制劑配方。方法：實(shí)驗(yàn)以鹽酸小檗堿釋放度為考察指標(biāo)，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)優(yōu)選左金胃漂浮-生物粘附小丸丸芯的處方組成，以丸芯的圓整度和收率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，利用正交試驗(yàn)優(yōu)化擠出滾圓法制備丸芯的工藝參數(shù)，丸芯用卡波姆和碳酸氫鈉的混合溶液包衣。結(jié)果：以羥丙甲纖維素（HPMC K4M）為骨架材料，微晶纖維素（MCC PH301）為成球材料和崩解劑，碳酸氫鈉為助漂材料；以擠出速度30 r·min-1，滾圓速度800 r·min-1和滾圓時(shí)間20 min制備丸芯，包衣后的左金胃漂浮-生物粘附小丸均能在0.1 mol·L-1的鹽酸溶液中，在1 min內(nèi)起漂，10 h持續(xù)漂浮率約80%，生物粘附率83.7%-86.8%，主要成分鹽酸小檗堿在12 h的累積釋放率＞90%。結(jié)論：左金胃漂浮-生物粘附小丸的累積釋放率較高，且在胃內(nèi)的停留時(shí)間延長(zhǎng)，制劑配方穩(wěn)定可靠，為左金丸新劑型的開發(fā)和應(yīng)用提供借鑒。

左金丸 胃漂浮 生物粘附 小丸 制劑配方

左金丸出自《丹溪心法》，為傳統(tǒng)名方，由黃連和吳茱萸照6：1的比例組成，具有泄火疏肝、和胃止痛之功效，療效確切。臨床常使用左金丸治療由幽門螺桿菌引起的胃炎、消化性潰瘍等[1-3]。左金胃漂浮-生物粘附小丸是在左金丸處方基礎(chǔ)上根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡控釋系統(tǒng)原理設(shè)計(jì)的，服用后在胃內(nèi)環(huán)境中與胃壁黏膜產(chǎn)生生物粘附，同時(shí)在胃液作用下體積膨脹形成凝膠，使其表觀密度小于胃內(nèi)容物密度（約1.004 g·cm-3），從而在胃液中呈漂浮狀態(tài)[4]，延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間，使釋出的藥物在胃部或緩緩經(jīng)過十二指腸時(shí)有充分的局部作用或吸收時(shí)間，有利于充分發(fā)揮藥效，提高生物利用度。

1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

雄性SD大鼠體質(zhì)量250±20 g，購(gòu)自廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK（粵）2003-0002，動(dòng)物使用許可證號(hào)SYXK（粵）2010-0059。

2 儀器與試藥

HJ-400-P型擠出滾圓制丸機(jī)（重慶榮凱機(jī)械制造有限公司）；RC-806型智能溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；UV-2550型紫外-可見分光光度計(jì)（日本Shimadzu公司）； BY400型糖衣機(jī)（江蘇泰興制藥機(jī)械設(shè)備廠）。

左金丸提取物（自制）；鹽酸小檗堿對(duì)照品，含量86.8%（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：110713-200911）；卡波姆934（廣州杰輔貿(mào)易有限公司）；羥丙甲纖維素HPMC K100M、E5和K4M（上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）；微晶纖維素MCC PH101、PH102和PH301（日本旭化成公司）；鹽酸、甲醇等為分析純。

3 方法和結(jié)果

3.1 丸芯制備

按處方分別稱取過80目篩的提取物和輔料，混勻，用水作潤(rùn)濕劑不斷捏合，制成軟材。經(jīng)擠出機(jī)篩板（孔徑1.2 mm）擠成直徑相同、光滑致密的條狀物；打開滾圓機(jī)，選擇轉(zhuǎn)速，將條狀物料置高速旋轉(zhuǎn)的滾圓機(jī)內(nèi)，直至顆粒滾制成丸；取出適度干燥，篩分，過20-30目篩即可。

3.2 含量測(cè)定

3.2.1 線性關(guān)系考察

精密稱取干燥至恒重的鹽酸小檗堿對(duì)照品28.6 mg，至50 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，作為對(duì)照品貯備液，備用。精密量取該貯備液0.5、1、2、3、4、5 mL，分別置于50 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，在347 nm處測(cè)定吸光度。以鹽酸小檗堿質(zhì)量濃度（C）為橫坐標(biāo)，吸光度（A）為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，經(jīng)回歸分析，得回歸方程Y=0.032 91X+ 0.002 75，r=0.999 8，表明鹽酸小檗堿質(zhì)量濃度在5.72-57.20 μg·mL-1范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。

