慢性間歇低氧所致高血壓的中樞調(diào)控機制研究進展

索濤綜述 陳國忠審校

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 武漢 430060）

慢性間歇低氧所致高血壓的中樞調(diào)控機制研究進展

索濤綜述 陳國忠審校

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 武漢 430060）

睡眠呼吸暫停綜合征可以引起持續(xù)性的血壓升高，但其引起血壓升高的機制尚不完全清楚。目前認為中樞調(diào)控的交感神經(jīng)放電活性增強在高血壓形成過程中發(fā)揮重要作用。間歇低氧動物模型研究結(jié)果顯示間歇低氧可以快速及持續(xù)的激活包括孤束核、終板及下丘腦室旁核在內(nèi)的中樞環(huán)路影響交感神經(jīng)放電活性。本文將對孤束核、終板及下丘腦室旁核在間歇低氧所致交感神經(jīng)放電活性增強及高血壓中的作用做一綜述，進一步探討間歇低氧所致高血壓的中樞調(diào)控機制。

慢性間歇低氧；高血壓；中樞調(diào)控；交感神經(jīng)放電

睡眠呼吸暫停綜合征是一種以睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道阻塞和頻繁呼吸中斷為特征、具有嚴重潛在危險性的常見疾病。慢性間歇低氧(Chronic intermittent hypoxia，CIH)和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂(片段睡眠及頻繁覺醒)是其主要的病理生理特征，二者通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及交感神經(jīng)放電(Sympathetic nerve discharge，SND)活性增強等途徑激發(fā)一系列分子生物學(xué)變化，進而損害機體器官功能并引起多種并發(fā)癥[1]。大部分睡眠呼吸暫停綜合征的患者伴有高血壓，睡眠呼吸暫停越嚴重發(fā)生高血壓的危險性越大，而高血壓是心肌梗死及腦卒中等疾病的重要危險因素[2]。國外學(xué)者已明確將睡眠呼吸暫停綜合征列為繼發(fā)性高血壓的主要病因之一，但睡眠呼吸暫停綜合征引起持續(xù)高血壓的機制尚不完全清楚。目前推測可能通過神經(jīng)反射異常、體液因素、血管內(nèi)皮功能損傷、炎癥及血管重構(gòu)等諸環(huán)節(jié)而導(dǎo)致高血壓。其中，交感神經(jīng)放電活性增強起著重要作用。

對于CIH引起交感神經(jīng)放電活性增強的機制，目前的研究主要認為外周化學(xué)感受器反射起極重要作用，可能與CIH誘導(dǎo)的頸動脈體對缺氧的敏感性增強和長時程易化有關(guān)[3]。但CIH誘導(dǎo)的高血壓調(diào)控除涉及外周化學(xué)感受器外，尚與中樞神經(jīng)系統(tǒng)及體液系統(tǒng)有關(guān)，每種調(diào)控機制通過不同的反饋機制，參與不同范圍的調(diào)節(jié)，并經(jīng)心血管中樞加以整合。在CIH模型中，外周血管化學(xué)感受器傳入沖動后可以激活中樞系統(tǒng)孤束核(NTS)神經(jīng)元增強交感神經(jīng)放電活性。增強的腎交感神經(jīng)可以增加外周AngⅡ水平，而增加的AngⅡ可反饋作用于前腦終板的反應(yīng)神經(jīng)元。NTS及終板神經(jīng)元的適應(yīng)性改變通過反饋調(diào)節(jié)方式增強交感神經(jīng)興奮性。來自NTS及終板的興奮性沖動在下丘腦室旁核(PVN)匯集并引起PVN的相應(yīng)改變，而這些改變可以增強來自于腦干及脊髓交感神經(jīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的信號沖動[4]。

闡述CIH的中樞調(diào)控及中樞適應(yīng)非常重要，這有利于理解間歇低氧所致高血壓的中樞機制進而為臨床治療睡眠呼吸暫停綜合征相關(guān)性高血壓提供幫助。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了間歇低氧后部分神經(jīng)調(diào)節(jié)適應(yīng)性改變，這些改變可以激活并促進交感神經(jīng)功能改變進而影響血壓。因此，對這些調(diào)節(jié)適應(yīng)機制的理解將加深我們對間歇低氧后中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變的認識。故本文將對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的孤束核(NTS)、前腦終板、室旁核(PVN)三個區(qū)域在慢性間斷低氧所致交感神經(jīng)放電活性增強及高血壓中的作用做一敘述。

