• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    SOD1抑制劑與癌癥

    2016-03-12 17:56:19陳長(zhǎng)鳳陳代杰
    工業(yè)微生物 2016年2期
    關(guān)鍵詞:超氧化物抑制劑癌癥

    陳長(zhǎng)鳳, 譚 俊, 邵 雷, 陳代杰*

    1.上海師范大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,上海 200234; 2.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院創(chuàng)新藥物與制藥工藝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 200040

    SOD1抑制劑與癌癥

    陳長(zhǎng)鳳1,2,譚俊2,邵雷2,陳代杰2*

    1.上海師范大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,上海 200234; 2.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院創(chuàng)新藥物與制藥工藝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 200040

    摘要:超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)是一種廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的清除超氧陰離子自由基的金屬酶,SOD特別是SOD1對(duì)于維持細(xì)胞的正常生命活動(dòng)起著重要的作用。SOD1具有抗氧化,防衰老,防止細(xì)胞核內(nèi)DNA損傷、調(diào)節(jié)氧和葡萄糖的信號(hào)傳遞等維持正常細(xì)胞活性的重要生理功能。但是,癌細(xì)胞內(nèi)SOD1的高表達(dá),由于其能夠有效地清除胞內(nèi)超氧陰離子自由基而促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。本文對(duì)有關(guān)SOD1抑制劑與癌癥的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

    關(guān)鍵詞:超氧化物; SOD1; 抑制劑; 癌癥

    1938年,Keilin和Mann首次發(fā)現(xiàn)一種帶有銅離子的血銅蛋白[1]。1969年,F(xiàn)ridovich和McCord在牛血紅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)其具有催化超氧陰離子發(fā)生歧化反應(yīng)的蛋白,并命名為超氧化物歧化酶[2]。在哺乳動(dòng)物中含有三類SOD:SOD1(Cu/ZnSOD)、SOD2(MnSOD)、胞外SOD3(Cu/ZnSOD)。SOD1是SOD細(xì)胞內(nèi)的主要形式,約占到細(xì)胞內(nèi)SOD總蛋白的80%[3]。SOD1主要存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞漿中,后來(lái)在線粒體膜間隙和細(xì)胞核內(nèi)也發(fā)現(xiàn)SOD1[4]。SOD2主要存在于真核生物的線粒體中,SOD2在線粒體基質(zhì)中保護(hù)線粒體基質(zhì)、線粒體DNA和DNA聚合酶免受氧損傷及失活[5]。SOD3則是分泌到細(xì)胞外不同組織中,SOD3主要存在于動(dòng)物的肺、腎臟、動(dòng)物脂肪組織中,保護(hù)組織免受氧的損傷作用。

    SOD1不僅具有抗氧化、防衰老、抗炎癥的功能[6],還具有調(diào)節(jié)細(xì)胞、保護(hù)基因組DNA穩(wěn)定的作用。SOD1催化產(chǎn)物H2O2作為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂、生長(zhǎng)及代謝進(jìn)程。Reddi[7]通過釀酒酵母模型研究發(fā)現(xiàn),SOD1接受來(lái)自氧和葡萄糖的信號(hào)而抑制呼吸作用,對(duì)細(xì)胞代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。核內(nèi)SOD1對(duì)維持基因組DNA的穩(wěn)定性也起重要的作用,Tsang[8]研究顯示SOD1作為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,具有調(diào)節(jié)和抵抗氧化壓力的作用。SOD1突變導(dǎo)致變異蛋白的構(gòu)象不穩(wěn)定而引起肌肉萎縮側(cè)鎖骨硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)[9]。在SOD1變異相關(guān)的ALS疾病中,SOD的許多結(jié)構(gòu)部位的變異都可能引起SOD1構(gòu)象不穩(wěn)定而引起SOD1蛋白聚集沉淀導(dǎo)致病變[3]。Philbert[10]在研究SOD1與ALS疾病的發(fā)生機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn):其中A4V, G37R, G85R, G93A等氨基酸的突變,會(huì)導(dǎo)致蛋白中的銅離子缺失,為此更易導(dǎo)致ALS疾病的發(fā)生。

