構(gòu)樹葉中一個(gè)新內(nèi)酯＊

李紅偉，鄭曉珂，馮衛(wèi)生＊＊

（1.河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 鄭州 450046；2.呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心 鄭州 450046）

構(gòu)樹葉中一個(gè)新內(nèi)酯＊

李紅偉1，2，鄭曉珂1，2，馮衛(wèi)生1，2＊＊

（1.河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 鄭州 450046；2.呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心 鄭州 450046）

目的：對(duì)構(gòu)樹葉治療慢性前列腺炎的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行研究。方法：利用柱色譜方法對(duì)構(gòu)樹葉進(jìn)行分離，根據(jù)其理化性質(zhì)和波譜數(shù)據(jù)鑒定化合物結(jié)構(gòu)。結(jié)果：分離得到1個(gè)新內(nèi)酯類成分構(gòu)樹內(nèi)酯A{（4R，5S，10S）-8，9，10-trihydroxy-4-[3′-methoxy-4′-hydroxyphenyl]-1，6-dioxaspi ro[4，5]decan-2-one），同時(shí)分離得到8個(gè)已知化合物（2-9）：β-谷甾醇（2）、2′-尿嘧啶脫氧核苷（3）、胸腺嘧啶脫氧核苷（4）、2′-脫氧腺苷（2′-deoxyuridine，5）、落葉松脂素-9-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（6）、左旋丁香樹脂酚-4-O-β-D-吡喃葡萄 糖苷（7）、對(duì)羥基苯乙酮（8）、十七烷酸（9）。結(jié)論：構(gòu)樹內(nèi)酯A（1）為新內(nèi)酯類成分；上述化合物除化合物2外均為首次從構(gòu)樹中分離得到。

構(gòu)樹 構(gòu)樹內(nèi)酯A 化學(xué)成分 慢性前列腺炎

構(gòu)樹[Broussonetia papyrifera（L.）Vent.]為?？茦?gòu)樹屬植物，分布于中國絕大部分地區(qū)（東北北部、西北北部除外），亞洲其他國家，如日本等國亦有分布，資源豐富。構(gòu)樹葉又稱為楮葉，性涼味甘，無毒，能清熱利濕、涼血止血、殺蟲解毒，多用于治療內(nèi)外出血癥、水腫、疝氣、痢疾、癬瘡等[1]。研究表明，構(gòu)樹葉中含有黃酮、甾體、木脂素、生物堿、香豆素、氨基酸和萜類，這些成分具有抗血小板聚集、抑制芳香化酶、抗氧化、抗菌、抗炎、抗細(xì)胞毒等活性[1]。本課題組前期在大鼠前列腺炎模型上的研究發(fā)現(xiàn)，構(gòu)樹葉不同提取部位給藥組的白細(xì)胞數(shù)均比模型組低，表明構(gòu)樹葉有治療前列腺炎的作用，并以乙醇部位的作用更好[2]。體外抗真菌實(shí)驗(yàn)表明，構(gòu)樹葉不同溶劑提取物對(duì)10種致病真菌具有抑制作用，抑菌濃度（Minimal Inhibitory Concentration，MIC）為50-400 mg·mL-1，以乙酸乙酯和正丁醇部位最好[3]?；谝陨纤幚碜饔醚芯浚菊n題組對(duì)構(gòu)樹葉的石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位化學(xué)成分進(jìn)行系統(tǒng)分離。大量的黃酮類與紫羅蘭型單萜類成分被發(fā)現(xiàn)[4，5]。在進(jìn)一步的研究中，一個(gè)新的內(nèi)酯類成分（4R，5S，10S）-8，9，10-trihydroxy-4-[3′-methoxy-4′-hydroxyphenyl]-1，6-dioxaspiro[4，5]decan-2-one （broussolactone A，1）被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)包含8個(gè)已知化合物（2-9）。本文將對(duì)其分離和結(jié)構(gòu)鑒定進(jìn)行詳細(xì)論述。

