胃癌相關(guān)血清標記物的研究進展

姜　華　馮義朝

陜西省延安市延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(716000)

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·綜述·

胃癌相關(guān)血清標記物的研究進展

姜華*馮義朝

陜西省延安市延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(716000)

摘要胃癌是常見惡性腫瘤之一，早診斷、早治療以及預(yù)后評估尤為重要。血清腫瘤標記物檢測作為一項簡單、無創(chuàng)、易被患者接受的方法，具有較高的臨床應(yīng)用價值。本文就胃癌相關(guān)血清標記物的研究進展作一綜述。

關(guān)鍵詞胃腫瘤；血清；腫瘤標記, 生物學(xué);診斷

胃癌是常見惡性腫瘤之一，占全球腫瘤死亡率的第二位[1]。早期癥狀不典型，易被忽視，大部分患者就診時已處于中晚期。因此，早診斷、早治療以及預(yù)后評估尤為重要。血清腫瘤標記物檢測作用一項簡單、無創(chuàng)、易被患者接受的方法，具有較高的臨床應(yīng)用價值。本文就胃癌相關(guān)血清標記物的研究進展作一綜述。

一、傳統(tǒng)腫瘤標記物

1. 癌胚抗原(CEA)：研究[2]顯示血清CEA診斷胃癌的敏感性為46.5%，特異性為78.2%。由于CEA是一種高度糖化的酸性糖蛋白，糖鏈分子比例和結(jié)構(gòu)的差異使其具有多樣性，從而降低了診斷胃癌的特異性，且在慢性阻塞性肺疾病、肝膽疾病、結(jié)直腸息肉等良性病變中亦可升高。

2. 糖鏈抗原19-9(CA19-9) ：CA19-9主要在上皮類惡性腫瘤中高表達。研究[3]顯示血清CA19-9診斷胃癌的敏感性為26.3%～69.0%，特異性為52.0%～95.5%，其診斷效應(yīng)隨胃癌TNM分期遞增而升高，且與腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)后相關(guān)，可作為隨訪和復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標。然而其在胰腺癌、膽胰系良性病變中亦呈高表達，從而影響其對胃癌診斷的特異性。

3. CA125：CA125被廣泛用于卵巢癌的診斷，其在肺、乳腺、結(jié)直腸等腫瘤中的表達亦升高，在盆腔炎、卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、胃炎、肝硬化等良性疾病中亦可高表達。研究[2]顯示CA125診斷胃癌的敏感性和特異性分別為48.2%和73.5%。

4. CA724：CA724在乳腺、卵巢、胃、結(jié)腸等腫瘤中均有升高。近年研究[4]顯示血清CA724診斷胃癌的陽性率為65.89%。另一項研究[5]顯示血清CA724診斷胃癌的敏感性和特異性分別為29.7%和95.0%。

5. 聯(lián)合檢測：孫潔等[4]的研究結(jié)果表明CA19-9、CEA、CA724三者聯(lián)合檢測可為臨床鑒別良惡性胃病提供有效參考。朱虹[2]的研究顯示，聯(lián)合檢測CA19-9、CA125、CEA和胃蛋白酶原(PG)診斷早期胃癌的敏感性和特異性分別為94.3%和92.3%。此外，日本胃癌協(xié)會[6]指出，術(shù)前或化療前聯(lián)合監(jiān)測CEA、CA19-9、CA724水平可用于評價療效以及預(yù)測復(fù)發(fā)。

二、新型腫瘤標記物

1. 蛋白質(zhì)水平：①PG：主要由主細胞合成和分泌，包括Ⅰ和Ⅱ兩種類型，血清PG可間接反映胃黏膜分泌功能。2014年《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見》[7]推薦使用PGⅠ≤70 g/L且PGⅠ/Ⅱ≤7.0作為高發(fā)區(qū)胃癌篩查的界值。