    最近的研究也發(fā)現(xiàn),SOD1的高表達(dá)能促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖,因此,人們?cè)噲D開發(fā)SOD1抑制劑作為抗腫瘤藥物。本文予以簡(jiǎn)要綜述。

    1SOD1與腫瘤發(fā)生關(guān)系

    正常細(xì)胞內(nèi)的自由基具有誘癌、促癌及致癌作用,氧化平衡和氧化壓力會(huì)導(dǎo)致癌基因發(fā)生癌變,且由于SOD具有清除自由基的作用,而通常被認(rèn)為具有抑制癌癥的發(fā)生。但是,Elchuri 等[11]對(duì)SOD1敲除小鼠研究時(shí)發(fā)現(xiàn),盡管細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生被認(rèn)為可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的大量的自由基、DNA損傷,但是僅導(dǎo)致老年小鼠的肝癌發(fā)生。這就提示我們,SOD1可能與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。

    Weinberg[12]最近的研究發(fā)現(xiàn),在癌細(xì)胞內(nèi)的活性氧簇(ROS)濃度比較高,其引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)上調(diào)抗氧化系統(tǒng),這與在肺癌、乳腺癌中的SOD1高表達(dá)相一致[13]。Finley[14]發(fā)現(xiàn),在乳房癌細(xì)胞內(nèi)的線粒體乙酰化酶3(SIRT3)活性下調(diào)87%,ROS濃度上升,SOD1過量表達(dá),而良性乳腺細(xì)胞株MCF10A中的SOD1表達(dá)量降低。Glasauer[13]體外實(shí)驗(yàn)顯示,敲除SOD1基因或者抑制其活性可以抑制非小細(xì)胞肺癌(NSCLCs)的生長(zhǎng),說明SOD1與多種癌癥的發(fā)生有重要關(guān)系。

    2SOD1抑制劑與癌癥

    2.1SOD1抑制劑LCS-1與癌癥

    LCS-1(lung cancer screen-1)是一種4,5-二氯-2-(3-甲苯基)噠嗪-3-酮化合物,其衍生物L(fēng)CS-1.28[4,5-二溴-2-(3-甲苯基)噠嗪-3-酮],以及LCS-1.34 [4,5-二氯-2-(2,4-二氯苯基)噠嗪-3-酮],都可以抑制肺腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。LCS-1在肝的微粒細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定性研究顯示,其半衰期為6.6 min[15]。與傳統(tǒng)的激酶抑制劑不同,LCS-1可以選擇性抑制幾乎所有的肺腺癌細(xì)胞。

    Somwar等[16]通過蛋白質(zhì)組學(xué)和基因表達(dá)方法證明,在肺腺癌細(xì)胞內(nèi)SOD1是小分子抑制劑LCS-1的靶標(biāo)。通過siRNAs結(jié)合SOD1基因后,細(xì)胞內(nèi)的SOD1含量顯著降低,導(dǎo)致對(duì)LCS-1敏感的肺腺癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)被抑制。相反,SOD1的過量表達(dá)使得敏感的肺腺癌細(xì)胞對(duì)LCS-1不敏感。SOD1與突變蛋白EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)/KRAS(鼠類肉瘤病毒癌基因)這些變異蛋白一樣,都有能夠促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。這一發(fā)現(xiàn),為L(zhǎng)CS-1類化合物作為SOD1抑制劑治療肺癌提供了可能性。