1 儀器與試藥

DPX-400核磁共振儀測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)。Sephadex LH-20為 Parmacia Bioteck產(chǎn) 品，MCI Gel CHP-20、Toyopearl HW-40C、Diaion HP-20系日本三菱公司生產(chǎn)，柱層析硅膠H由青島海洋化工廠生產(chǎn)（顆粒范圍80-200目），薄層色譜法（Thin Liquid Chromatography，TLC）吸附劑為青島海洋化工廠生產(chǎn)硅膠G（顆粒范圍10-40 μm）。紅外分光光度計(jì)Shimadzu FTIR-8201 PC；Zabspec Tofspec Platform-ESI質(zhì)譜儀。SHB-B95 A型循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城科工貿(mào)有限公司），Kofler顯微測(cè)熔儀測(cè)定熔點(diǎn)。N-1000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海愛朗儀器有限公司），DFZ-3型真空干燥箱（上海醫(yī)用恒溫設(shè)備廠生產(chǎn)）。

實(shí)驗(yàn)所用構(gòu)樹葉，采自河南省西峽縣，經(jīng)河南中醫(yī)學(xué)院陳隨清教授鑒定為桑科構(gòu)樹屬植物構(gòu)樹（Broussonetia papyrifera L.Vent）的葉。標(biāo)本存于生藥研究室（編號(hào)為20030810）。

2 提取與分離

取干燥的構(gòu)樹葉8.5 kg，50%含水丙酮破碎組織提取兩次，合并提取液，低溫減壓濃縮，得稠膏1 606.5 g。加適量水稀釋后，依次用極性不同的溶劑反復(fù)萃取，分別得到乙醚70 g、乙酸乙酯60 g、正丁醇75.5 g和水部位4個(gè)部位。

乙醚部位（70.0 g）利用硅膠柱色譜分離，石油醚-乙酸乙酯（petroleum ether-EtOAc）為流動(dòng)相，進(jìn)行梯度洗脫得到不同流份Fraction A-J。Fraction A（8.6 g）和Fraction B（4.2 g）進(jìn)一步利用硅膠柱色譜分離，流動(dòng)相為石油醚-乙酸乙酯（3：1），分別得到化合物2（23 mg）和9（20 mg）。乙酸乙酯部位（60.0 g）利用硅膠柱色譜分離，CHCl3-MeOH為流動(dòng)相，得到不同流份Fraction A-D。Fraction A（9.5 g）進(jìn)一步利用硅膠柱色譜分離，流動(dòng)相為EtOAc-EtOH-H2O（15：2：1），得到化合物7（25 mg）和4（20.0 mg）。Fraction B（8.5 g）利用凝膠柱色譜Toyopearl HW-40C進(jìn)行分離，流動(dòng)相為MeOH：H2O，得到化合物5（20 mg）；Fraction C（6.2 g）利用硅膠柱色譜分離，流動(dòng)相為EtOAc-EtOH-H2O（10：2：1），梯度洗脫，得到4組流份Fractions C1-C4，F(xiàn)raction C2利用凝膠柱色譜Toyopearl HW-40C進(jìn)行分離，流動(dòng)相為MeOH：H2O，梯度洗脫，分別得到化合物3（22 mg）和6（24 mg）。正丁醇組分（75.5 g）用適量的水稀釋，上大孔吸附樹脂Diaion HP-20柱色譜進(jìn)行分離，流動(dòng)相為含水甲醇（0%-80%），梯度洗脫，其中20%MeOH洗脫部位（4.2 g），硅膠柱色譜分離，流動(dòng)相為石油醚-乙酸乙酯（3：1），得到化合物1（23 mg）和8（17 mg）。

3 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1：無色油狀物，溶于甲醇、丙酮。茴香醛-硫酸噴霧顯紫紅色，漸變?yōu)榛易仙?05℃）。三氯化鐵-鐵氰化鉀噴霧顯藍(lán)色，說明含有酚羥基。[a]eqD=-39.0°（c 0.18，MeOH）；UVλmax（MeOH）（logε）：209（2.73）、231（1.73）、281（0.72）；IR（KBr）υmaxcm-1：3 410、1 774、1 518、1 273、1 198、1 238、1 123、1 047、922，說明其含有苯環(huán)和羥基。ESI-MS譜給出的分子量為m/z 349.3[M+Na]+，分子量為326。ESI-MS m/z 327.107 6[M+H]+（calcd.327.108 0），344.134 2[M+NH4]+（calcd.344.134 5），349.088 7 [M+Na]+（calcd.349.089 9）。

