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    DNA甲基化與食管癌的發(fā)生和發(fā)展

    2016-03-13 07:50:20鄭天亮綜述趙亞力審校
    武警醫(yī)學(xué) 2016年1期
    關(guān)鍵詞:鱗癌甲基化腺癌

    鄭天亮,董 巖 綜述,趙亞力 審校

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    綜述

    DNA甲基化與食管癌的發(fā)生和發(fā)展

    鄭天亮1,董巖2綜述,趙亞力3審校

    表觀遺傳學(xué);DNA甲基化;食管癌;分子標(biāo)志物

    食管癌是全球第8位常見惡性腫瘤,且死亡率居第6位[1]。食管癌的主要組織類型分為食管鱗狀細(xì)胞癌(食管鱗癌)和食管腺癌[2]。在西方國家食管腺癌發(fā)病率逐漸增高;亞洲食管癌的主要類型是食管鱗癌,約占食管癌的90%。食管癌的分布呈現(xiàn)地域性[3, 4]。盡管多種治療方案的聯(lián)合治療可改善食管癌的治療效果,但其預(yù)后仍然很差[2]。食管癌的發(fā)生發(fā)展與遺傳學(xué)(基因突變、雜合子缺失和染色體重塑等)及表觀遺傳學(xué)(DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等)的改變相關(guān)[1, 5]。DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)的主要形式,并與食管癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6-8]。為此,筆者主要對食管癌的發(fā)生發(fā)展過程中,腫瘤抑制基因甲基化的改變進(jìn)行綜述。

    1 DNA甲基化

    在真核生物基因組中,CpG雙核苷酸的胞嘧啶的5′位置為DNA發(fā)生甲基化的位點(diǎn),這種修飾對于基因的表達(dá)具有重要的調(diào)控作用[9]。 DNA甲基化的發(fā)生依賴于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4種DNMTs,根據(jù)結(jié)構(gòu)以及功能差異分為兩大類:DNMT1和DNMT3。前者主要參與甲基化狀態(tài)的維持,也是非CpG位點(diǎn)從頭甲基化所必需,并與甲基化狀態(tài)的延伸有關(guān);后者包括 DNMT3a、DNMT3b和DNMT3L等。DNMT3a、DNMT3b和DNMT3L是主要從頭甲基化酶,而Dnmt2 的功能從屬尚不十分明確[10]。DNA甲基化的發(fā)生原理,在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下,S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)轉(zhuǎn)移到CpG島的胞嘧啶核苷酸5′位置形成5-甲基胞嘧啶[11]。在人類腫瘤中,啟動(dòng)子區(qū)高甲基化作為腫瘤抑制基因失活的機(jī)制已經(jīng)被廣泛接受,甲基化的腫瘤抑制基因參與食管癌的發(fā)展過程,例如細(xì)胞周期調(diào)控、DNA修復(fù)、凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、腫瘤代謝和抗藥性、血管新生以及細(xì)胞黏附等重要的過程[12]。

    2 食管腺癌與甲基化失活的基因

    原發(fā)性食管腺癌的發(fā)生大部分源于Barrett食管,然而僅有少于5%的食管腺癌患者伴有Barrett化生,90%~95%的Barrett食管不會(huì)發(fā)展為腫瘤[4,13,14]。下一步研究,主要是去尋找能夠區(qū)分檢測Barrett食管和早期食管腺癌的穩(wěn)定的分子標(biāo)志物。