    通過蛋白質(zhì)組學(xué)及基因表達(dá)兩種方法可以證明,LCS-1與SOD1結(jié)合,但不能與SOD2、SOD3結(jié)合。有關(guān)LCS-1是如何抑制SOD1活性導(dǎo)致細(xì)胞死亡,及LCS-1是否也作用于線粒體膜間隙SOD1還不清楚。最近有報(bào)道稱,LCS-1作用于乳腺癌細(xì)胞后會(huì)引起線粒體相關(guān)碎片增加,及線粒體基質(zhì)膨大等形態(tài)學(xué)的巨大變化,而正常的MCF10A沒有發(fā)生變化。可能是對(duì)由SIRT3降低引起的SOD2活性降低的癌細(xì)胞,在當(dāng)LCS-1作用于SOD1后,導(dǎo)致線粒體過度氧損傷,線粒體網(wǎng)絡(luò)崩潰引起細(xì)胞死亡[17]。

    2.2SOD1抑制劑ATN-224與癌癥

    抑制劑四硫鉬酸二膽堿(ATN-224)是一種穩(wěn)定性好的銅離子螯合劑,可以和SOD1結(jié)合,特異性螯合去除SOD1活性中心的銅離子,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的超氧化物水平上升。在惡性腦腫瘤模型中,銅離子的缺失會(huì)明顯的抑制腫瘤的大小及血管的生成,降低血管生成因子的分泌,抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及降低微血管密度[18]。ATN-224具有通過抑制血管生成,抑制腫瘤細(xì)胞增殖導(dǎo)致細(xì)胞死亡的作用[19]。Glasauer等[13]研究SOD1抑制劑導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡的機(jī)制顯示,ATN-224可以徹底阻止A549細(xì)胞株的生長(zhǎng),且具有選擇性,對(duì)正常的支氣管表皮細(xì)胞并不產(chǎn)生傷害。ATN-224作用于細(xì)胞后導(dǎo)致SOD1和GPX酶等抗氧化酶活性顯著降低,細(xì)胞內(nèi)O2-、H2O2的濃度升高,激活p38激酶及降低抗凋零因子MCL1引起細(xì)胞的凋亡;ATN-224與SOD1結(jié)合后,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的H2O2的積累,激活p38絲裂原活化蛋白激酶導(dǎo)致MCL1的下調(diào)引起細(xì)胞死亡。這種死亡也有MCL1的下調(diào)引起由BIM/PUMA-介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡,其中MCL1在NSCLCs(非小肺腺癌細(xì)胞)中是上調(diào)的。

    SOD1抑制劑ATN-224的臨床實(shí)驗(yàn)顯示,ATN-224具有降低SOD1活性及抗腫瘤的作用[20],Ι期臨床的18個(gè)病人,其為預(yù)期壽命大于12周的惡性腫瘤晚期患者;用檢測(cè)患者血清中血漿銅藍(lán)蛋白濃度的方法,監(jiān)測(cè)血清中銅離子濃度的變化。臨床實(shí)驗(yàn)確定給藥劑量為300 mg/d,一天給藥兩次,給藥21天之內(nèi),可以導(dǎo)致80%的患者的血清中血漿銅藍(lán)蛋白明顯降低;受試患者伴有貧血、嗜中性白血球減少癥、血小板減少及疲勞等可以接受的藥物毒性。實(shí)驗(yàn)患者中,超過90%的患者血細(xì)胞中的SOD1活性顯著下降。患者給予ATN-224治療72周期后,其中有2個(gè)患者放棄臨床試驗(yàn),3個(gè)患者血清中銅離子去除沒有達(dá)到要求濃度(血漿銅藍(lán)蛋白5~15 mg/d),2個(gè)患者的病情穩(wěn)定了6個(gè)月,其中有一個(gè)惡性子宮內(nèi)膜腺癌病情穩(wěn)定了2.5年。Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要用于前列腺癌癥,也達(dá)到了一定的預(yù)期效果。ATN-224可以作為單一的抗癌藥或和其他藥聯(lián)合用于肺癌治療[13]。

    2.3SOD1抑制劑雌性激素衍生物與癌癥

    2-甲氧雌甾二醇(2-ME)是一種特定的雌性激素衍生物,能選擇性殺死白血病細(xì)胞而不殺死正常的淋巴細(xì)胞[21]。實(shí)驗(yàn)顯示,只有在2-碳修飾的雌性激素衍生物才與SOD1相互作用引起核小體DNA斷裂,導(dǎo)致p53的積累誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[21]。p53是一種腫瘤抑制因子也是重要的轉(zhuǎn)錄因子[22],在外源因子的刺激下,細(xì)胞內(nèi)p53積累導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯及細(xì)胞凋亡。