1H-NMR（400 MHz，CD3OD）譜中δ6.81（dd，J=8.2，1.9 Hz）、6.75（d，J=8.2 Hz） 和 6.93（d，J= 1.9 Hz）構(gòu)成了一個(gè)ABC耦合系統(tǒng)，表明該化合物結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)1，3，4-三取代苯環(huán)結(jié)構(gòu)。13C-NMR （100 MHz，CD3OD）譜中存在15碳原子信號(hào)峰，包括一個(gè)甲基、兩個(gè)亞甲基、7個(gè)次甲基和5個(gè)季碳原子。對(duì)這15個(gè)碳原子信號(hào)峰進(jìn)行化學(xué)位移歸屬，表明含有一個(gè)羰基信號(hào)峰δ177.1、一個(gè)苯環(huán)6碳信號(hào)峰和6個(gè)含氧碳信號(hào)峰[δ56.4，65.4，70.6，71.6，76.3和110.3]。結(jié)合NMR譜圖分析和糖檢測(cè)Molish反應(yīng)陰性，表明結(jié)構(gòu)中不含糖結(jié)構(gòu)片段。利用1H，13C-NMR，COSY，HMBC和HSQC譜綜合分析，結(jié)構(gòu)中存在γ-丁內(nèi)酯片段[δ4.00/δ46.0（1H，dd，J=12.5，8.4 Hz），兩個(gè)同碳耦合質(zhì)子δ3.12/ δ34.3（1H，dd，J=17.2，12.5 Hz），δ2.76/δ34.3（1H，dd，J=17.2，8.4 Hz），δ177.1和110.3]，一個(gè)三羥基飽和5元環(huán)，通過半縮醛結(jié)構(gòu)相連，最終形成了1，6-dioxaspiro[4，5]decan-2-one作為化合物1的母核骨架結(jié)構(gòu)。其1H-NMR、13C-NMR和DEPT-135相關(guān)關(guān)系見表1。

通過耦合常數(shù)分析可知，C-10、C-9和C-8上的3個(gè)羥基處于椅式構(gòu)象平伏鍵上。在NOESY譜中可以看到H-4（δ4.00）和H-3α（δ3.12），H-9（δ3.57）和H-7b（δ3.53）顯著相關(guān)，因此，H-4和H-3α位于γ-丁內(nèi)酯同一平面上，H-9 和H-7b位于三羥基吡喃環(huán)的同側(cè)（圖1）。同時(shí)與已知化合物cyclonoside、sawaranospirolide C、Foveospirolide比較，化合物1含有一個(gè)甲氧基片段[6]。通過以上分析，故確定該化合物為（4R，5S，10S）-8，9，10-trihydroxy-4-[3′-methoxy-4′-hydroxyphenyl]-1，6-dioxaspiro[4，5]decan-2-one （broussolactone A，1）。

表1 化合物1的核磁數(shù)據(jù)

化合物2：白色針狀結(jié)晶，易溶于氯仿。mp140-142℃，1%茴香醛-硫酸顯紫色。1H-NMR（400 MHz，CD3OD）：δ5.36（1H，d，J=4.8 Hz，H-6）、3.53（1H，m，H-3）、0.68、0.82、0.84、0.86、0.92、1.01為 6個(gè)甲基信號(hào)峰。13C-NMR（100 MHz，CD3OD）譜中顯示29個(gè)碳信號(hào)，該化合物可能為甾類化合物，δ140.8及δ121.7為雙鍵上兩個(gè)碳原子信號(hào)，δ71.8處碳為羥基取代的碳信號(hào)峰，故確定該化合物為β-谷甾醇（β-sitosterol）[7]。

化合物3：淡黃色油狀物，溶于甲醇、丙酮。茴香醛-硫酸噴霧顯灰藍(lán)色（105℃）。1H-NMR（400 MHz，CD3OD）和13C-NMR（100 MHz，CD3OD）數(shù)據(jù)見表2。經(jīng)與文獻(xiàn)比較，確定此化合物為2'-尿嘧啶脫氧核苷（2′-deoxyadenosine）[8]。

