益心舒片包衣工藝優(yōu)化研究＊

何鳳軍，周恩麗，吳 云，殷洪梅，王仁杰，劉 丹，孫永城，蕭 偉＊＊

（1.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司 連云港 222001；2.中藥制藥過(guò)程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室連云港 22 2001；3. 中藥提取精制新技術(shù)重點(diǎn)研究室 連云港 222001）

益心舒片包衣工藝優(yōu)化研究＊

何鳳軍1, 2, 3，周恩麗1, 2, 3，吳 云1, 2, 3，殷洪梅1, 2, 3，王仁杰1, 2, 3，劉 丹1, 2, 3，孫永城1, 2, 3，蕭 偉1, 2, 3＊＊

（1.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司 連云港 222001；2.中藥制藥過(guò)程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室連云港 22 2001；3. 中藥提取精制新技術(shù)重點(diǎn)研究室 連云港 222001）

目的：本研究利用響應(yīng)面法，優(yōu)化益心舒片的包衣工藝。方法：根據(jù)包衣機(jī)及包衣液的基本屬性確定7個(gè)工藝參數(shù)的基本范圍；以片劑包衣合格率為指標(biāo)，利用Plackett-Burman試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選出對(duì)片劑包衣合格率影響顯著的因素；利用最陡爬坡法確定中心復(fù)合設(shè)計(jì)中心點(diǎn)的取值范圍，最后以片劑包衣合格率為指標(biāo)設(shè)計(jì)建立3因素3水平的中心復(fù)合設(shè)計(jì)，對(duì)模型進(jìn)行全二次回歸擬合，并利用Response Optimizer優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果。利用吸濕增重實(shí)驗(yàn)考察包衣片的防潮效果。結(jié)果：最后確定最佳工藝為：投料量5 kg，噴槍距底部距離10 cm，包衣液濃度5%，滾筒轉(zhuǎn)速15 rpm，進(jìn)風(fēng)溫度64oC，包衣液流速11 mL·min-1，霧化壓力0.2 bar，該工藝條件下的片劑包衣合格率為97%，與模型預(yù)測(cè)值基本一致。并且通過(guò)吸濕增重試驗(yàn)證明在高濕環(huán)境下包衣后的片劑吸濕增重遠(yuǎn)低于素片。結(jié)論：該研究中的優(yōu)化工藝條件滿足益心舒片防潮的生產(chǎn)要求。

益心舒片 包衣 防潮 工藝優(yōu)化

益心舒片處方由人參、五味子、丹參等7味中藥組成，具有益氣復(fù)脈、活血化淤、養(yǎng)陰生津的功效[1]；用于氣陰兩虛，心悸脈結(jié)代，胸悶不適、胸痛及冠心病心絞痛等證候者，臨床療效顯著。原方為湯劑，臨床應(yīng)用存在較多限制，因此前期研究采用現(xiàn)代制劑技術(shù)，研制了更具臨床適應(yīng)性的該方片劑。但由于本片劑極易吸潮，因此本研究利用響應(yīng)面法優(yōu)化了益心舒片包衣工藝以達(dá)到 防潮的目的。

1 儀器與材料

歐巴代Ⅱ-85F預(yù)混包衣粉（上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司），BGB-5F高效包衣機(jī)（浙江小倫制藥機(jī)械有限公司）；益心舒片素片，硬度: 5.5-6 kg·mm-2，片重: 0.35 g，水分: 4.2%（江蘇康緣藥業(yè)現(xiàn)代中藥研究院，批號(hào): 141101）。

2 試驗(yàn)與結(jié)果

2.1 素片包衣

采用BGB-5F高效包衣機(jī)按照實(shí)驗(yàn)中所設(shè)定的參數(shù)進(jìn)行包衣操作，包衣過(guò)程中檢測(cè)片劑增重，當(dāng)片劑增重達(dá)到2%停止泵入包衣液，待片劑完全干燥后即完成包衣工序。