    Huang[21]通過微陣列芯片、磷光影像分析儀及RT-PCR分析顯示,2-ME作用于癌細(xì)胞后,SOD1的mRNA的含量及表達(dá)量上升,SOD1是2-ME作用靶標(biāo),這與實(shí)驗(yàn)過量表達(dá)SOD1,降低了2-ME誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的敏感性相一致。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示,2-ME誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡主要是通過抑制SOD1。從而導(dǎo)致O2-自由基介導(dǎo)的線粒體膜損傷釋放出細(xì)胞色素C,也可以通過自由基對(duì)DNA的損傷導(dǎo)致p53積累,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。雖然活性氧引起的細(xì)胞凋亡在不同類型細(xì)胞內(nèi)表現(xiàn)出差異,但是2-ME會(huì)影響癌細(xì)胞抵抗氧自由基的能力,可作為癌癥治療的新策略。

    然而,也有研究表明,2-ME通過提高人的白血病HL-60細(xì)胞內(nèi)的超氧陰離子濃度,來(lái)達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),而并非通過抑制SOD的活性,來(lái)達(dá)到抑制腫瘤的生長(zhǎng)[23]。

    3展望

    很長(zhǎng)時(shí)期以來(lái),人們一直認(rèn)為SOD2是腫瘤抑制因子[24]。最近的研究發(fā)現(xiàn),SOD2在不同的腫瘤細(xì)胞內(nèi)其表達(dá)量和活性具有階段性,且與腫瘤類型有關(guān)[25]。SOD3表達(dá)量降低會(huì)產(chǎn)生原癌基因效應(yīng),在肺癌和乳腺癌中檢測(cè)到SOD3表達(dá)量降低[26,27]。例如,在胰腺導(dǎo)管腫瘤細(xì)胞(PDA)中,SOD3表達(dá)量降低直接與不良預(yù)后相關(guān)[28]。PDA細(xì)胞中SOD3過表達(dá)會(huì)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)及惡化。研究顯示SOD3過表達(dá)會(huì)引起PDA細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α的積累,能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的缺氧誘導(dǎo)[29]。因?yàn)镾OD3是分泌到細(xì)胞外,因此很可能是通過腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境調(diào)節(jié)而導(dǎo)致癌癥,這就解釋了為什么下調(diào)SOD3能促進(jìn)腫瘤惡化[3]。

    因此,到目前為止,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些以SOD為靶標(biāo)并對(duì)SOD起抑制作用的化合物,它們具有抗腫瘤的功效。這些化合物主要以SOD1為靶標(biāo),以SOD2和SOD3為靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)及研究相對(duì)較少。以SOD1作為靶標(biāo)的化合物有望應(yīng)用于腫瘤治療,隨著研究的深入,目前化合物ATN-224已進(jìn)入臨床Ι期、Ⅱ期實(shí)驗(yàn),SOD1抑制劑有望發(fā)展成為新的腫瘤藥物。

    參考文獻(xiàn)

    [1]Mann T, KeilinD. Haemocuprein and hepatocuprein, copper-protein compounds of blood and liver in mammals, Proc Roy Soc Ser B-Biol Sci, 1938, 126(844):303-315.

    [2]McCord JM, Fridovich I. Superoxide dismutase an enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). J Biol Chem, 1969, 244(22): 6049-6055.

    [3]Che M, Wang R, LI X,etal. Expanding roles of superoxide dismutases in cell regulation and cancer. Drug Discov Today, 2015.

    [4]Sturtz LA, Diekert K, Jensen LT,etal. A fraction of yeast Cu, Zn-superoxide dismutase and its metallochaperone, CCS, localize to the intermembrane space of mitochondria:a physiological role for SOD1 in guarding against mitochondrial oxidative damage. J Biol Chem, 2001, 276(41):38084-38089.