3.2.2 含量測(cè)定方法

取適量左金胃漂浮-生物粘附小丸，充分研細(xì)，精密稱取一定量粉末（約相當(dāng)于鹽酸小檗堿30 mg）至50 mL量瓶中；加入適量人工胃液，超聲溶解后，以人工胃液定容。溶液用0.8 μm微孔濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液2 mL，分別置50 mL量瓶中，加人工胃液稀釋至刻度，搖勻，于347 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，根據(jù)回歸方程計(jì)算左金胃漂浮-生物粘附小丸中鹽酸小檗堿的含量。

3.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.3.1 圓整度

采用平面臨界穩(wěn)定法測(cè)定，即取20顆小丸置玻璃板上，輕輕抬起玻璃板一端，測(cè)量在小丸開始滾動(dòng)前傾斜平面與水平面所形成的夾角，此角即為平面臨界角。測(cè)定小丸的平面臨界角可以反映小丸圓整情況，平面臨界角越小，圓整度越好。

3.3.2 持續(xù)漂浮百分率

方法測(cè)定其體外持續(xù)漂浮10 h的漂浮百分率，即取20顆小丸浸入人工胃液900 mL中，每隔一段時(shí)間觀察其漂浮情況，計(jì)算漂浮百分率。

3.3.3 累積釋放度

采用2010年版《中國(guó)藥典》（二部）XD項(xiàng)下釋放度測(cè)定法第一法測(cè)定釋放度。人工胃液為介質(zhì)，水浴溫度為37±0.5℃，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1。取左金胃漂浮-生物粘附小丸適量，至于轉(zhuǎn)籃中，分別于0.5、1、2、4、6、12 h時(shí)取樣10 mL，立即以0.8 μm微孔濾膜濾過，收集續(xù)濾液，并補(bǔ)充同體積等溫度的介質(zhì)。將各釋放液按照“3.2”項(xiàng)下方法計(jì)算鹽酸小檗堿含量，并用以下公式計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)的累積

釋放度（Q）[5]：，Cn為第n個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出介質(zhì)中藥物的質(zhì)量濃度；Ci為第n-1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出介質(zhì)中藥物的質(zhì)量濃度；Vi為取樣體積；V為溶出介質(zhì)的總體積；W為小丸的質(zhì)量；D為小丸中藥物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

3.3.4 生物粘附率

取雄性SD大鼠的胃，處理后切成2 cm×2 cm大小，固定在載玻片上，放置包衣小丸100 mg，轉(zhuǎn)移至含有飽和鹽水的密閉容器中，潤(rùn)濕水化20 min后取出。載玻片傾斜45°放置，用0.1 mol·L-1鹽酸在20 mL·min-1速度下淋洗5 min。取下大鼠胃壁上剩余的小丸，烘干后稱重，計(jì)算生物粘附率（即剩余小丸量與投料量之比）。

3.4 丸芯處方因素研究

3.4.1 不同組方的選擇[5-7]

固定載藥量40%，選取4組處方。處方①：HPMC K4M 25%、MCC PH301 20%、十六醇5%、NaHCO310%；處方②：HPMC K4M 25%、MCC PH301 25%、NaHCO310%；處方③：HPMC K4M 22.2%、卡波姆2.8%、MCC PH301 30%、NaHCO35%；處方④：HPMC K4M 22.2%、CMC-Na 2.8%、十六醇25%、PEG6000 10%。照“3.1”項(xiàng)下方法，在擠出速度30 r·min-1、滾圓速度800 r·min-1、滾圓時(shí)間20 min條件下制備丸芯。取1 g置于0.1 mol·L-1鹽酸中測(cè)定起漂時(shí)間和10 h持續(xù)漂浮百分率，結(jié)果見表1。

由表1可知，處方②效果較好，即選擇HPMC K4M、MCC PH301和NaHCO3進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)。

表1 組方組成對(duì)丸芯質(zhì)量的影響（，n=3）

表1 組方組成對(duì)丸芯質(zhì)量的影響（，n=3）

3.4.2 星點(diǎn)設(shè)計(jì)

