益生菌在幽門螺桿菌根除治療中的研究進展

漆小龍 李 可

新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(830000)

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益生菌在幽門螺桿菌根除治療中的研究進展

漆小龍 李 可*

新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(830000)

幽門螺桿菌(Hp)感染是多種消化道疾病的確切病因，目前有多種根除Hp的治療方案，但由于Hp耐藥性增加、治療過程中不良反應等因素，導致Hp的根除率不甚理想。研究顯示益生菌在輔助治療Hp感染時可能具有提高根除率以及降低不良反應發(fā)生率的作用。本文就益生菌在Hp根除治療中的研究進展作一綜述。

有益菌種； 幽門螺桿菌； 治療； 不良反應

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)是一種單極、多鞭毛、螺旋形彎曲的細菌，1982年由澳大利亞病理學家Warren和Marshall首次成功分離。目前諸多研究已證實Hp感染是慢性活動性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤等多種消化道疾病的致病因子。1994年世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究機構(gòu)(WHO/IARC)將Hp定為Ⅰ類致癌因子。Peleteiro等[1]進行的系統(tǒng)性回顧納入了包括22個國家1968年—2011年的37項研究，結(jié)果顯示不同國家、不同地區(qū)的Hp感染率不盡相同，全人群的感染率超過50%。中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組[2]于2002年—2004年對全國19個省、市、自治區(qū)一般人群進行流行病學調(diào)查，結(jié)果顯示中國自然人群的Hp感染率約為54.76%。近年來，隨著Hp耐藥性升高以及不規(guī)范治療，Hp根除率常低于80%的最低預期值[3]，目前臨床常用的根除方案費用較高，由于根除失敗帶來的反復治療會進一步加重患者經(jīng)濟負擔。2012年Maastricht Ⅳ共識報告[4]指出，某些益生菌、益生元可降低抗Hp治療的不良反應，并作為輔助治療。本文就益生菌在Hp根除治療中的研究進展作一綜述。

一、益生菌定義

腸道益生菌在人體內(nèi)發(fā)揮重要作用，可合成多種蛋白質(zhì)、維生素，并參與食物消化、促進腸道蠕動、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制致病菌群生長、分解有害物質(zhì)等，亦能誘導免疫調(diào)節(jié)，增強腸道屏障功能[5-7]。聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織(FAO)和WHO對益生菌定義為通過攝取適當量，對改善宿主微生態(tài)平衡發(fā)揮有益作用，從而提高宿主健康水平和健康狀態(tài)的活性微生物，其具有以下特征：①活性微生物；②經(jīng)過培養(yǎng)、處理和貯存，使用前仍保持活性；③能耐受胃酸、膽汁以及胰液消化；④進入宿主腸道后能引起宿主反應；⑤對宿主產(chǎn)生有益作用[8]。

二、益生菌分類

2013年國際益生菌和益生元科學協(xié)會(ISAPP)對益生菌進行分類：①雙歧桿菌屬，如青春雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、長雙歧桿菌和短雙歧桿菌等；②乳酸菌屬，如嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、酵母菌、副干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、唾液乳桿菌等；③鏈球菌屬，如嗜熱鏈球菌等。根據(jù)益生菌制劑劑型可分為固態(tài)(膠囊、顆粒、片劑)和液態(tài)(口服液、發(fā)酵乳)制劑；根據(jù)所含菌種數(shù)量可分為多聯(lián)活菌制劑和單菌種制劑[8]。

三、益生菌抗Hp的可能機制

1. 免疫機制：益生菌可調(diào)節(jié)Hp感染所致的宿主免疫反應異常，其可降低由1型輔助性T細胞(Th1細胞)應答產(chǎn)生的炎性因子水平，如白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等[9]。Borruel等[10]的研究顯示，干酪乳桿菌能降低腸道炎癥組織中炎性因子的水平，但其在胃黏膜組織中是否有相同作用仍需證實。Yang等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸乳桿菌可通過抑制Smad7、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)通路活化，從而減弱Hp引起的胃黏膜炎癥反應。Zhou等[12]的研究顯示，乳酸桿菌可抑制Hp激活TLR4信號通路引起的炎性因子IL-8分泌增加。趙東等[13]和劉翔等[14]的研究亦證實，益生菌可抑制Hp激活TLR4信號通路，從而降低IL-8、干擾素-γ(IFN-γ)等炎性因子水平。Lee等[15]在胃炎動物模型造模前給予益生菌預處理，發(fā)現(xiàn)其可緩解胃炎病程發(fā)展，進一步研究發(fā)現(xiàn)益生菌通過促進JAK-STAT通路中的JAK2磷酸化，并誘導SOCS通路相關(guān)蛋白表達，從而減輕胃黏膜炎癥反應。