    [5]Perry JJP, Shin DS, Getzoff ED,etal. The structural biochemistry of the superoxide dismutases. BBA-Proteins Proteom, 2010, 1804(2): 245-262.

    [6]王歲樓,張平之,張欣等. 酵母SOD形成的生理學(xué)研究[J]. 工業(yè)微生物, 1997, 27(3):22-25.

    [7]Reddi AR, Culotta VC. SOD1 integrates signals from oxygen and glucose to repress respiration. Cell, 2013, 152(1-2): 224-235.

    [8]Tsang CK, Liu Y, Thomas J,etal. Superoxide dismutase1 acts as a nuclear transcription factor to regulate oxidative stress resistance. Nat Commun, 2014, Mar 19;5:3446.

    [9]Mitchell JD, Borasio GD. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet, 2007, 369(9578): 2031-2041.

    [10]Pratt AJ, Shin DS, Merz GE,etal. Aggregation propensities of superoxide dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical phenotypes. Pnatl Acad Sci USA, 2014, 111(43): E4568-4576.

    [11]Elchuri S,Oberley TD, Qi W,etal. CuZnSOD deficiency leads to persistent and widespread oxidative damage and hepatocarcinogenesis later in life. Oncogene, 2005, 24(3): 367-380.

    [12]Weinberg F, Hamanaka R, Wheaton WW,etal. Mitochondrial metabolism and ROS generation are essential for Kras-mediated tumorigenicity.Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(19):8788-8793.

    [13]Glasauer A, Sena LA, Diebold LP,etal. Targeting SOD1 reduces experimental non-small-cell lung cancer. J Clin Invest, 2014, 124(1): 117-128.

    [14]Finley LW, Carracedo A, Lee J,etal. SIRT3 opposes reprogramming of cancer cell metabolism through HIF1α destabilization.Cancer Cell, 2011,19(3):416-428.

    [15]Somwar R, Shum D, Djaballah H,etal. Identication and preliminary characterization of novel small molecules that inhibit growth of human lung adenocarcinoma cells. J Biomol Screen, 2009,14(12):1176-1184.

    [16]Somwar R, Erdjument-Bromage H, Larsson E,etal. Superoxide dismutase 1 (SOD1) is a target for asmall molecule identified in a screen for inhibitors of the growth of lung adenocarcinoma cell lines.Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(39): 16375-16380.

    [17]Papa L, Hahn M, Marsh EL,etal. SOD2 to SOD1 switch in breast cancer. J Biol Chem, 2014, 289(9):5412-5416.

    [18]Brem SS, Zagzag D,Tsanaclis AM,etal. Inhibition of angiogenesis and tumor growth in the brain. Suppression of endothelial cell turnover by penicillamine and the depletion of copper, an angiogenic cofactor. Am J Pathol, 1990, 137(5):1121-1142.

    [19]Juarez JC, Manuia M, Burnett ME,etal. Superoxide dismutase 1 (SOD1) is essential for H2O2-mediated oxidation and inactivation of phosphatases in growth factor signaling. Proc Natl Acad Sci USA, 2008,105(20):7147-7152.

    [20]Lowndes SA, Adams A, Timms A,etal. PhaseI study of copper-binding agent ATN-224 in patients with advanced solid tumors.Clin Cancer Res, 2008, 14(22):7526-7534.

    [21]Huang P, Feng L, Oldham EA,etal.S uperoxide dismutase as a target for the selective killing of cancercells.Nature, 2000,407(6802):390-395.

    [22]Aylon Y, Oren M. Living with p53, dying of p53. Cell, 2007, 130(4): 597-600.

    [23]Kachadourian R, Liochev SI, Cabelli DE,etal. 2-Methoxyestradiol does not inhibit superoxide dismutase.ArchBio chemBio phys, 2001,392:349-353.