②基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)：MMP是一類內(nèi)源性蛋白水解酶，可破壞腫瘤細胞侵襲的組織學(xué)屏障，與腫瘤惡性程度和侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究[8]顯示，膜型MMP-2在胃癌組織中高表達，在癌旁組織中低表達或不表達，且高表達組患者總生存期較低表達組明顯縮短，提示膜型MMP-2是胃癌獨立預(yù)后因素。Chen等[9]采用meta分析對MMP-9與胃癌預(yù)后的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)MMP-9高表達患者的總生存期短，推測MMP-9可作為判斷胃癌預(yù)后的指標。

③趨化因子CXCL家族：CXCL是一組可溶性的小分子蛋白，與相應(yīng)受體結(jié)合后可促進腫瘤細胞增殖和血管生成，并參與腫瘤轉(zhuǎn)移。Lim等[10]的研究顯示，晚期胃癌組患者血清CXCL5和CXCL12水平顯著高于早期胃癌組，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)。王鳳亮等[11]的研究結(jié)果顯示，CXCL12與CXCR4在胃癌組織中的表達與腫瘤形態(tài)、浸潤深度以及轉(zhuǎn)移相關(guān)。師阿盟等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，CXCR7主要表達于腫瘤細胞，在癌旁組織中的表達明顯低于胃癌組織。

④E-鈣黏蛋白(EC)：EC參與維持上皮細胞極性和細胞黏附，在腫瘤發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。Yoshii等[13]發(fā)現(xiàn)，EC異常表達率與胃癌浸潤深度有關(guān)，黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌的EC陽性率分別為33%和82%。Lee等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，黏膜下EC低表達與早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，其敏感性和特異性分別為72.7%和89.5%，但不能作為檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測指標。

⑤腫瘤相關(guān)抗原：研究[15]表明胃癌相關(guān)抗原MG7-Ag是鼠源性抗人胃癌單克隆抗體MG7所能識別的胃癌相關(guān)標記物，具有分泌抗原的特性，是診斷胃癌的潛在生物學(xué)指標，診斷胃癌的敏感性和特異性分別高達73%和91%。

⑥膜聯(lián)蛋白Ⅱ：膜聯(lián)蛋白 Ⅱ 是一類鈣結(jié)合蛋白，可降解Ⅳ型膠原、層黏連蛋白，導(dǎo)致腫瘤細胞發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移。雷林瑜等[16]的研究顯示，膜聯(lián)蛋白 Ⅱ 在胃腺癌組織中的陽性表達率為83.6%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性表達率明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，低分化組的陽性表達率明顯高于中高分化組。

⑦細胞黏附分子CD44v6：CD44v6是含v6變異體的CD44拼接變異體，通過與透明質(zhì)酸結(jié)合，影響腫瘤細胞間以及腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)的結(jié)合能力，促進腫瘤的發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移。研究[17]顯示，胃癌組的血清CD44v6陽性率顯著高于潰瘍組和健康體檢組，其水平與胃癌臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)，且與骨橋蛋白(OPN)水平呈正相關(guān)，兩者聯(lián)合檢測敏感性高達92.5%，因此血清OPN和CD44v6可作為胃癌診斷和病情監(jiān)測的指標。

⑧神經(jīng)元細胞表達發(fā)育下調(diào)基因9(NEDD9)：NEDD9是一種細胞骨架蛋白分子，參與細胞黏附、遷移和浸潤。汪濤等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，NEDD9在胃癌組織中的表達顯著高于癌旁組織，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期呈正相關(guān)，推測NEDD9可能在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