2. 非免疫機制：研究[16]顯示，益生菌可通過分泌乳酸、短鏈脂肪酸、過氧化氫以及細菌素等代謝物質(zhì)抑制Hp生長。乳酸通過抑制尿素酶活性從而達到抑制Hp的作用[17]。Francavilla等[18]的研究表明，羅伊氏乳桿菌可產(chǎn)生一種名為羅伊氏菌素(reuterin)的非蛋白質(zhì)類抗菌物質(zhì)，從而抑制Hp生長。

Hp的黏附性是其定置于胃黏膜組織以及發(fā)揮致病性的主要因素，降低Hp黏附性可降低其致病性。黏蛋白是一種可保護胃黏膜上皮細胞的高分子量糖蛋白，研究[19]表明Hp感染患者的胃內(nèi)黏蛋白分泌減少，Hp通過抑制MUC5AC、MUC1基因表達，從而使黏蛋白合成減少。因此，推測益生菌可能通過促進黏蛋白分泌，從而發(fā)揮保護胃黏膜屏障以及抗Hp等致病菌黏附的作用。Mukai等[20]的研究顯示，羅伊氏乳桿菌可與Hp競爭黏附于胃黏膜結(jié)合位點從而抑制Hp黏附。趙忠?guī)r等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸乳桿菌對胃黏膜上皮細胞具有黏附性，隨細菌濃度升高黏附性逐漸增強，且黏附后不影響細胞的存活率，對Hp黏附胃黏膜上皮細胞起拮抗作用。Sakarya等[22]的研究表明，布拉酵母菌具有唾液酸苷酶活性，能夠清除細胞表面的唾液酸配體，從而降低Hp的黏附性。

四、益生菌在根除Hp治療中的應用

1. 益生菌作為根除Hp的單一方案：首個有積極結(jié)果的體外實驗發(fā)表于1989年，Bhatia等[23]發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌存在時，Hp生長受抑制。Michetti等[24]的研究表明，Hp陽性人群服用約氏嗜酸乳桿菌培養(yǎng)上清液可降低腹瀉、腹脹等胃腸道癥狀的發(fā)生率，但不能完全根除Hp。2005年美國一項納入182例無癥狀Hp感染兒童的多中心、雙盲、隨機、對照試驗[25]顯示，單用嗜酸乳桿菌的Hp根除率為 6.5%。由于倫理問題，此后鮮有類似報道，綜合以往研究結(jié)果認為，單用益生菌可緩解消化道癥狀，但根除Hp的療效有限。

2. 益生菌作為根除Hp的輔助方案：Hauser等[26]進行的一項多中心、隨機、雙盲、對照試驗納入了共640例Hp陽性患者，實驗組使用標準三聯(lián)療法+益生菌方案，對照組使用標準三聯(lián)療法+安慰劑方案，療程均為14 d，結(jié)果顯示益生菌組的Hp根除率顯著高于安慰劑對照組( 87.38%對72.55%)，且益生菌組腹痛、腹脹、腹瀉、味覺障礙、食欲不振、惡心、嘔吐、胃灼熱和皮疹的發(fā)生率較安慰劑對照組低，表明益生菌聯(lián)合標準三聯(lián)療法可顯著提高Hp根除率并減少不良反應發(fā)生率。Oh等[27]的研究亦證實在Hp根除治療中加入益生菌可減少抗菌藥物相關(guān)性胃腸道病變以及腸道菌群失衡，此種效應可抑制腸道耐藥菌生長并有助于提高Hp根除率。Deguchi等[28]的研究顯示，聯(lián)合應用益生菌的三聯(lián)方案可明顯提高對克拉霉素耐藥Hp菌株的根除率。Li等[29]行系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，標準三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌制劑的治療方案可提高Hp根除率，降低不良反應發(fā)生率。