    [24]Oberley LW, Buettner GR.Role of superoxide dismutase in cancer:a review. Cancer Res, 1979,39(4):1141-1149.

    [25]Hempel N, Carrico PM, Melendez JA. Manganese superoxidedismutase(Sod2) and redox-control of signaling events that drive metastasis.Anticancer Agents Med Chem, 2011, 11:191-201.

    [26]Teoh-Fitzgerald ML, Fitzgerald MP, Jensen TJ,etal. Genetic and epigenetic inactivation of extracellular superoxide dismutase promotes an invasive phenotype in human lung cancer by disrupting ECM homeostasis.Mol Cancer Res, 2012,10(1): 40-51.

    [27]Teoh-Fitzgerald ML, Fitzgerald MP, Zhong W,etal. Epigenetic reprogramming governs EcSOD expression during human mammary epithelial cell differentiation,tumorigenesis and metastasis.Oncogene, 2014,33(3):358-368.

    [28]O’Leary BR, Fath MA, Bellizzi AM,etal. Loss of SOD3(EcSOD) expression promotes an aggressive phenotype in human pancreatic ductal adenocarcinoma.Clin Cancer Res, 2015, 21(7):1741-1751.

    [29]Sibenaller ZA, Welsh JL, Du C,etal. Extracellular superoxide dismutase suppresses hypoxia-inducible factor-1α in pancreatic cancer. Free Radic Biol Med, 2014,69:357-366.

    Superoxide dismutase 1 inhibitors and cancer

    CHEN Chang-feng1,2, TAN Jun2, SHAO Lei2, CHEN Dai-jie2

    1. College of Life and Environmental Science, Shanghai Normal University, Shanghai 200234, China;2. State Key Laboratory of New Drug and Pharmaceutical Process, Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry,China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200040, China

    AbstractSuperoxide dismutase catalyzes the disproportionation of superoxide to molecular oxygen and peroxide which is widely existed in cells. SOD especially SOD1 is very important for maintaining normal activity of cell. Studies showed that SOD1 played an important role in terms of antioxidant function, anti-aging function, the prevention of DNA damage, signal transmission regulation of oxygen and glucose etc. However, high expression of SOD1 can promote the growth and propagation of cancer cells because of the superoxide being cleaned up by this enzyme. This paper briefly reviewed recent research progress of SOD1 inhibitors in the treatment of cancer.

    Key wordssuperoxide; SOD1; inhibitor; cancer

    doi:10.3969/j.issn.1001-6678.2016.02.010

    基金項(xiàng)目:國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(No.2013ZX09301302, No.2014ZX09507009-025);國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81573329)。

    作者簡(jiǎn)介:陳長(zhǎng)鳳(1991~),女,在讀碩士研究生,研究方向:微生物藥物。 *通訊作者:陳代杰,男,研究員。E-mail:hccb001@163.com。