2.2 包衣合格率檢查[2]

隨機(jī)抽取100片包衣片，凡包衣片表面出現(xiàn)原藥色或因粘了顆粒形成凸面、邊緣磨損、色澤不均等現(xiàn)象，則判為不合格，以合格片數(shù)占總?cè)悠瑪?shù)的比例為片劑包衣合格率。

2.3 包衣預(yù)試驗(yàn)

基于所用包衣機(jī)、包衣材料的基本屬性，為保證包衣工序的順利進(jìn)行，首先考察包衣液濃度、投料量、滾筒轉(zhuǎn)速、霧化壓力、包衣液流速、進(jìn)風(fēng)溫度等7個(gè)因素的大致范圍。

2.3.1 商品化包衣材料濃度

本研究所用的歐巴代Ⅱ-85F[3]預(yù)混包衣粉為商用包衣材料，它能夠在片劑表面形成一層致密的PVA薄膜，能夠有效地隔離空氣中的水分而達(dá)到防潮的目的。另外該包衣材料的分散介質(zhì)為蒸餾水，更加環(huán)保，還可避免有機(jī)殘留的問(wèn)題。包衣液的濃度直接影響噴霧效果，包衣液濃度過(guò)高容易堵塞噴頭，包衣液濃度過(guò)低干燥難度將增大，干燥時(shí)間會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，同時(shí)也可能損傷片芯。通過(guò)試驗(yàn)的初步篩選，確定包衣液的濃度范圍為5%-9%。

2.3.2 投料量

本實(shí)驗(yàn)用包衣機(jī)設(shè)計(jì)最大投料量為5 kg，考慮到包衣的均勻并結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，通過(guò)初步篩選確定投料量范圍為3-5 kg。

2.3.3 噴嘴位置[4]

噴嘴距鍋底的距離直接影響包衣液噴霧液滴覆蓋半徑，綜合設(shè)備屬性及根據(jù)包衣液噴灑范圍進(jìn)行篩選，確定噴嘴位置為距離鍋底9-13 cm。

2.3.4 滾筒轉(zhuǎn)速[5]

滾筒轉(zhuǎn)速能顯著影響包衣合格率。轉(zhuǎn)速過(guò)慢會(huì)出現(xiàn)包衣液噴灑不均勻甚至粘片，轉(zhuǎn)速過(guò)快會(huì)造成片芯受損影響包衣合格率。通過(guò)初步篩選確定滾筒轉(zhuǎn)速范圍為15-25 rpm。

2.3.5 霧化壓力、包衣液流速[6]

包衣液流速與霧化壓力同時(shí)決定霧滴的大小。流速增大,霧化效果下降,液滴粒徑越大,容易粘連，但是流速過(guò)小,則需延長(zhǎng)包衣時(shí)間。噴霧壓力越大,霧化效果越好；但噴霧面積會(huì)過(guò)大，造成包衣液的浪費(fèi)。通過(guò)初步篩選確定霧化壓力范圍為0.1-0.3 bar，包衣液流速范圍為8-20 mL·min-1。

2.3.6 進(jìn)風(fēng)溫度[7]

進(jìn)風(fēng)溫度直接決定包衣液的干燥速度。進(jìn)風(fēng)溫度越高，干燥效率越高，干燥效果越好。但是進(jìn)風(fēng)溫度過(guò)高會(huì)影響包衣膜的成型，造成包衣片色差嚴(yán)重、甚至包衣膜開裂。通過(guò)初步篩選確定進(jìn)風(fēng)溫度范圍為50-70℃。

2.3.7 增塑劑[8]

增塑劑可顯著改善包衣膜的成型，使包衣片色澤均一，包面光滑。但通過(guò)以上初步篩選，相應(yīng)工藝參數(shù)在所選擇范圍內(nèi)包衣膜成型表現(xiàn)已經(jīng)滿足包衣要求。故本研究將不再額外加入增塑劑。