選擇NaHCO3質(zhì)量分?jǐn)?shù)（X1/%）、HPMC質(zhì)量分?jǐn)?shù)（X2/%）和MCC質(zhì)量分?jǐn)?shù)（X3/%）為考察因素，其范圍是X1：5%-20%、X2：10%-25%、X3：15%-40%。根據(jù)星點(diǎn)設(shè)計(jì)的原理，每個(gè)因素設(shè)置5水平，以小丸的圓整度（Y1）、10 h持續(xù)漂浮百分率（Y2）以及在2、6、12 h的累積釋放度（分別用Q2、Q6、Q12表示）為評(píng)價(jià)指標(biāo)。通過Design Expert 8.0設(shè)計(jì)生成20組處方，制備小丸后對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，因素及水平見表2。

3.4.3 模型擬合、效應(yīng)面優(yōu)化與預(yù)測(cè)

以小丸的圓整度、10 h持續(xù)漂浮百分率以及在2、6、12 h的累積釋放度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，使用Design Expert 8.0對(duì)各考察因素進(jìn)行多元線性回歸和二次多項(xiàng)式擬合并以相關(guān)系數(shù)（r）作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)最優(yōu)擬合方程，用軟件分別繪制因素X1、X2、X3對(duì)各評(píng)價(jià)指標(biāo)的效應(yīng)面和等高線圖后通過等高線重疊，得到考察因素（即X1、X2、X3）的優(yōu)化區(qū)域，即最佳處方區(qū)域，在最佳處方區(qū)域內(nèi)選定一個(gè)處方，制備小丸并以實(shí)驗(yàn)所測(cè)得的圓整度、10 h持續(xù)漂浮百分率以及在2、6、12 h的累積釋放度對(duì)預(yù)測(cè)值進(jìn)行相關(guān)性分析。

表2 星點(diǎn)設(shè)計(jì)因素及水平表/%

表3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

3.4.4 結(jié)果

星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3，采用Design Expert 8.0對(duì)考察因素和評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行不同模型擬合，考慮本品系胃漂浮與生物粘附協(xié)同作用的小丸制劑，要求其圓整度小于15°即可，10 h漂浮百分率不小于75%；為了考察小丸的釋放是否存在突釋現(xiàn)象、是否具有緩釋特性以及釋放是否完全，故將小丸釋藥過程中3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累積釋藥百分率分別界定為：2 h為15%-30%，6 h為50%-70%，12 h為80%以上[6-11]。

3.4.4.1 多元線性回歸擬合結(jié)果

統(tǒng)計(jì)分析顯示，評(píng)價(jià)指標(biāo)與考察因素間多元線性回歸擬合結(jié)果如下：

Y1=20.555-0.215X1+0.193X2-0.307X3，r=0.462 1，P＞0.05；

Y2=-28.986-0.225X1+3.666X2-0.004X3，r= 0.575 9，P＞0.05；

Q2=49.475+0.392X1-1.290X2+0.093X3，r=0.360 0，P＞0.05；

Q6=53.530-0.152X1+0.288X2+0.780X3，r=0.367 2，P＞0.05；

Q12=67.372-0.399X1+0.689X2+0.686X3，r=0.532 8，P＞0.05。

3.4.4.2 二次多項(xiàng)式擬合結(jié)果

二次多項(xiàng)式擬合結(jié)果如下：

Y1=-10.714-2.149X1+4.118X2+0.654X3+ 0.159X1X2+0.024X1X3+0.016X2X3-0.060X12-0.182X22-0.028X32，r=0.939 1，P＜0.05；

Y2=-217.801+12.724X1+10.406X2+3.753X3+ 0.300X1X2-0.100X1X3-0.500X2X3-0.618X12+ 0.093X22+ 0.114X32，r=0.913 1，P＜0.05；

Q2=-249.892+6.764X1+21.899X2+5.439X3-0.113X1X2+0.174X1X3-0.050X2X3-0.367X12-0.583X22-0.121X32，r=0.960 2，P＜0.05；

Q6=-229.170+11.108X1+20.832X2+4.310X3-0.235X1X2+0.108X1X3+0.038X2X3-0.404X12-0.533X22-0.101X32，r=0.944 4，P＜0.05；

Q12=-74.562+3.400X1+14.406X2+1.115X3-0.346X1X2+0.195X1X3+0.032X2X3-0.124X12-0.293X22-0.062X32，r=0.990 1，P＜0.05。

通過各效應(yīng)面等高線圖的重合疊加，根據(jù)自變量最優(yōu)預(yù)測(cè)范圍，選取較優(yōu)處方條件為碳酸氫鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)為13.90%，羥丙甲基纖維素質(zhì)量分?jǐn)?shù)為21.78%，微晶纖維素質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20.28%。