    猜你喜歡
    超氧化物抑制劑癌癥
    留意10種癌癥的蛛絲馬跡
    癌癥“偏愛”那些人?
    海峽姐妹(2018年7期)2018-07-27 02:30:36
    對(duì)癌癥要恩威并施
    特別健康(2018年4期)2018-07-03 00:38:08
    不如擁抱癌癥
    特別健康(2018年2期)2018-06-29 06:13:42
    凋亡抑制劑Z-VAD-FMK在豬卵母細(xì)胞冷凍保存中的應(yīng)用
    新型耐高溫超氧化物歧化酶SOD的產(chǎn)業(yè)化
    超氧化物歧化酶保健飲用水及其制取方法探討
    組蛋白去乙?;敢种苿┑难芯窟M(jìn)展
    磷酸二酯酶及其抑制劑的研究進(jìn)展
    麥苗中超氧化物歧化酶抗氧化活性研究
    精品高清国产在线一区| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲欧美精品综合久久99| 日本vs欧美在线观看视频| 日本 欧美在线| 国产av精品麻豆| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲av美国av| 香蕉久久夜色| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 桃红色精品国产亚洲av| av在线天堂中文字幕| 十八禁网站免费在线| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产野战对白在线观看| 亚洲自拍偷在线| 色在线成人网| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美精品亚洲一区二区| 不卡av一区二区三区| 一级毛片高清免费大全| 午夜日韩欧美国产| 91精品国产国语对白视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲人成伊人成综合网2020| 两性夫妻黄色片| 最近最新免费中文字幕在线| 欧美成人性av电影在线观看| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产91精品成人一区二区三区| 免费看a级黄色片| 悠悠久久av| 丝袜在线中文字幕| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 少妇熟女aⅴ在线视频| 午夜福利影视在线免费观看| 91精品国产国语对白视频| 久久久久久久久免费视频了| 国内精品久久久久精免费| 免费看十八禁软件| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲,欧美精品.| 亚洲国产精品999在线| 亚洲少妇的诱惑av| 国产一区二区三区视频了| 亚洲精品在线美女| 一级毛片女人18水好多| 午夜成年电影在线免费观看| 黄色丝袜av网址大全| 成人18禁在线播放| 成人三级做爰电影| 精品无人区乱码1区二区| 两人在一起打扑克的视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲国产精品成人综合色| 大陆偷拍与自拍| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 女人精品久久久久毛片| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 十八禁人妻一区二区| 这个男人来自地球电影免费观看| 男女下面插进去视频免费观看| 久久天堂一区二区三区四区| av欧美777| 成人三级黄色视频| 国产主播在线观看一区二区| 国产xxxxx性猛交| 丁香欧美五月| 亚洲伊人色综图| 色在线成人网| 国产xxxxx性猛交| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 波多野结衣高清无吗| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 精品人妻1区二区| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲伊人色综图| 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 波多野结衣av一区二区av| 午夜福利18| 亚洲欧美日韩无卡精品| 韩国精品一区二区三区| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产午夜福利久久久久久| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 精品国产乱码久久久久久男人| 日本欧美视频一区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 午夜免费成人在线视频| 午夜福利欧美成人| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 丰满的人妻完整版| 国产精品久久久人人做人人爽| 美女高潮到喷水免费观看| 色综合站精品国产| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲人成77777在线视频| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 国产成人精品无人区| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产成人精品在线电影| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲黑人精品在线| 久久精品91无色码中文字幕| 久久九九热精品免费| 在线观看免费日韩欧美大片| 波多野结衣一区麻豆| 国产极品粉嫩免费观看在线| 后天国语完整版免费观看| 国产麻豆69| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲成a人片在线一区二区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美久久黑人一区二区| 两个人看的免费小视频| 精品国内亚洲2022精品成人| netflix在线观看网站| 欧美精品亚洲一区二区| 国产精品影院久久| 国产91精品成人一区二区三区| 免费观看人在逋| av网站免费在线观看视频| 在线观看免费午夜福利视频| 可以在线观看的亚洲视频| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲在线自拍视频| 亚洲情色 制服丝袜| 黑人欧美特级aaaaaa片| 怎么达到女性高潮| 热re99久久国产66热| 9热在线视频观看99| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 最好的美女福利视频网| 久久天堂一区二区三区四区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 黄片大片在线免费观看| 午夜老司机福利片| 色尼玛亚洲综合影院| 两个人看的免费小视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 最好的美女福利视频网| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 午夜免费观看网址| 1024香蕉在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 午夜亚洲福利在线播放| 国产色视频综合| 老司机午夜福利在线观看视频| 最新美女视频免费是黄的| 无限看片的www在线观看| 黄色 视频免费看| 成人三级黄色视频| 