    2.1腫瘤抑制基因CDKN2A (p16INK4a)位于9號染色體短臂2區(qū)1亞帶。在食管腺癌和Barrett食管中p16基因發(fā)生異常甲基化,然而這個(gè)位置發(fā)生的雜合性缺失也被普遍認(rèn)為是p16失活的主要機(jī)制[3]。Eads 等[15]運(yùn)用甲基化特異性PCR的技術(shù)分析了51位Barrett食管或食管腺癌患者的104個(gè)組織樣本中基因的甲基化情況。結(jié)果顯示,進(jìn)展期患者比非進(jìn)展期患者甲基化率顯著增高。許多研究表明p16基因的甲基化出現(xiàn)在組織化生-不典型增生-癌癥的連續(xù)過程中,并且在BE患者中有3%~77%的患者發(fā)現(xiàn)其啟動(dòng)子區(qū)的甲基化情況[5, 15]。這些結(jié)果表明,對于BE患者診斷的非侵襲性測定中,p16基因的甲基化具有作為重要的分子標(biāo)志物的潛力。在患有BE或食管腺癌的6例食管切除術(shù)樣本中還檢測了APC、ESR1、CDH1基因的甲基化狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),APC、ESR1基因在BE、伴有壞死BE、和食管腺癌患者中發(fā)生頻繁的甲基化,然而CDH1在所有的樣本中都沒有發(fā)生甲基化的現(xiàn)象[15]。這些結(jié)果表明基因異常甲基化的發(fā)生是一個(gè)連續(xù)過程。另外,對于APC、CDH1基因甲基化狀態(tài)的研究顯示,52例食管腺癌患者樣本中有48例,APC基因發(fā)生了甲基化;同時(shí)34例的BE樣本中有17例發(fā)生了甲基化,甲基化率分別為92%和39.5%。血液中APC基因的高甲基化會(huì)導(dǎo)致低的生存率[16]。

    2.2DNA甲基化改變DNA甲基化改變與化生-增生-腫瘤的發(fā)展過程相關(guān),大多數(shù)的患者在食管腺癌發(fā)生的早期出現(xiàn)DNA甲基化的改變,因此,甲基化改變可以作為早期診斷的標(biāo)志物。除此,DNA甲基化能夠作為Barrett食管發(fā)展成癌癥的預(yù)測因子[17]。REPRIMO基因,可以調(diào)節(jié)p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯。通過對175例內(nèi)鏡活檢樣本的檢測,發(fā)現(xiàn)在13%的食管鱗癌、36%的BE、64%的HGD (BE with high-grade dysplasia)和63%的食管腺癌樣本中發(fā)生甲基化情況,這些結(jié)果顯示其可能作為一個(gè)重要的早期食管腺癌檢測的分子標(biāo)志物。另外像GPX3、GPX7、GSTM2和SOCS-1基因在食管腺癌中也發(fā)生了甲基化情況。這些結(jié)果為食管腺癌的分子機(jī)制研究提供了新的方向[4]。

    3 食管鱗癌與甲基化失活的基因

    許多基因在食管鱗癌中發(fā)生甲基化,這些基因具有作為早期診斷標(biāo)志物的潛力。腫瘤抑制基因HIN-1,在乳腺、肺、胰腺、前列腺等上皮組織中高表達(dá)。在這些組織發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變的早期,HIN-1基因表達(dá)常常發(fā)生沉默。一項(xiàng)HIN-1基因甲基化在食管鱗癌中的研究發(fā)現(xiàn),在正常黏膜組織中HIN-1基因甲基化率為0 (n=17);Ⅰ期病變中甲基化率為31%(n=39);Ⅱ期病變中甲基化率為33%(n=12);Ⅲ期病變中甲基化率為44%(n=9);原發(fā)癌組織中甲基化率為50%。在食管鱗癌的發(fā)展過程中HIN-1基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化隨著腫瘤惡性程度加深,其甲基化狀態(tài)越加明顯[18]。除此,SRY-box containing gene17(SOX17)基因,TFPI-2基因的甲基化發(fā)生率也隨著食管癌的遞進(jìn)發(fā)展而逐漸增高[1, 8]。此外,還有一些基因的甲基化可以在食管鱗癌患者的血清或血漿中檢測到。EPB41L3, GPX3 and COL14A1在食管鱗癌患者血漿中的甲基化發(fā)生率高于30%,而在健康人的血漿中未檢測到甲基化[19]。