3.5 丸芯制備工藝優(yōu)化

預(yù)試驗(yàn)表明制丸工藝的主要影響因素有擠出轉(zhuǎn)速（A）、滾圓轉(zhuǎn)速（B）和滾圓時(shí)間（C），因此選用3因素3水平照L9（34）正交表設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，采用“3.4”項(xiàng)下得到的優(yōu)化處方組成制備丸芯，以圓整度（p）、收率（f）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)化工藝條件?？紤]到本品圓整度須小于25°，收率應(yīng)大于50%，故以f-2p的結(jié)果為綜合評(píng)分，進(jìn)行評(píng)價(jià)。正交試驗(yàn)分析見表5，方差分析見表6。

表5 正交試驗(yàn)分析

方差分析表明，滾圓時(shí)間及滾圓速度對(duì)丸芯性質(zhì)有顯著影響，擠出轉(zhuǎn)速則無顯著影響。結(jié)合直觀分析結(jié)果，可見各因素對(duì)丸芯性質(zhì)影響程度為C＞B＞A，最優(yōu)工藝條件為A2B2C3，即擠出速度30 r·min-1，滾圓轉(zhuǎn)速800 r·min-1，滾圓時(shí)間20 min。

3.6 工藝驗(yàn)證

照優(yōu)化處方及工藝條件制備3批丸芯，考察其粉體學(xué)性質(zhì)，并測(cè)定其在0.1 mol·L-1鹽酸中的起漂時(shí)間和10 h持續(xù)漂浮百分率，結(jié)果見表7。

結(jié)果表明，優(yōu)化丸芯的圓整度均較好，硬度適宜，粒度分布較窄，漂浮性能良好，回收率均在80%以上，可進(jìn)一步進(jìn)行包衣。

3.7 包衣小丸 的制備

預(yù)試驗(yàn)得到的包衣液配制方法為：攪拌下向蒸餾水中緩慢加入卡波姆934和碳酸氫鈉（10：1）的混合物，加畢再攪拌約30 min，使包衣液濃度為0.4%。將優(yōu)化丸芯置滾轉(zhuǎn)包衣鍋中，控制滾轉(zhuǎn)速度為20 r·min-1、吹風(fēng)溫度為45℃，制備包衣增重為4%的小丸。

將包衣小丸用顯微鏡進(jìn)行觀察，并測(cè)量粒徑，除以放大倍數(shù)得到包衣小丸粒徑，計(jì)數(shù)500個(gè)以上，根據(jù)公式dav=Σ nd/Σ n計(jì)算得包衣小丸算數(shù)平均粒徑為969 μm。根據(jù)測(cè)定，3批包衣小丸的圓整度均小于30°，流動(dòng)性較好[12]。

3.8 體外釋放度試驗(yàn)

3.8.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

精密稱取干燥至恒重的小檗堿對(duì)照品28.6 mg，置于50 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，作為對(duì)照品貯備液。精密量取0.5、1、2、3、4、5 mL，分別置50 mL量瓶中，加甲醇定容，搖勻，在347 nm處測(cè)定吸光度（A）[3]。以濃度（c）為橫坐標(biāo)，A值為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性分析，得回歸方程A=0.032 91c+0.002 75，r=0.999 8，表明小檗堿濃度在5.72-57.20 g·mL-1范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

3.8.2 累積釋放度試驗(yàn)

采用中國(guó)藥典2010年版（二部）XD第一法。以0.1 mol·L-1鹽酸為介質(zhì)，在37±0.5℃、轉(zhuǎn)速100 r·min-1下試驗(yàn)。取包衣小丸適量，置轉(zhuǎn)籃中，分別于0.5、1、2、4、6和12 h時(shí)取樣10 mL（立即補(bǔ)充同溫等量介質(zhì)），經(jīng)0.8 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液在347 nm處測(cè)定吸光度，由標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，并計(jì)算各采樣點(diǎn)點(diǎn)的累積釋放率（Q）。結(jié)果見圖1?？梢?，3批包衣小丸的體外釋放情況較類似，2 h時(shí)累積釋放20%左右，6 h釋放60%左右，12 h時(shí)累積釋放達(dá)90%以上，表明小丸的制備工藝合格且效果穩(wěn)定。