表1 Plackett-Burman試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

2.4 Plackett-Burman試驗(yàn)設(shè)計(jì)

Plackett-Burman設(shè)計(jì)[9,10]適用實(shí)驗(yàn)因素較多，在考慮各因素交互作用的同時(shí)，用較少的實(shí)驗(yàn)次數(shù)，篩選出對(duì)響應(yīng)指標(biāo)影響顯著的因素。在前期考察的基礎(chǔ)上，采用Plackett-Burman設(shè)計(jì)，從包衣液濃度、投料量、滾筒轉(zhuǎn)速、霧化壓力、包衣液流速、進(jìn)風(fēng)溫度等7個(gè)因素中篩選出對(duì)片劑合格率影響顯著的因素。Plackett-Burman 試驗(yàn)對(duì)每個(gè)因素取2個(gè)水平（-1，1），在前期預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，選取可能對(duì)片劑包衣合格率有較大影響的7個(gè)因素，即：投料量（A，3、5 kg）、噴槍距底部距離（B，10、12 cm）、進(jìn)風(fēng)溫度（C，60、80℃）、包衣液流速（D，10、15 mL·min-1）、包衣液濃度（E，5、7%）、滾筒轉(zhuǎn)速（F，15、20 rpm）及霧化壓力（G，0.3、0.5 bar）。Plackett-Burman 設(shè)計(jì)生成的12次試驗(yàn)，每個(gè)試驗(yàn)重復(fù)3 次，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以片劑包衣合格率的3次平均值為響應(yīng)指標(biāo)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果如表 1 所示。

對(duì)Plackett-Burman試驗(yàn)結(jié)果的方差分析表如表2所示：模型的主效應(yīng)P值為0.047，說(shuō)明該模型的擬合顯著，能夠準(zhǔn)確的篩選出對(duì)響應(yīng)值影響顯著的因素。

另外通過(guò)分析Plackett-Burman設(shè)計(jì)的帕拉圖，可以直觀的給出各因素對(duì)響應(yīng)值影響程度大小順序，并篩選出對(duì)響應(yīng)值影響顯著的因素。如圖1所示，說(shuō)明進(jìn)風(fēng)溫度、包衣液流速和霧化壓力3個(gè)因素對(duì)片劑包衣效率的影響顯著，需要進(jìn)一步優(yōu)化研究。另外Plackett-Burman試驗(yàn)參數(shù)估計(jì)如表3所示[11]：噴槍距底部距離（B）、包衣液濃度（E）和滾筒轉(zhuǎn)速（F）3個(gè)因素對(duì)片劑包衣合格率的效應(yīng)為“負(fù)”，而投料量（A）對(duì)片劑合格率的效應(yīng)為“正”，確定投料量（A）、噴槍距底部距離（B）、包衣液濃度（E）和滾筒轉(zhuǎn)速（F）的參數(shù)取值分別為：投料量：5 kg；噴槍距底部距離：10 cm；包衣液濃度：5%；滾筒轉(zhuǎn)速：15 rpm。

表2 Plackett-Burman試驗(yàn)方差分析表

圖1 各因素標(biāo)準(zhǔn)化的帕拉圖

2.5 最陡爬坡試驗(yàn)

根據(jù)表Plackett-Burman試驗(yàn)的分析結(jié)果可知，進(jìn)風(fēng)溫度、包衣液流速和霧化壓力對(duì)片劑包衣合格率影響顯著，且均為正效應(yīng)，這說(shuō)明適當(dāng)降低進(jìn)風(fēng)溫度（X1）、包衣液流速（X2）和霧化壓力（X3）的參數(shù)對(duì)片劑包衣合格率有促進(jìn)作用。以Plackett-Burman試驗(yàn)的中心點(diǎn)作為最陡爬坡試驗(yàn)的起點(diǎn)[12]，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見(jiàn)表4。

