王紅陽(yáng)院士發(fā)現(xiàn)肝癌患者中紅細(xì)胞增多癥的分子機(jī)制

王紅陽(yáng)院士發(fā)現(xiàn)肝癌患者中紅細(xì)胞增多癥的分子機(jī)制

近日國(guó)際著名肝臟疾病雜志Hepatology在線發(fā)表了第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院王紅陽(yáng)院士研究成果，癌細(xì)胞來(lái)源的促紅細(xì)胞生成素在肝細(xì)胞癌的進(jìn)展中發(fā)揮一定的作用，并且EPO／EPOR可被視為具有紅細(xì)胞增多癥的肝癌患者的一個(gè)治療靶標(biāo)。

紅細(xì)胞增多癥（Erythrocytosis）與許多類型的腫瘤相關(guān)，包括腎細(xì)胞癌、腦膜瘤以及肝細(xì)胞癌（HCC）。紅細(xì)胞增多癥是HCC中最常見(jiàn)的一種副腫瘤性綜合征，存在于3%到12%的患者當(dāng)中。據(jù)報(bào)道，肝癌細(xì)胞負(fù)責(zé)生產(chǎn)促紅細(xì)胞生成素（EPO），EPO可導(dǎo)致肝癌患者中的紅細(xì)胞增多癥。然而，驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞相關(guān)的EPO生產(chǎn)的分子機(jī)制，一直都是未知的。

EPO是一種多效性細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)著紅細(xì)胞生成、血管生成、細(xì)胞保護(hù)和增殖。在成人當(dāng)中，它主要是由腎臟的腎小管間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的。然而，在胎兒發(fā)育階段，肝臟是EPO的主要來(lái)源。EPO通過(guò)結(jié)合EPO受體（EPOR）而發(fā)揮作用，EPOR主要表達(dá)于紅系祖細(xì)胞的表面。當(dāng)缺乏EPO時(shí)，EPOR作為二聚體出現(xiàn)，并且與Janus激酶－2（JAK－2）酪氨酸激酶分子相關(guān)。在EPO結(jié)合后，EPOR的構(gòu)象發(fā)生改變并激活JAK2相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致這些細(xì)胞的增殖、存活和分化。

EPOR在非造血細(xì)胞起源的腫瘤細(xì)胞系中表達(dá)，包括HCC、乳腺癌和宮頸癌，這是很值得關(guān)注的，因?yàn)楹铣傻腅PO經(jīng)常被用來(lái)治療癌性貧血，并能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的增殖和／或存活效應(yīng)。越來(lái)越多的臨床前證據(jù)表明，內(nèi)源性EPO可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、干細(xì)胞的自我更新以及治療的耐藥性。同樣，一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，在治療過(guò)程中施用紅細(xì)胞生成刺激劑，可減少無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

為了調(diào)查某些肝癌患者中紅細(xì)胞增多癥發(fā)展的潛在機(jī)制，該研究小組對(duì)腫瘤和癌旁正常肝樣本進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組和線粒體DNA（mtDNA）測(cè)序。他們發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA突變導(dǎo)有助于缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的積累，由于三羧酸（TCA）循環(huán)代謝物的耗盡。持續(xù)增加HIF可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞強(qiáng)大的EPO表達(dá)和分泌，從而促進(jìn)紅細(xì)胞增多癥和HCC的進(jìn)展。為了阻斷EPO／EPOR信號(hào)，研究人員使用一個(gè)EPOR胞外區(qū)Fc融合蛋白，并成功地在體外和體內(nèi)抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。這些研究結(jié)果表明，癌細(xì)胞來(lái)源的促紅細(xì)胞生成素在HCC的進(jìn)展中發(fā)揮一定的作用，并且，EPO／EPOR應(yīng)被視為具有紅細(xì)胞增多癥的肝癌患者的一個(gè)治療靶標(biāo)。

原始出處：Ke S，Chen S，Dong Z，et al.Erythrocytosisinhepatocellular carcinomaportends poor prognosis by respiratory dysfunction secondary to mitochondrial DNA mutations［J］.Hepatology，2016 Oct 24.doi：10.1002／hep.28889.