丙型肝炎病毒感染者血清自身抗體的研究進(jìn)展*

胡麗花 綜述,陳維賢，黃 英△ 審較

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院：1.感染科；2.檢驗(yàn)科 400010)

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·綜 述·

丙型肝炎病毒感染者血清自身抗體的研究進(jìn)展*

胡麗花1綜述,陳維賢2，黃 英1△審較

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院：1.感染科；2.檢驗(yàn)科 400010)

丙型肝炎病毒； 基因型； 自身抗體

丙型肝炎是全球流行的傳染性疾病，起病隱匿，由丙型肝炎病毒(HCV)感染所致，主要傳播途徑包括血液傳播(輸血及血液制品)、公用注射針頭及注射器、母嬰垂直傳播。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，HCV患者的血清中存在低滴度的抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗肝腎微粒體抗體(LKM)、抗可提取核抗原抗體(ENA)等自身抗體，HCV患者自身抗體陽性率顯著高于乙型肝炎患者[1]，說明HCV患者體內(nèi)有較強(qiáng)的自身免疫反應(yīng)?；颊咦陨砜贵w的產(chǎn)生，可能由于HCV作用于肝細(xì)胞，使其釋放出各種抗原，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，并造成肝組織的損害。

1 HCV患者自身抗體的產(chǎn)生機(jī)制

目前HCV相關(guān)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Kerkar等[2]對HCV患者血清中自身抗體的產(chǎn)生過程進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HCV的非結(jié)構(gòu)蛋白5(NS5)與細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)抗原表位存在一段序列的同源關(guān)系，CYP2D6則是LKM-Ⅰ抗體的目標(biāo)靶位。Sutti等[3]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)與HCV特定序列NS5B蛋白存在交叉免疫的情況。可見，HCV通過表位模擬現(xiàn)象(即病毒蛋白組分與同源的自身抗原發(fā)生交叉反應(yīng))，可激活自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞，對機(jī)體的免疫耐受進(jìn)行破壞和削弱，導(dǎo)致機(jī)體攻擊自身組織，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)[4]。戴列軍[5]則認(rèn)為其為B淋巴細(xì)胞刺激因子刺激B細(xì)胞增殖、分化和分泌抗體的結(jié)果，其正常表達(dá)對維持依賴和非依賴T抗原刺激B細(xì)胞的活化、增殖至關(guān)重要。HCV患者體內(nèi)B淋巴刺激因子過度表達(dá)及B淋巴細(xì)胞凋亡的減弱，促使B淋巴細(xì)胞不斷增殖并增加自身抗體的分泌，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。魏方等[1]對慢性HCV患者和正常人體內(nèi)血清B淋巴刺激因子水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)慢性HCV患者血清中B淋巴刺激因子顯著高于健康人。Roughan等[6]研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染可削弱機(jī)體免疫耐受，使自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆性增殖，并產(chǎn)生自身抗體。Mizuochi等[7]研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染者的血漿中CD5+B細(xì)胞增多，可以產(chǎn)生自身抗體與類風(fēng)濕因子；血漿中白細(xì)胞介素(IL)-4，IL-10和IL-12水平增高，可以保護(hù)CD5+B細(xì)胞免受凋亡并使自身抗體水平增高?？傊壳皩CV患者血清中產(chǎn)生自身抗體的機(jī)制尚存在不同的觀點(diǎn)，有待進(jìn)一步深入研究。