圖1 化合物1中HMBC和NOESY的結(jié)構(gòu)圖

表2 化合物3、4、5核磁數(shù)據(jù)

化合物4：無色針狀結(jié)晶，溶于甲醇、丙酮。茴香醛-硫酸噴霧顯灰紫色（105℃）。1H-NMR（CDOD3，400 MHz）和13C-NMR（100 MHz，CD3OD）數(shù)據(jù)見表2。經(jīng)與文獻(xiàn)比較，確定此化合物為胸腺嘧啶脫氧核苷（thymidine）[9]。

化合物5：白色粉末，溶于甲醇、丙酮。茴香醛-硫酸噴霧顯紫色。1H-NMR（400 MHz，CD3OD）和13C-NMR（100 MHz，CD3OD）數(shù)據(jù)見表2，經(jīng)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較，確定此化合物為2′-脫氧腺苷（2′-deoxyuridine）[10]。

化合物6：淡黃色粉末，溶于甲醇、水、丙酮，易溶于甲醇。三氯化鐵-鐵氰化鉀反應(yīng)顯藍(lán)色。茴香醛-硫酸噴霧顯紫紅色（105℃）。1H-NMR（C DOD3，400 MHz）和13C-NMR（CDOD3，100 MHz）數(shù)據(jù)見表2。經(jīng)與文獻(xiàn)比較，該化合物為落葉松 脂素-9-O-β-D-吡喃 葡萄糖苷（lariciresinol-9-O-β-D-glucopyranoside）[11]。

表3 化合物6、7核磁數(shù)據(jù)

化合物7：白色粉末，溶于甲醇、丙酮。三氯化鐵-鐵氰化鉀反應(yīng)顯藍(lán)色。茴香醛-硫酸噴霧顯紅色，漸變?yōu)樽仙?05℃）。1H-NMR（CDOD3，400 MHz）和13C-NMR（CDOD3，100 MHz）數(shù)據(jù)見表3。經(jīng)與文獻(xiàn)比較，該化合物為左旋丁香樹脂酚-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷[（-）-syringaresinol-4′-O-β-D-glucopyranoside][12]。

化合物8：無色針狀結(jié)晶，溶于甲醇、丙酮。三氯化鐵-鐵氰化鉀反應(yīng)顯藍(lán)色。茴香醛-硫酸噴霧顯桔黃色。1H-NMR（CDOD3，400 MHz）：δ6.82 （2H，d，J=8.8 Hz，H-3，5），7.87（2H，d，J=8.8 Hz，H-2，6），2.51（3H，s，CH3）。13C-NMR（CDOD3，100 MHz）：δ 1 9 9.4（C=O），1 1 6.2（C-2，6），1 6 3.9 （C-1），132.1（C-3，5），130.1（C-4）。經(jīng)與文獻(xiàn)比較，確定此化合物為對(duì)羥基苯乙酮（p-hydroxyacetophenone）[13]。

化合物9：白色無定形粉末，易溶于氯仿。1%茴香醛-硫酸顯紫色，漸變成綠色。EI-MS m/z：270.5。1H-NMR（CDOD3，400 MHz）：δ2.34（2H，t，J=7.4 Hz），8-13（1H，br.s），1.25（26H），0.89（3H，t），1.63（2H，m）。13C-NMR（CDOD3，100 MHz）：δ179.47、31.93、33.95、29.44、29.60、29.07、29.37、22.70、29.25、24.69、14.12。經(jīng)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較基本一致，與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照展距、顯色均一致且混合熔點(diǎn)不下降，確定該化合物為十七烷酸（heptadecanoic acid）[14]。

4 化合物1的生合成途徑

化合物1的生合成途徑的起始物為維生素C （Vitamin C，Ascorbic Acid），又叫L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素，水果和蔬菜中含量豐富[15,16]。C-3位引入酪氨酸片段，C-5構(gòu)型通過烯二醇離子化，環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)生sawaranospirolide C（11）。甲氧基引入苯環(huán)3′位，合成broussolactone A（1）（圖2）。