表6 綜合評(píng)分方差分析

3.8.3 包衣小丸的釋藥機(jī)制

由圖1可見，小丸中小檗堿的釋放具有緩釋特性。分別用零級(jí)、一級(jí)、Higuchi、Hixson-Crowell 和Ritger-Peppas模型對(duì)3批小丸中小檗堿的平均釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，所得方程及相關(guān)參數(shù)見表8。

由Ritger-Peppas方程可知，包衣小丸中小檗堿的釋放機(jī)制為骨架溶蝕作用，這與使用HPMC親水凝膠骨架材料相吻合。

3.9 包衣小丸的體外漂浮和粘附試驗(yàn)

取包衣小丸1 g浸入900 mL 0.1 mol·L-1的鹽酸中，記錄其全部起漂所需的時(shí)間，并每隔一段時(shí)間觀察其漂浮情況，10 h后將漂浮的小丸撈起，烘干后稱重，計(jì)算漂浮百分率。結(jié)果見表9。

取雄性SD大鼠的胃，處理后切成2 cm×2 cm，固定在載玻片上，放置包衣小丸100 mg，轉(zhuǎn)移至含有飽和鹽水的密閉容器中，潤(rùn)濕水化20 min后取出。載玻片傾斜45°放置，用0.1 mol·L-1鹽酸在20 mL·min-1速度下淋洗5 min。取大鼠胃壁上剩余的小丸，烘干后稱重，計(jì)算生物粘附率（即剩余小丸量與投料量之比）。結(jié)果見表9。

4 討論

由于本品處方中黃連提取物和吳茱萸提取物都具有一定的黏性，為降低小丸的內(nèi)聚力，便于擠出的條形物料打斷滾圓，加入一定量的碳酸氫鈉為分散劑，并起到助漂作用。為保證小丸中有效成分的順利溶出，在處方中使用了親水凝膠材料HPMC，亦可作為黏合劑和崩解劑。滾轉(zhuǎn)包衣工藝簡(jiǎn)單，衣膜均勻，釋放穩(wěn)定。使用卡波姆和碳酸氫鈉的混合溶液進(jìn)行包衣，一方面可增強(qiáng)小丸的生物粘附作用，另一方面還可增加小丸在胃液中的漂浮時(shí)間，從而延長(zhǎng)小丸在胃內(nèi)的停留時(shí)間。

表7 丸芯優(yōu)化工藝的驗(yàn)證結(jié)果（，n=3）

表7 丸芯優(yōu)化工藝的驗(yàn)證結(jié)果（，n=3）

結(jié)合胃漂浮制劑和生物粘附制劑的特點(diǎn)來制備起協(xié)同作用的緩釋小丸是在中藥制劑領(lǐng)域的初步嘗試，對(duì)于需要長(zhǎng)期服藥的慢性疾病的治療有著特殊意義。隨著新工藝、新輔料的發(fā)展和應(yīng)用，雖然體外粘附、起漂和釋放性能均能滿足基本要求，但如何改進(jìn)體外胃漂浮和生物粘附的評(píng)定方法一直困擾著科研工作者，而且提高中藥小丸制劑的載藥量也存在一定的技術(shù)障礙，體內(nèi)的胃漂浮和生物粘附如何評(píng)定等問題還有待進(jìn)一步研究。

圖1 3批包衣小丸的體外釋放曲線（n=3）

表8 包衣小丸體外釋放行為的模型擬合結(jié)果

表9 3批包衣小丸的體外胃漂浮和生物粘附性能（，n=3）

表9 3批包衣小丸的體外胃漂浮和生物粘附性能（，n=3）

?

參考文獻(xiàn)

1 孔維軍,趙 艷玲,山麗梅,等.左金丸的研究進(jìn)展.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2008, 14(5)： 73-77.

2 吳施國(guó),蔣通榮.左金丸對(duì)幽門螺桿菌所致胃炎模型大鼠作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2010, 34(3)： 275-277.