然而，Padilla Ruiz等[30]進行的旨在探討益生菌是否能降低Hp根除治療不良反應發(fā)生率的研究中，實驗組使用三聯(lián)療法+鼠李糖乳桿菌，對照組使用三聯(lián)療法+安慰劑，療程均為7 d，結(jié)果顯示實驗組與對照組腹脹、腹瀉、味覺障礙和上腹不適等的發(fā)生率均無顯著差異，表明添加益生菌對降低三聯(lián)療法的不良反應發(fā)生率無明顯效應。但該研究樣本量較小、益生菌使用時間較短、受試者平均年齡較大，其結(jié)論的可靠性尚待驗證。

綜上所述，大多數(shù)研究和meta分析表明益生菌及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)外均可抑制或殺死Hp，益生菌與標準三聯(lián)療法聯(lián)合應用，有利于提高Hp的根除率，并降低治療過程中的不良反應發(fā)生率，但少數(shù)研究顯示益生菌對提高Hp根除率和降低治療過程中的不良反應無明顯作用，相關(guān)結(jié)論有待進一步研究證實。

五、益生菌治療的不良反應

英國一項研究[31]納入了17 420例65歲以上接受抗菌藥物治療的患者，將使用抗菌藥物的受試者分為空白對照組、使用乳酸桿菌和雙歧桿菌復合制劑的試驗組，結(jié)果顯示兩組間抗菌藥物相關(guān)性腹瀉(包括艱難梭菌感染性腹瀉)的發(fā)生率無顯著差異。然而，試驗組腸脹氣的發(fā)生率增加，其中艱難梭菌感染性腹瀉患者接受益生菌治療后，脹氣發(fā)生率升高了3倍，此結(jié)論與上述研究相矛盾，可能與納入患者年齡較大有關(guān)。此外，有研究[32]顯示益生菌可能會引起重度急性胰腺炎患者腸道局部缺血，導致患者死亡。上述研究提示高齡、重度急性胰腺炎患者應慎重使用益生菌。

六、益生菌在根除Hp治療中的臨床研究現(xiàn)狀

目前在根除 Hp 的治療中，應用益生菌的療程方案主要分為三種，分別是短程方案，即與標準療法療程相同的給藥方案(7～14 d)、中程方案(14～21 d)以及長程方案(21～28 d)。短程方案應用方便但不能保證預期療效，中長程方案療效較好，但會造成患者依從性下降、用藥時間延長等問題，綜合成本效益分析，2周的益生菌方案較為恰當，是目前臨床上所推薦的[33]。

1. 益生菌應用時機：益生菌給藥時機可有多種選擇，目前對在抗菌藥物治療開始前或結(jié)束后應用，以及與抗菌藥物同時應用的方案均有研究，但最優(yōu)應用時機目前尚無共識。

2. 益生菌菌量和菌株選擇：目前常用的益生菌制劑通常每克藥粉含活菌數(shù)不低于1×107CFU，但對于輔助根除Hp的有效細菌量目前尚無研究報道。關(guān)于益生菌菌株的選擇，國內(nèi)外進行了包含雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、球菌屬等多聯(lián)活菌制劑和單菌種制劑的不同研究，就提高Hp根除率和降低抗菌藥物相關(guān)不良反應發(fā)生率而言，含多種益生菌的多聯(lián)制劑較單菌種制劑效果更好，可能與多聯(lián)制劑含有的菌量更多以及不同菌株間的協(xié)同作用有關(guān)，但具體機制尚未完全明確[34]。

七、結(jié)語與展望

Hp感染是多種消化道疾病的確切病因，目前有多種根除Hp的治療方案，但由于Hp耐藥性增加、治療過程中不良反應等因素，導致Hp的根除率不甚理想。近年研究發(fā)現(xiàn)益生菌在心血管疾病、結(jié)腸癌、過敏性疾病、肝性腦病、炎癥性腸病、腸易激綜合征、乳糖吸收不良、壞死性小腸結(jié)腸炎、非酒精性脂肪肝、Hp感染等疾病的治療中可能具有積極作用[35]。然而，微生物是一類種類繁多、個體微小的生物，人類目前對微生物的認識尚不足1%，而益生菌又是其中的一小部分，因此，探索新的益生菌，使其在促進人類健康方面發(fā)揮更大作用，有待科技工作者進行更多研究。研究顯示益生菌在輔助治療Hp感染時可能具有提高根除率以及降低不良反應發(fā)生率的作用，但其作用機制尚未明確，值得進一步研究。同時，抗Hp感染時，益生菌的應用時機、最佳應用菌量、最優(yōu)菌株選擇等問題目前尚未達成共識，亟待研究。此外，由于益生菌抗Hp機制尚未完全明確，故臨床在治療Hp感染時不應盲目擴大益生菌使用的適應證，否則可能導致不可預估的風險，應嚴格評估受用者的一般情況，以期達到風險可控、提高Hp根除率以及降低治療過程中不良反應發(fā)生率的目的。