圖2 化合物1生合成途徑

5 討論

構(gòu)樹資源豐富，構(gòu)樹葉作為可再生資源，對(duì)其開發(fā)利用具有重要的意義。構(gòu)樹葉的藥 用歷史悠久，并且在河南南陽等部分地區(qū)，民間有用構(gòu)樹葉治療慢性前列腺炎的習(xí)慣，且具有一定的效果。本課題組在前期體內(nèi)前列腺炎模型和體外抑菌實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)構(gòu)樹葉不同提取部位對(duì)前列腺炎均有一定的療效。在對(duì)這些作用部位進(jìn)行化學(xué)成分分離或分析中，我們發(fā)現(xiàn)了大量的黃酮、單萜類成分，其中β-谷甾醇具有植物雌激素樣作用[17]。體外抗菌實(shí)驗(yàn)表明，同科植物桑葉對(duì)枯草芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌有較強(qiáng)的抑制作用，二者在化學(xué)成分上具有一定的相似性[18]。

對(duì)于先前報(bào)道的生物堿、三萜、甾體類成分并未分離得到，可能是我們提取溶劑采用含水丙酮，溶劑的極性相對(duì)較大，需要進(jìn)一步地采用不同的溶劑，并結(jié)合民間用構(gòu)樹葉的用藥方法進(jìn)行提取，對(duì)其中的生物堿、三萜、甾體等成分進(jìn)行研究，同時(shí)對(duì)所含有的大量蛋白質(zhì)、多糖等大分子物質(zhì)進(jìn)行研究，并把分離得到的單體成分進(jìn)行體內(nèi)和體外治療慢性前列腺炎研究，為構(gòu)樹葉治療慢性前列腺炎提供科學(xué)依據(jù)，最終開發(fā)成重大創(chuàng)新中藥。

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A New Lactone from Leaves of Broussonetia papyrifera (L.) Vent.

Li Hongwei1,2, Zheng Xiaoke1,2, Feng Weisheng1,2
(1. School of Pharmacy, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China; 2. Collaborative Innovation Center for Respiratory Disease Diagnosis and Treatment & Chinese Medicine Development of Henan Province, Zhengzhou 450046, China)

This study was aimed to investigate the pharmacodynamic substances of the leaves of Broussonetia papyrifera (L.) Vent in the treatment of chronic prostatitis. Chemical constituents were isolated by column chromatography. Its structure was identified according to its physiochemical characteristics and spectral data. The results showed that a new lactone, broussolactone A {(4R, 5S, 10S)-8, 9, 10-trihydroxy-4-[3′-methoxy-4′-hydroxyphenyl]-1, 6-dioxaspiro [4, 5] decan-2-one), was isolated from the leaves of B. papyrifera (L.) Vent. Meanwhile, 8 known compounds (2-9) were isolated, which contained β-sitosterol (2), 2′-deoxyadenosine (3), thymidine (4), 2′-deoxyuridine (5), lariciresinol-9-O-β-D-glucopyranoside (6), (-)-syringaresinol-4-O-β-D-glucopyranoside (7), p-hydroxyacetophenone (8), and heptadecanoic acid (9). It was concluded that broussolactone A (1) was a new lactone. Compounds 3-8 were obtained from B. papyrifera (L.) Vent for the first time.

Broussonetia papyrifera (L.) Vent, broussolactone A, chemical constituent, chronic prostatitis

10.11842/wst.2016.01.014

R284.1

A

（責(zé)任編輯：劉馨雨 張志華，責(zé)任譯審：王 晶）

2015-07-25

修回日期：2015-10-10

＊ 教育部國家科學(xué)技術(shù)研究重大、重點(diǎn)項(xiàng)目（03078）：伏牛山區(qū)系中藥資源分析研究，負(fù)責(zé)人：馮衛(wèi)生；河南中醫(yī)學(xué)院博士科研基金項(xiàng)目（BSJJ2012-04）：基于中藥性味的可拆分性、可組合性研究，負(fù)責(zé)人：李紅偉。

＊＊ 通訊作者：馮衛(wèi)生，本刊編委，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及新藥開發(fā)。