從表4的結(jié)果可以看出，試驗(yàn)號(hào) 5 包衣效率最高，達(dá)67.43%。因此，確定中心復(fù)合實(shí)驗(yàn)中進(jìn)風(fēng)溫度（X1）、包衣液流速（X2）和霧化壓力（X3）的中心點(diǎn)水平分別為62℃、10.5 mL·min-1、0.2 bar。

2.6 中心復(fù)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)

為進(jìn)一步優(yōu)化進(jìn)風(fēng)溫度、包衣液流速和包衣液濃度3個(gè)工藝參數(shù)，本研究以包衣效率為指標(biāo)建立了一個(gè)3因素3水平中心復(fù)合實(shí)驗(yàn)（Central Composite Design，CCD）。試驗(yàn)中各因素相設(shè)計(jì)水平及編碼水平取值如表5所示。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)結(jié)果如表 6 所示。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果利用Minitab 15軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

表3 Plackett-Burman試驗(yàn)參數(shù)估計(jì)表

表4 最陡爬坡試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

2.7 CCD試驗(yàn)結(jié)果分析

利用Minitab 15軟件對(duì)CCD試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行全二次擬合，模型參數(shù)估計(jì)值如表7所示：包衣液的濃度和包衣液流速交互作用對(duì)片劑包衣合格率影響顯著（P＜0.05），而進(jìn)風(fēng)溫度和包衣液的流速及進(jìn)風(fēng)溫度和包衣液濃度間的交互作用對(duì)片劑包衣合格率影響不顯著。得到擬合方程為：

Y=92.56+1.11X1+17.30X2+1.85X3-1.31X12-25.60X22-4.94X32-0.08X1X2+1.06X1X3-4.39X2X3

Y為片劑包衣合格率，X1、X2和X3分別為進(jìn)風(fēng)溫度（℃）、包衣液流速（mL·min-1）和霧化壓力（bar）。

其中R2=99.69%，R2（調(diào)整）=99.42%，方差分析結(jié)果（表8）顯示，此二階模型回歸顯著（P=0.000），且模型失擬不顯著（P=0.121）。因此，認(rèn)為可以通過(guò)該模型進(jìn)行分析和預(yù)測(cè)，與實(shí)際擬合良好。

表5 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)因素水平及編碼

表6 中心組合設(shè)計(jì)及結(jié)果

2.8 響應(yīng)面曲面分析

響應(yīng)曲面圖及等高線圖是中心復(fù)合試驗(yàn)回歸方程的長(zhǎng)用圖解表示法，如圖2-圖4所示，響應(yīng)值最高點(diǎn)落在考察范圍內(nèi)且在中心點(diǎn)附近。

2.9 Response Optimizer 優(yōu)化多指標(biāo)與工藝驗(yàn)證

Minitab軟件中特有的響應(yīng)優(yōu)化器對(duì)于確定效應(yīng)面設(shè)計(jì)的最佳工藝參數(shù)[13]。運(yùn)用Minitab軟件的響應(yīng)優(yōu)化器對(duì)本實(shí)驗(yàn)的模型函數(shù)尋優(yōu)的結(jié)果見(jiàn)圖5。從圖中可以看出進(jìn)風(fēng)溫度、包衣液流速和霧化壓力的理論最佳水平分別為：63.818℃、10.833 mL·min-1和0.207 3 bar，且該條件下片劑合格率的理論值為89.91%。根據(jù)設(shè)備的本身屬性，確定最佳進(jìn)風(fēng)溫度、包衣液流速和霧化壓力的理論最佳水平分別為：64℃、11 mL·min-1和0.2 bar。該條件下的片劑合格率為97%，與模型的理論值基本一致，說(shuō)明模型優(yōu)化結(jié)果可信，確定為最優(yōu)包衣工藝。

2.10 防潮效果評(píng)價(jià)[14]