⑨與腫瘤免疫相關(guān)的多種黏附分子和細胞因子：胃癌的發(fā)展過程中有大量炎性因子參與。張健等[19]的研究顯示，胃癌患者血清、胃液以及胃黏膜組織中白細胞介素(IL)-6、IL-8均升高。Villarejo-Campos等[20]的研究顯示，血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)>761 pg/mL，患者的生存期明顯縮短，并證實血清VEGF水平是預(yù)測胃癌預(yù)后的獨立因素。黃林飛等[21]的研究顯示，進展期胃癌組的VEGF陽性率明顯高于胃良性疾病、異型增生、早期胃癌組，且與腫瘤浸潤深度呈正相關(guān)。朱暢等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，人表皮生長因子受體2陽性的胃癌患者腫瘤浸潤性強，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早，且部分可跳躍式轉(zhuǎn)移。此外，Yin等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，ATP酶抑制因子1的陽性表達率與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM分期相關(guān)，可作為獨立預(yù)測患者5年生存率的評估指標。

2. 核酸水平：①微RNA(miRNA)：miRNA是一類廣泛存在于真核生物中的小分子RNA，參與細胞分化、增殖、發(fā)育、凋亡等生命活動。周懌等[24]的研究顯示，miRNA-182在胃癌細胞和組織中的表達均上調(diào)，且與病情進展和預(yù)后相關(guān)。Tan等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-185在胃癌組織和癌細胞中的表達均下調(diào)，且與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后相關(guān)，上調(diào)miRNA-185表達可抑制胃癌細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，并可誘導(dǎo)細胞凋亡。Wu等[26]的研究顯示，miRNA-421診斷胃癌的敏感性和特異性以及對胃癌的陽性預(yù)測率均高于CEA和CA125，證實miRNA-421是一個診斷胃癌的潛在標記物。

②長鏈非編碼RNA(lncRNA)：既往研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA AA174084在胃癌患者胃液中的表達顯著高于正常人或胃炎、胃潰瘍患者，其診斷胃癌的ROC曲線下面積可達0.848[27]。Arita等[28]的研究表明血漿lncRNAs(HOTAIR、H19、MALAT1)是診斷胃癌的新型標記物。

③DNA甲基化：DNA甲基化可通過調(diào)控癌基因和抑癌基因表達參與腫瘤的發(fā)生。張學(xué)松等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血漿RNF180基因表達存在高甲基化，提示檢測血漿RNF180基因甲基化可應(yīng)用于臨床胃癌診斷。Qu等[30]指出，胃癌患者血漿存在死亡相關(guān)蛋白激酶K、上皮鈣黏蛋白谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1、抑癌基因p15、p16等基因異常甲基化，上述物質(zhì)可作為一類生物學(xué)指標應(yīng)用于胃癌診斷。

3. 細胞水平：循環(huán)腫瘤細胞(CTCs)來源于原發(fā)或繼發(fā)實體腫瘤，存在于外周血中。李熳等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，CTCs與胃癌淋巴結(jié)、遠處轉(zhuǎn)移以及預(yù)后密切相關(guān)。Uenosono等[32]指出，血漿CTCs≥1個/7.5 mL者的總生存期和無進展生存期較陰性者明顯縮短，可作為胃癌患者生存率的獨立預(yù)測因子。

三、結(jié)語

胃癌是多因素、多步驟參與的復(fù)雜過程，早期診斷率低。國內(nèi)外研究者致力于發(fā)現(xiàn)新的血清標記物以提高早期診斷率和有效評估預(yù)后。目前研究涉及的血清胃癌標記物諸多，但敏感性和特異性均不甚理想。近年來興起的蛋白質(zhì)組學(xué)、CTCs等為胃癌血清標記物的研究開辟了新方向。

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(2015-06-03收稿；2015-07-20修回)

Advances in Study on Serum Gastric Cancer Markers

JIANGHua,FENGYichao.

DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofYananUniversity,Yanan,ShaanxiProvince(716000)

AbstractGastric cancer is one of the most common malignant tumors. The early diagnosis and treatment of gastric cancer is very important. Detection of serum tumor markers as a simple, non-invasive and easily acceptable method has great clinical application value. This article reviewed the advances in study on serum gastric cancer markers.

Key wordsStomach Neoplasms;Serum;Tumor Markers, Biological;Diagnosis

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.009

*Email: 360454925@qq.com