1 間歇低氧與孤束核神經(jīng)元

研究顯示睡眠呼吸暫停綜合征患者其下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸存在功能性改變，且孤束核兒茶酚胺(A2)神經(jīng)元參與HPA軸功能改變的調(diào)節(jié)[5]。間歇低氧7 d處理后給予新的刺激大鼠外周促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)釋放增加，處理35 d后大鼠血漿皮質(zhì)醇含量亦明顯增加[6]，提示間歇低氧可以提高HPA軸的功能。皮質(zhì)醇除其固有功能外，還可以與后腦相互作用加強AngⅡ的中樞作用并升高血壓[7]。為驗證孤束核A2神經(jīng)元在CIH所致高血壓中的作用，研究者將腺病毒載體注入孤束核尾部，這種載體可以編碼一種shRNA阻止絡(luò)氨酸羥化酶(兒茶酚胺合成所需的酶)的合成，結(jié)果顯示清除孤束核內(nèi)的絡(luò)氨酸羥化酶后可以降低間歇低氧所致的高血壓，這表明間歇低氧所致的血壓升高依賴于孤束核神經(jīng)元內(nèi)兒茶酚胺的合成；進一步的試驗結(jié)果顯示清除絡(luò)氨酸羥化酶后還會減少PVN區(qū)FosB(交感神經(jīng)放電化學(xué)反射調(diào)節(jié)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子)免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元的數(shù)量，這表明間歇低氧可以激活NTS與PVN神經(jīng)元之間的聯(lián)系[8]。

慢性間斷低氧期間，NTS神經(jīng)元自身處于缺氧環(huán)境中，而組織缺氧可以激活NTS神經(jīng)元的KATP通道。在其他中樞神經(jīng)元中，KATP通道開放后可以通過降低神經(jīng)元興奮性及代謝氧耗減少缺氧的神經(jīng)元損害。而在NTS神經(jīng)元中，間歇低氧卻通過降低KATP通道的電位幅度及KATP通道蛋白的表達進而移除對NTS神經(jīng)元興奮性的限制，提高傳入沖動后交感神經(jīng)放電活性[9]。目前的研究證據(jù)表明間歇低氧可以介導(dǎo)NTS神經(jīng)元的適應(yīng)性改變進而對外周化學(xué)感受器的傳入沖動做出反應(yīng)增加交感神經(jīng)放電活性。這個改變被認為是間斷低氧期間維持增強的交感神經(jīng)放電活性及平均動脈壓的一個重要機制。

2 間歇低氧與終板神經(jīng)元

CIH可以增加前腦終板，特別是室前正中核(MnPO)、穹窿下器(SFO)及終板血管器(OVLT)等AngⅡ敏感區(qū)域FosB蛋白的表達，通過病毒載體置入抑制終板MnPO區(qū)域FosB蛋白的表達可以顯著降低CIH所致的高血壓[10]。抑制MnPO內(nèi)FosB蛋白的表達的同時可引起PVN及RVLM內(nèi)FosB蛋白表達的減少，但NTS不存在類似的反應(yīng)。FosB可以調(diào)節(jié)與血壓調(diào)控有關(guān)的ACE1及AT1a受體編碼基因RAS基因的表達。通過側(cè)腦室微量注射AT1受體拮抗劑氯沙坦可以降低CIH所致的高血壓，同時發(fā)現(xiàn)氯沙坦的抗高血壓作用與MnPO、PVN及RVLM內(nèi)FosB蛋白表達減少有關(guān)[11]。敲除SFO內(nèi)AT1a受體可以減弱皮下注射AngⅡ帶來的反應(yīng)，同時可以抑制間歇低氧所致高血壓的形成；還可以使MnPO、PVN內(nèi)FosB蛋白表達明顯減少。CIH期間SFO-MnPO路徑的激活可以誘導(dǎo)MnPO區(qū)FosB介導(dǎo)基因表達的上調(diào)，而這種改變可以進一步引起PVN區(qū)的神經(jīng)元激活進而影響血壓。

3 間歇低氧及下丘腦室旁核神經(jīng)元

PVN可以整合來自孤束核上傳信息及前腦終板下傳信息。PVN內(nèi)神經(jīng)元的活動受抑制性(GABA受體介導(dǎo))或興奮性(興奮性氨基酸受體和AT1受體介導(dǎo))緊張性傳入的雙重調(diào)控[12]。在正常情況下，交感興奮和交感抑制保持相對平衡，而在某些疾病狀態(tài)下這種平衡被打破，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活。研究證實PVN參與間歇低氧后外周血管化學(xué)感受器反射所致的交感神經(jīng)活性增強并且通過投射到延髓腹外側(cè)核(RVLM)增加心肺輸出[13]。與常氧對照組相比，通過使用GABA-A受體激動劑蠅蕈抑制PVN內(nèi)神經(jīng)元可以使間歇低氧大鼠腰椎交感神經(jīng)興奮性及平均動脈壓顯著下降，提示間歇低氧所致高血壓的形成過程中其中樞調(diào)控涉及交感神經(jīng)緊張性增加及持續(xù)的PVN內(nèi)神經(jīng)元活性改變[14]。