    4 DNA甲基化可作為食管鱗癌治療的靶點(diǎn)

    DNA甲基化具有可逆性,因此通過一定方法使得表觀遺傳導(dǎo)致的表達(dá)改變的基因恢復(fù)表達(dá),為腫瘤治療和預(yù)防提供了新的方向。DNA甲基化需要DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMTs(DNMT1, DNMT3A, 和 DNMT3B)參與。因此,針對DNMT蛋白表達(dá)的抑制劑,可以使表達(dá)沉默的基因得到恢復(fù),進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)凋亡,增加化療的敏感程度。阿扎胞苷被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),成為最早進(jìn)入臨床應(yīng)用的DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制藥,隨后,地西他濱(5-氮雜-2′-脫氧胞苷)也被美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證并已用于臨床治療[20, 21]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5-氮雜-2′-脫氧胞苷處理食管鱗癌細(xì)胞系能夠恢復(fù)抑癌基因RUNX3的表達(dá)并提高細(xì)胞系對輻射治療的敏感性[22]。盡管DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制藥在表觀遺傳治療方面發(fā)揮重要作用,不過,還沒有評價(jià)這些藥物對食管鱗癌治療效果的報(bào)道。

    5 DNA甲基化與食管癌預(yù)后的關(guān)系

    現(xiàn)在食管癌預(yù)后的指標(biāo)多數(shù)參照手術(shù)治療后的腫瘤分期、組織類型、殘留病灶等臨床因素。雖然這些因素可以很好預(yù)測患者的預(yù)后,但是對于患者的無病或整體生存率的預(yù)測還不是很準(zhǔn)確。為了提高對預(yù)后預(yù)測的精準(zhǔn)性,最近的一些研究將關(guān)注點(diǎn)放在了遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的方面。抑癌基因的啟動(dòng)子區(qū)異常甲基化與食管癌的臨床分期及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移相關(guān),提示其可以作為預(yù)后的判斷指標(biāo)。Brock等[23]在食管腺癌患者樣本中檢測了7個(gè)基因的甲基化的改變(APC、CDH1,ER,DAPK,MGMT,TIMP-3,P16)。結(jié)果顯示,發(fā)生甲基化改變的患者2年的生存率和無復(fù)發(fā)生存率都較未發(fā)生甲基化的患者低50%。Lee 等[24]發(fā)現(xiàn)p14,CADM1,DCC三個(gè)基因的非甲基化的臨床Ⅰ期患者的五年無病生存率是p14,DCC和/或CADM1基因發(fā)生高甲基化的臨床Ⅰ期食管鱗癌患者的7.13倍。提示這些基因可以作為食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。

    綜上所述,頻繁發(fā)生啟動(dòng)子區(qū)甲基化的基因具有作為食管癌分子標(biāo)志物的潛力,如預(yù)后判斷癌癥預(yù)測等。目前基因組測序、基因芯片的技術(shù)用于分析正常食管組織,食管癌前病變及食管癌組織中多基因的甲基化譜的差異。進(jìn)一步分析這些不同組織中發(fā)生甲基化基因的差異,大樣本及多中心的研究將為這些分子標(biāo)志物的臨床應(yīng)用提供更可靠的信息。研發(fā)多基因的甲基化綜合檢測的方法為DNA甲基化檢測用于食管癌的早期診斷及預(yù)后評估提供更可靠的依據(jù)。另外,目前去甲基化藥物的細(xì)胞毒性是其應(yīng)用于臨床的限制因素。因此,無毒性的DNA去甲基化的天然藥物亟需開發(fā)單獨(dú)或與傳統(tǒng)的治療方法結(jié)合用于食管癌的治療。

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    (2015-06-11收稿2015-09-18修回)

    (責(zé)任編輯郭青)

    鄭天亮,本科學(xué)歷,主管技師。

    1.100089北京,武警總部機(jī)關(guān)門診部醫(yī)技藥械科;2.100853北京,解放軍醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所;3.572013三亞,解放軍總醫(yī)院海南分院中心實(shí)驗(yàn)室

    董巖,E-mail: Wjztl_ys@163.com

    R735.1

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