3 湯慶豐,季青,周文超,等.左金丸及其加味藥在消化系統(tǒng)疾病防治中的研究進(jìn)展.重慶醫(yī)學(xué), 2014, 43(5)： 615-617.

4 陸彬.藥物新劑型與新技術(shù).北京:人民衛(wèi)生出版社, 2005： 29.

5 楊頌,劉文,陳大業(yè), 等.左金胃漂浮緩釋片多組分體內(nèi)釋放研究.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2013, 15(8)： 1796-1800.

6 劉陶世,趙新慧 ,狄留慶,等.左金胃漂浮緩釋片中小檗堿、巴馬汀、吳茱萸堿和吳茱萸次堿的體外釋放規(guī)律和機(jī)制研究.中草藥, 2008, 39(8)： 1154-1156.

7 黃健,高春生,單利,等.星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法在酒石酸美托洛爾緩釋微丸處方優(yōu)化中的應(yīng)用.中國(guó)藥學(xué)雜志, 2007, 42(7)： 512-515.

8 彭濤.擠出 滾圓和緩釋包衣法制備止痛緩釋微丸的研究.中國(guó)新藥雜志, 2011, 20(18)： 1809-1812.

9 沈熊,梁健,黃廼奇,等. Box-Behnken響應(yīng)面法優(yōu)化黃芩素微丸的緩釋包衣處方.中成藥, 2013, 35(5)： 940-944.

10 陳紅霞,賈曉斌,陳彥,等.擠出滾圓法制備復(fù)方杞芪微丸的處方及工藝優(yōu)化.中國(guó)中藥雜志, 2006, 31(22)： 1862-1865.

11 汪晶,呂志陽(yáng),吳曉燕,等.不同輔料對(duì)通塞脈浸膏粉體物理性質(zhì)及其微丸成型性的影響研究.中國(guó)中藥雜志, 2011, 36(1)： 37-40.

12 陳紅霞,賈曉斌,陳彥,等.擠出滾圓法制備中藥復(fù)方當(dāng)歸補(bǔ)血微丸及其性質(zhì)考察.中國(guó)新藥雜志, 2007, 16(8)： 625-628.

Study on Pharmaceutical Formulation of Zuo-Jin Gastric Floating-bioadhesive Pellets

Xu Feng1, Wang Luolin2, Wang Chun1
(1. Guangdong Food and Drug Vocational College Experimental and Training Center, Guangzhou 510520, China; 2. Guangdong Technology Institute of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510095, China)

This study was aimed to screen out an optimum pharmaceutical formulation of Zuo-Jin (ZJ) gastric floating-bioadhesive pellets. The release degree of berberine hydrochloride was used as index. The central composite design (CCD) was applied in the pellet core optimization of the pharmaceutical formulation of ZJ gastric floating-bioadhesive pellets. Circularity and yield of the pellet core were used as evaluation indexes. Orthogonal test was used in the optimization of technological indexes of pellet core preparation. Mixed solution of carbopol and sodium bicarbonate was used as the coating of pellet core. The results showed that the framework material was HPMC K4M; MCC PH301 was used as the granulation material and disintegrating agent; sodium bicarbonatewas used as the floating assisted material. The extruding speed was 30 r·min-1. The spheronization speed was 800 r·min-1and the time was 20 min for the pellet core preparation. The ZJ gastric floating-bioadhesive pellets after coating can be floated in the 0.1 mol·L-1hydrochloric acid within 1 min. The 10-hour continuous floating rate was about 80%. The biological adhesion rate was 83.7%-86.8%. The 12-hour cumulative release rate of main component berberine hydrochloride was more than 90%. It was concluded that the cumulative release rate of ZJ gastric floating-bioadhesive pellets was relatively high. And its retention time in the stomach was prolonged. The pharmaceutical formulation was stable and reliable. It provided references for the development and application of new pharmaceutical formulations of ZJ pellets.

Zuo-Jin pellets, gastric floating, bioadhesive, pellets, pharmaceutical formulation

10.11842/wst.2016.01.020

R283

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷 張志華，責(zé)任譯審：王 晶）

2015-10-13

修回日期：2015-11-12

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（30873369）：黃連、吳茱萸藥對(duì)化學(xué)成分指紋圖譜在藥物吸收模型上的生物表達(dá)研究，負(fù)責(zé)人：涂瑤生。

＊＊ 通訊作者：許鋒，講師，主要研究方向：中藥制劑研究。