近期，有研究者研究PVN內(nèi)谷氨酸能傳輸在CIH所致高血壓中的作用。研究顯示AMPA受體阻斷劑對常氧組及間歇低氧組大鼠均無影響，而NMDA受體阻斷劑可以降低間歇低氧組大鼠交感神經(jīng)放電活性及平均動脈壓。功能性研究發(fā)現(xiàn)間歇低氧不會增加PVN神經(jīng)元的內(nèi)在活性，但在PVN微量注射NMDA或接受物理刺激后可以增加交感神經(jīng)放電活性，這些研究結(jié)果表明突觸后適應(yīng)而非內(nèi)在適應(yīng)在間歇低氧所致的PVN早期激活及血壓升高中發(fā)揮了作用[15]。

4 間歇低氧后交感神經(jīng)活性適應(yīng)性改變與代謝綜合征

肥胖及代謝綜合征與睡眠呼吸暫停綜合征及中樞性高血壓有關(guān)，且睡眠呼吸暫停綜合征的嚴重程度與有氧運動能力呈負相關(guān)，故曾有研究者認為，低運動耐力的肥胖大鼠在間歇低氧處理后應(yīng)該較高運動耐力的消瘦大鼠表現(xiàn)出更強的血壓升高反應(yīng)[15]。但事實上研究者通過阻斷神經(jīng)節(jié)傳導(dǎo)的方式發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)放電對維持平均動脈壓的作用及間歇低氧后血壓的變化在兩組大鼠之間并無差異；而抑制PVN神經(jīng)元活性后，研究者出乎意料的發(fā)現(xiàn)消瘦大鼠，而非肥胖大鼠，血壓下降更加明顯?？紤]胖瘦大鼠僅僅是代謝綜合征的一個模型而非真正的代謝綜合征患者，所以特別強調(diào)的是消瘦高運動耐力的大鼠其PVN內(nèi)神經(jīng)元活性更強可能恰好反映了它們的高代謝率。如果事實如此的話，大鼠模型CIH處理后其血壓變化就并不能預(yù)測間歇低氧與肥胖之間的關(guān)聯(lián)。但是，以上的研究結(jié)果還是可以提示低運動耐力并不會增加間歇低氧后交感神經(jīng)放電活性及平均動脈壓。

5 小 結(jié)

綜上所述，CIH刺激可以引起化學(xué)感受器反射通路多個部位的神經(jīng)調(diào)節(jié)適應(yīng)性改變，包括從化學(xué)感受器本身到整合傳入沖動的NTS，再到調(diào)節(jié)傳出沖動的PVN、RVLM以及中樞環(huán)路中參與AngⅡ感受及反應(yīng)調(diào)節(jié)的終板。這些部位功能性的改變共同影響交感神經(jīng)放電活性導(dǎo)致持續(xù)性的交感神經(jīng)興奮。

CIH刺激激活外周化學(xué)感受器后傳入神經(jīng)沖動到達NTS，經(jīng)整合再傳至PVN及RVLM，通過調(diào)控交感節(jié)前神經(jīng)元增強交感神經(jīng)放電活性。增強的交感神經(jīng)活性刺激腎臟引起外周AngⅡ增加，增加的AngⅡ反饋作用于終板進一步增加PVN內(nèi)的神經(jīng)元放電。CIH還可以使HPA軸的敏感性增強引起外周皮質(zhì)醇含量的增加，然后通過一些目前不完全清楚的機制增加交感神經(jīng)放電活性影響血壓?？傊?，CIH過程中在中樞系統(tǒng)調(diào)控下交感神經(jīng)放電活性增強同時伴隨著脈管系統(tǒng)的改變共同導(dǎo)致了持續(xù)性的血壓升高。

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Research progress on the neurogenic mechanisms of hypertension caused by chronic intermittent hypoxia.

SUO Tao,CHEN Gong-zhong.Department of Respiratory Medicine,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060, Hubei,CHINA

Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome can lead to persistent hypertension,but the mechanisms are still poorly understood.The central regulation of sympathetic nerve discharge activity plays an important role in the formation process of hypertension.Related research results of models of nocturnal intermittent hypoxia(IH)indicate that IH rapidly and persistently activates a central circuit that includes the nucleus of the solitary tract(NTS),forebrain lamina terminalis and the hypothalamic paraventricular nucleus(PVN),which can influence the sympathetic nerve discharge. This brief review will focus on the findings related to the role of regions in the central nervous system that are proposed to play major roles in the sympatho-excitatory response to IH:the NTS,the lamina terminalis and the PVN.

Chronic intermittent hypoxia;Hypertension;Neurogenic mechanisms;Sympathetic nerve discharge

R544.1

A

1003—6350（2016）10—1644—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.10.032

2015-08-19)

陳國忠。E-mail：guozhongch6389@163.com