選擇不同的相對(duì)濕度考察包衣前后片劑的增重，以評(píng)價(jià)包衣防潮效果。

2.10.1 不同恒定相對(duì)濕度環(huán)境的營(yíng)造

通過(guò)不同鹽的飽和水溶液提供恒定的濕度值，保證飽和鹽溶液有30%-90%的鹽未溶解于水中。配好的飽和鹽溶液置于保干器中、密封，并將保干器置于恒溫箱中。

表7 模型參數(shù)估計(jì)表

2.10.2 吸潮增重考察

取包衣片各10片于20 mL稱量瓶中，帶瓶精密稱重。敞口置于恒濕保干器內(nèi)，密封保干器，計(jì)時(shí)。從包衣片干燥完畢到置于保干器內(nèi)在10 min內(nèi)完成。分別于2、4、6、8、12、24 h取出精密稱量。同時(shí)以未包衣片作為空白對(duì)照組計(jì)算片劑增重百分比。結(jié)果如圖6、圖7所示，益心舒片經(jīng)包衣后在高濕環(huán)境（RH=75%）下吸濕增重為1.164%，明顯低于益心舒片劑的吸濕增重（1.964%）。說(shuō)明該包衣條件的確能夠達(dá)到益心舒片包衣的目的。

表8 模型方差分析表

圖2 進(jìn)風(fēng)溫度（A）和包衣液流速（B）對(duì)片劑合格率的響應(yīng)曲面圖及等高線圖

圖3 進(jìn)風(fēng)溫度（A）和霧化壓力（C）對(duì)片劑合格率的響應(yīng)曲面圖及等高線圖

3 結(jié)論與討論

本研究首先根據(jù)包衣機(jī)及包衣液的基本屬性，為保證包衣的順利進(jìn)行，對(duì)包衣工藝的主要參數(shù)進(jìn)行初步確定，結(jié)果表明包衣液的合適濃度范圍為5%-9%、投料量范圍為3-5 kg、噴嘴位置為距離鍋底9-13 cm、轉(zhuǎn)速為15-25 rpm、霧化壓力范圍為0.1-0.3 bar、包衣液流速范圍為8-20 mL·min-1、進(jìn)風(fēng)溫度范圍為50℃-70℃。

圖4 包衣液流速（B）和霧化壓力（C）對(duì)片劑合格率的響應(yīng)曲面圖及等高線圖

圖5 響應(yīng)優(yōu)化器優(yōu)化結(jié)果

表9 標(biāo)準(zhǔn)鹽溶液相對(duì)應(yīng)的相對(duì)濕度值

圖6 益心舒素片吸濕增重

圖7 益心舒包衣片吸濕增重

本研究以片劑合格率為指標(biāo)，通過(guò)Plackett-Burman試驗(yàn)設(shè)計(jì)、最陡爬坡設(shè)計(jì)及中心符合設(shè)計(jì)對(duì)包衣工序的主要工藝參數(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)的優(yōu)化，最終確定最佳工藝條件為：投料量5 kg，噴槍距底部距離10 cm，包衣液濃度5%，滾筒轉(zhuǎn)速15 rpm，進(jìn)風(fēng)溫度64℃，包衣液流速11 mL·min-1，霧化壓力0.2 bar，并且該工藝條件下的片劑合格包衣率為97%。說(shuō)明該工藝條件能夠保證包衣的高效進(jìn)行。