1 Peleteiro B, Bastos A, Ferro A, et al. Prevalence ofHelicobacterpyloriinfection worldwide: a systematic review of studies with national coverage[J]. Dig Dis Sci, 2014, 59 (8): 1698-1709.

2 中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組；張萬岱，胡伏蓮，蕭樹東，等. 中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學調(diào)查[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療, 2010, 15 (5): 265-270.

3 Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al.Helicobacterpylorieradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 377 (9769): 905-913.

4 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

5 Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, et al. Treg induction by a rationally selected mixture ofClostridiastrains from the human microbiota[J]. Nature, 2013, 500 (7461): 232-236.

6 Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk betweenAkkermansiamuciniphilaand intestinal epithelium controls diet-induced obesity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110 (22): 9066-9071.

7 Saavedra JM. Use of probiotics in pediatrics: rationale, mechanisms of action, and practical aspects[J]. Nutr Clin Pract, 2007, 22 (3): 351-365.

8 Hill C, Guarner F, Reid G, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 11 (8): 506-514.

9 陳云華，汪春蓮，謝云. 幽門螺桿菌致病機制及益生菌防治作用的研究進展[J]. 世界華人消化雜志, 2007, 15 (25): 2690-2697.

10 Borruel N, Casellas F, Antolín M, et al. Effects of nonpathogenic bacteria on cytokine secretion by human intestinal mucosa[J]. Am J Gastroenterol, 2003, 98 (4): 865-870.

11 Yang YJ, Chuang CC, Yang HB, et al.LactobacillusacidophilusamelioratesH.pylori-induced gastric infla-mmation by inactivating the Smad7 and NFκB pathways[J]. BMC Microbiol, 2012, 12: 38.

12 Zhou C, Ma FZ, Deng XJ, et al.Lactobacilliinhibit interleukin-8 production induced byHelicobacterpylorilipopolysaccharide-activated Toll-like receptor 4[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14 (32): 5090-5095.

13 趙東，徐桂芳，鄒曉平. 益生菌對感染幽門螺桿菌的C57BL/6小鼠胃黏膜IL-8、IFN-γ以及IL-4、IL-10的調(diào)節(jié)效應[J]. 胃腸病學, 2012, 17 (5): 271-275.

14 劉翔，林漫鵬，丁元偉，等. TLR4在益生菌治療小鼠Hp感染中的作用[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志, 2011, 21 (1): 32-35, 40.

15 Lee JS, Paek NS, Kwon OS, et al. Anti-inflammatory actions of probiotics through activating suppressor of cytokine signaling (SOCS) expression and signaling inHelicobacterpyloriinfection: a novel mechanism[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25 (1): 194-202.

16 Midolo PD, Lambert JR, Hull R, et al.Invitroinhibition ofHelicobacterpyloriNCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria[J]. J Appl Bacteriol, 1995, 79 (4): 475-479.

17 Lesbros-Pantoflickova D, Corthésy-Theulaz I, Blum AL.Helicobacterpyloriand probiotics[J]. J Nutr, 2007, 137 (3 Suppl 2): 812S-818S.

18 Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta SP, et al. Inhibition ofHelicobacterpyloriinfection in humans byLactobacillusreuteriATCC 55730 and effect on eradication therapy: a pilot study[J]. Helicobacter, 2008, 13 (2): 127-134.

19 Byrd JC, Yunker CK, Xu QS, et al. Inhibition of gastric mucin synthesis byHelicobacterpylori[J]. Gastroenterology, 2000, 118 (6): 1072-1079.

20 Mukai T, Asasaka T, Sato E, et al. Inhibition of binding ofHelicobacterpylorito the glycolipid receptors by probioticLactobacillusreuteri[J]. FEMS Immunol Med Microbiol, 2002, 32 (2): 105-110.