2 自身抗體與慢性HCV的關(guān)系

2.1 自身抗體陽性率與慢性丙型肝炎的關(guān)系 1989年，有學(xué)者首次在自身免疫性肝炎(AIH)患者血清中檢出丙型肝類病毒抗體(抗-HCV)，隨后國內(nèi)外眾多研究者探討了HCV合并自身抗體陽性的臨床意義。冶麗娜[8]檢測了新疆地區(qū)慢性HCV患者血清中自身抗體的情況，結(jié)果顯示慢性HCV感染者ANA、ENA抗體陽性率顯著高于健康對照組，同時自身抗體陽性組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBiL)水平顯著高于自身抗體陰性組，而自身抗體陽性率與性別、年齡、病程長短無關(guān)。趙平等[9]也獲得了相似的研究結(jié)論。由此可見，自身抗體陽性的慢性HCV患者血清中ALT、AST及TBiL水平高于自身抗體陰性的慢性HCV患者，提示自身抗體陽性的HCV患者肝臟功能受損更嚴(yán)重。

2.2 慢性丙型肝炎患者自身抗體陽性率與其他影響因素的關(guān)系 Williams等[10]發(fā)現(xiàn)，慢性HCV患者血清中ANA陽性率與年齡具有一定的相關(guān)性，與性別、飲酒、種族、HCV基因型及肝纖維化程度沒有密切相關(guān)性；SMA陽性與慢性HCV感染者肝臟匯管區(qū)界面炎的嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性，自身抗體對抗病毒治療不產(chǎn)生影響。Andrade等[11]發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的慢性HCV患者血清自身抗體陽性與患者肝纖維化的進(jìn)展程度密切相關(guān)，而與肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)、年齡、性別以及HCV基因型等均沒有顯著相關(guān)性。Hsieh等[12]則發(fā)現(xiàn)，自身抗體在女性、年齡較大者、病毒滴度低的HCV患者中易出現(xiàn)，且隨著肝纖維化評分的升高自身抗體陽性率也增高。國內(nèi)外報(bào)道的HCV患者自身抗體檢出率差別較大，但是總體高于HBV感染患者，而低于自身免疫性疾病患者。綜上，自身抗體陽性率與HCV感染的嚴(yán)重程度、病程長短、性別、種族、病毒載量等因素具有相關(guān)性，但目前研究結(jié)論存在較大差異，仍需要進(jìn)一步研究明確。

3 自身抗體與不同HCV基因型的關(guān)系

HCV具有高度變異性，能夠在宿主免疫系統(tǒng)的選擇壓力下快速變異，以逃避宿主免疫系統(tǒng)的清除作用，進(jìn)而使感染呈慢性化。我國HCV分離株主要分為6個基因型，但各基因型又可以劃分為許多不同的亞型。Okamoto等[13]根據(jù)HCV區(qū)序列的變異而建立分型方法，將HCV基因型分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，之后又增加了Ⅴ和Ⅵ型。齊名等[14]檢測HCV患者血清中自身抗體與HCV基因型的關(guān)系，結(jié)果顯示基因Ⅱ型和Ⅱ/Ⅲ型混合型患者血清中自身抗體陽性率高。王笑顏等[15]則發(fā)現(xiàn)，1b型(Ⅱ型)自身抗體檢出率最高，2a型檢出率次之，其他基因型未檢出自身抗體陽性。楊建軍等[16]則報(bào)道，HCV Ⅱ型患者自身抗體陽性率顯著高于其他型。

Zein等[17]報(bào)道，美國人群中1a型(Ⅰ型)HCV與自身免疫的相關(guān)性較為顯著，在自身抗體陽性的感染者中有58%為1a型，1b型(Ⅱ型)感染者的自身抗體檢出率次之。Ray等[18]對埃及656例抗-HCV陽性的患者進(jìn)行分析，但未能發(fā)現(xiàn)自身抗體與HCV基因型間的關(guān)系。

4 自身抗體與丙肝肝硬化的關(guān)系

自身抗體陽性常常表明肝炎在活動進(jìn)展，患者更容易進(jìn)展為肝硬化。葉國強(qiáng)[19]通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，通過檢測自身抗體判斷肝硬化結(jié)果與肝組織穿刺有高度一致性。李明東等[20]研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體陽性的患者肝損傷較重，最容易進(jìn)展為肝硬化，與病理學(xué)結(jié)果高度一致。張琪[21]的研究也得出類似結(jié)論。故對于HCV感染者有必要檢測自身抗體。目前為止，肝硬化診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝臟組織病理學(xué)檢查，而多數(shù)患者難于接受此類有創(chuàng)操作，如果用自身抗體可預(yù)測肝硬化，則因其無創(chuàng)傷性和簡便快速的特點(diǎn)，值得臨床上推廣應(yīng)用。