本試驗(yàn)主要采用中心符合設(shè)計(jì)及非線性擬合來(lái)確定對(duì)片劑合格率影響明顯的3個(gè)因素的水平（進(jìn)風(fēng)溫度、包衣液流速和霧化壓力），避免了基于線性模型的正交試驗(yàn)和均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選法的不足。但在進(jìn)行中心復(fù)合設(shè)計(jì)之前又依次進(jìn)行了Plackett-Burman 設(shè)計(jì)和最陡爬坡設(shè)計(jì)，主要目的分別是篩選出對(duì)片劑包衣合格率影響顯著的因素并確定中心復(fù)合設(shè)計(jì)的中心點(diǎn)水平取值[15]，避免中心復(fù)合設(shè)計(jì)找不到最佳工藝條件的意外發(fā)生，以求能夠科學(xué)、高效的確定最佳工藝參數(shù)。研究結(jié)果表明：益心舒片包衣過(guò)程中，進(jìn)風(fēng)溫度、包衣液流速和霧化壓力對(duì)片劑包衣合格率影響顯著，且包衣液的濃度和包衣液流速交互作用對(duì)包衣效率影響顯著，而進(jìn)風(fēng)溫度和包衣液的流速及進(jìn)風(fēng)溫度和包衣液濃度間的交互作用對(duì)包衣效率影響不顯著。

益欣舒片經(jīng)包衣后在高濕環(huán)境（RH=75%）下吸濕增重為1.164%，明顯低于益心舒片劑的吸濕增重（1.964%）。說(shuō)明該包衣條件的確能夠達(dá)到益欣舒片包衣的目的。這是因?yàn)橛脷W巴代 Ⅱ-85F預(yù)混包衣粉包 衣后，能在片芯表明形成一層PVA薄膜，能夠有效的隔離空氣中的水分，降低了片劑的吸濕性。

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Study on Coating Process Optimization of Yi-Xin-Shu Tablets

He Fengjun1,2,3, Zhou Enli1,2,3, Wu Yun1,2,3, Yin Hongmei1,2,3, Wang Renjie1,2,3, Liu Dan1,2,3, Sun Yongcheng1,2,3, Xiao Wei1,2,3
(1. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China; 2. State Key Laboratory of Pharmaceutical Process New-tech for Chinese Medicine, Lianyungang 222001, China; 3. Key Laboratory for the New Technique Research of TCM Extraction and Purification, Lianyungang 222001, China)

This study was aimed to optimize the coating process of Yi-Xin-Shu (YXS) Tablets by the response surface methodology (RSM). The approximate ranges of 7 process parameters were determined in accordance with the basic properties of the coating machine and coating solution. The tablets coating pass rate was used as index. The Plackett-Burman experimental design was used in the screening of significant factors which affected thetablets coating pass rate. The steepest ascent method was adopted to screen the range of central composite design (CCD) center. Finally, the tablets coating pass rate was used as index in the 3-factor, 3-level CCD design. The regression fit was given on the model twice. The response optimizer was used for the optimization of exper imental results. The moisture absorption weight increase experiment was used to investigate the damp proof effect of the coating tablets. The results showed that the optimized technological conditions were as follows: feeding amount of 5 kg, the distance from gun to the bottom at 10 cm, the concentration of coating solution at 5% (m/v), the speed of roller at 15 rpm, the temperature of inlet air at 64oC, the flow rate of coating solution at 11 ml·min-1, and the atomization pressure at 0.2 bar. Under these technological conditions, the tablets coating pass rate was 97%, which was basically the same to the predicted value of the model. And the moisture absorption weight increase experiment proved that the moi sture absorption of the coating tablet was far lower than the tablets without coating. It was concluded that these optimal technological conditions were in line with damp proof of YXS tablets manufacturing requirements.

Yi-Xin-Shu Tablets, coating, damp proof, process optimization

10.11842/wst.2016.01.012

R28

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷 張志華，責(zé)任譯審：王 晶）

2015-09-06

修回日期：2015-09-15

＊ 科學(xué)技術(shù)部國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)（2013ZX09402203）：現(xiàn)代中藥創(chuàng)新集群與數(shù)字制藥技術(shù)平臺(tái)，負(fù)責(zé)人：王振中。

＊＊ 通訊作者：蕭偉，本刊編委，博士，高級(jí)工程師，主要研究方向：中藥新藥的研究與開發(fā)。