21 趙忠?guī)r，王江濱，劉冬琦，等. 抗HP嗜酸乳桿菌與SGC-7901細胞的黏附及其對 HP與SGC-7901細胞黏附的抑制效應[J]. 中國實驗診斷學, 2012, 16 (6): 989-991.

22 Sakarya S, Gunay N.Saccharomycesboulardiiexpresses neuraminidase activity selective for α2,3-linked sialic acid that decreasesHelicobacterpyloriadhesion to host cells[J]. APMIS, 2014, 122 (10): 941-950.

23 Bhatia SJ, Kochar N, Abraham P, et al.Lactobacillusacidophilusinhibits growth ofCampylobacterpyloriinvitro[J]. J Clin Microbiol, 1989, 27 (10): 2328-2330.

24 Michetti P, Dorta G, Wiesel PH, et al. Effect of whey-based culture supernatant ofLactobacillusacidophilus(johnsonii) La1 onHelicobacterpyloriinfection in humans[J]. Digestion, 1999, 60 (3): 203-209.

25 Gotteland M, Poliak L, Cruchet S, et al. Effect of regular ingestion ofSaccharomycesboulardiiplus inulin orLactobacillusacidophilusLB in children colonized byHelicobacterpylori[J]. Acta Paediatr, 2005, 94 (12): 1747-1751.

26 Hauser G, Salkic N, Vukelic K, et al. Probiotics for standard tripleHelicobacterpylorieradication: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94 (17): e685.

27 Oh B, Kim BS, Kim JW, et al. The Effect of probiotics on gut microbiota during theHelicobacterpylorieradication: randomized controlled trial[J]. Helicobacter, 2016, 21 (3): 165-174.

28 Deguchi R, Nakaminami H, Rimbara E, et al. Effect of pretreatment withLactobacillusgasseriOLL2716 on first-lineHelicobacterpylorieradication therapy[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (5): 888-892.

29 Li BZ, Threapleton DE, Wang JY, et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments forHelicobacterpylori: systematic review and network meta-analysis[J]. BMJ, 2015, 351: h4052.

30 Padilla Ruiz M, Fernández Aguiar ME, Arce Nuez M, et al.LactobacillusrhamnosusGGsupplementation to reduce side-effects of anti-Helicobacterpyloritreatment [Article in Spanish][J]. Rev Gastroenterol Peru, 2013, 33 (2): 121-130.

31 Allen SJ, Wareham K, Wang D, et al.Lactobacilliandbifidobacteriain the prevention of antibiotic-associated diarrhoea andClostridiumdifficilediarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial[J]. Lancet, 2013, 382 (9900): 1249-1257.

32 Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E, et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2008, 371 (9613): 651-659.

33 杜奕奇. “以菌治菌”—淺談益生菌在幽門螺桿菌治療中的作用[J]. 醫(yī)學與哲學, 2012, 33 (5B): 17-19.

34 Chapman CM, Gibson GR, Rowland I. Health benefits of probiotics: are mixtures more effective than single strains?[J]. Eur J Nutr, 2011, 50 (1): 1-17.

35 Floch MH, Walker WA, Sanders ME, et al. Recommendations for probiotic use -- 2015 update: proceedings and consensus opinion[J]. J Clin Gastroenterol, 2015, 49 Suppl 1: S69-S73.

(2016-01-23收稿；2016-03-10修回)

Advances in Study on Application of Probiotics in Eradication ofHelicobacterpylori

QIXiaolong,LIKe.

DepartmentofGastroenterology,theFifthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi(830000)

LI Ke, Email: hs123doctor@163.com

Helicobacterpylori(Hp) infection is the cause of a variety of gastrointestinal disease. Currently, there are many therapeutic regimens for Hp eradication, however, because of the increase of Hp resistance and adverse effects in the treatment, the eradication rate of Hp is not very satisfactory. Studies showed that probiotics as an adjuvant may improve the eradication rate and reduce the incidence of adverse effects in eradication therapy for Hp. This article reviewed the advances in study on application of probiotics in eradication of Hp.

Probiotics;Helicobacterpylori; Therapy; Adverse Effect

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.10.013

*本文通信作者，Email: hs123doctor@163.com