5 自身抗體陽性的HCV患者的治療策略

近年來，HCV感染率不斷上升，且慢性化率達(dá)50%～85%，丙型肝炎肝硬化及肝癌成為該類患者的主要死因。目前HCV的治療方案為干擾素加利巴韋林，但對于血清自身抗體陽性HCV患者進(jìn)行抗病毒治療的效果和安全性一直有爭議。王喜紅等[22]對太原市第三人民醫(yī)院2008年1月至2011年1月確診的93例慢性HCV感染者進(jìn)行研究，自身抗體陽性的患者作為試驗(yàn)組，自身抗體陰性的患者作為對照組，分別檢測2組治療4、12、24、36、48周的ALT和AST水平，結(jié)果顯示4、12、24周時，ALT和AST水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是治療36、48周時，自身抗體陽性組AST和ALT水平均顯著高于自身抗體陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明自身抗體陰性組肝功能恢復(fù)較好較快。Marwa等[23]回顧性研究了2007～2010年3 768例埃及HCV患者，他們以ANA 1∶40為陽性，其中抗體陽性者占1.6%，其研究結(jié)果顯示ANA抗體不影響病情進(jìn)展和抗病毒治療效果，聚乙醇(PEG)-干擾素(IFN)α-2a合并利巴韋林治療自身抗體陽性的丙型肝炎安全有效。王欽波等[24]也對PEG-IFNα-2a 合并利巴韋林治療自身抗體陽性的HCV患者進(jìn)行安全性及有效性進(jìn)行評估，其治療前后快速病毒應(yīng)答率及持續(xù)病毒應(yīng)答率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生化學(xué)指標(biāo)及不良反應(yīng)率、發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述研究可能存在樣本量較小、種族、病毒基因等差異，導(dǎo)致研究結(jié)果有所不同?？傊?，自身抗體陽性的HCV患者治療效果及安全性目前為止仍然存在爭議，有待進(jìn)一步深入研究。

需要引起重視的是，應(yīng)鑒別HCV患者自身抗體陽性和自身免疫性肝病2種情況，采取不同的治療策略。如果ANA、SMA、LKM抗體高滴度，則考慮為自身免疫性肝病，對于這類患者要進(jìn)行高度個體化治療，根據(jù)精確診斷，權(quán)衡治療方案的利弊再做出決定。此種患者的治療可先于嚴(yán)密觀察下用激素治療2～3個月，如病情好轉(zhuǎn)可繼續(xù)激素治療，如無效可改用IFN治療[25]。

6 小 結(jié)

HCV患者的血清中存在自身抗體，患者體內(nèi)有較強(qiáng)的自身免疫反應(yīng)，可能是由于HCV作用于肝細(xì)胞，使其釋放出各種抗原，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，并造成肝組織損害。當(dāng)前國內(nèi)外有關(guān)自身抗體陽性的HCV文獻(xiàn)報(bào)道及研究結(jié)果各有差異,可能與樣本量較小、檢測試劑不同或經(jīng)濟(jì)原因等有關(guān)，但其對于HCV患者血清中自身抗體的研究十分重要。測定抗體變化可用于臨床診斷HCV終末期肝病，減少患者痛苦、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、肝穿并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，指導(dǎo)臨床醫(yī)師早期有根據(jù)的進(jìn)行干預(yù)，以延緩患者疾病進(jìn)展。

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重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院青年人才基金[重醫(yī)二院黨(2013)26號]。

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2016-04-25

2016-07-04)

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