91精品三级在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 99riav亚洲国产免费| 久久香蕉激情| 久久久久国产一级毛片高清牌| 多毛熟女@视频| 色综合婷婷激情| 色老头精品视频在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| 波多野结衣av一区二区av| 黄片小视频在线播放| 性色av乱码一区二区三区2| 麻豆国产av国片精品| 国产精品亚洲av一区麻豆| 淫妇啪啪啪对白视频| www日本在线高清视频| 日韩免费av在线播放| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 高清毛片免费观看视频网站| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产av一区在线观看免费| 搞女人的毛片| 午夜视频精品福利| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 日韩高清综合在线| 成年女人毛片免费观看观看9| 黄色a级毛片大全视频| 女性被躁到高潮视频| 嫩草影视91久久| 免费av毛片视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产精品,欧美在线| 精品免费久久久久久久清纯| 久久久国产成人免费| www.精华液| 亚洲一区二区三区不卡视频| 999精品在线视频| 男人舔女人下体高潮全视频| 午夜福利免费观看在线| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 国产伦人伦偷精品视频| 99久久国产精品久久久| 少妇的丰满在线观看| 久久 成人 亚洲| 窝窝影院91人妻| www.熟女人妻精品国产| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲精品在线美女| 欧美+亚洲+日韩+国产| av天堂在线播放| av视频免费观看在线观看| 在线观看一区二区三区| 国产成人精品在线电影| 青草久久国产| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 看黄色毛片网站| 国产精品99久久99久久久不卡| 欧美av亚洲av综合av国产av| 在线天堂中文资源库| 在线观看午夜福利视频| 午夜久久久在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产精品综合久久久久久久免费 | 女性生殖器流出的白浆| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 最新在线观看一区二区三区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | av有码第一页| 欧美乱妇无乱码| 久久久国产成人精品二区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 曰老女人黄片| 国产成人系列免费观看| 久久久久久国产a免费观看| www.www免费av| 99久久综合精品五月天人人| 一区二区三区国产精品乱码| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 视频区欧美日本亚洲| 色播亚洲综合网| 久久久国产成人精品二区| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲三区欧美一区| 在线观看免费视频网站a站| 极品教师在线免费播放| av福利片在线| 久久影院123| 国产精品99久久99久久久不卡| 午夜福利18| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 久9热在线精品视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产精品98久久久久久宅男小说| 丁香欧美五月| 日本免费a在线| 一进一出抽搐动态| 中文字幕久久专区| 一二三四在线观看免费中文在| 日本 av在线| 国产高清有码在线观看视频 | 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产极品粉嫩免费观看在线| 黄色a级毛片大全视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久天堂一区二区三区四区| 在线观看午夜福利视频| 黄色丝袜av网址大全| 精品福利观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 日韩欧美免费精品| bbb黄色大片| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡| 日本欧美视频一区| 久久人妻福利社区极品人妻图片| tocl精华| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲一区中文字幕在线| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产精品秋霞免费鲁丝片| svipshipincom国产片| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 欧美激情极品国产一区二区三区| 波多野结衣一区麻豆| 脱女人内裤的视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久久久久久午夜电影| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 老司机在亚洲福利影院| 久久狼人影院| 日韩欧美免费精品| 成年女人毛片免费观看观看9| 色婷婷久久久亚洲欧美| 午夜影院日韩av| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 很黄的视频免费| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久国产乱子伦精品免费另类| 精品久久久久久,| 黑丝袜美女国产一区| 久久久国产成人精品二区| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产成人av教育| 成人欧美大片| www.自偷自拍.com| 日韩视频一区二区在线观看| 热99re8久久精品国产| 色综合婷婷激情| 91字幕亚洲| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| tocl精华| 91老司机精品| www日本在线高清视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 制服人妻中文乱码| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 免费高清视频大片| 国产极品粉嫩免费观看在线| 中文字幕久久专区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 嫩草影院精品99| 极品人妻少妇av视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 男女下面插进去视频免费观看| 伦理电影免费视频| 悠悠久久av| 色综合站精品国产| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 精品福利观看| 日韩欧美国产一区二区入口| av视频免费观看在线观看| 日韩大码丰满熟妇| 一级毛片精品| 日本 av在线| 国产色视频综合| 国产精品野战在线观看| 男人舔女人的私密视频| 亚洲,欧美精品.| 国产精华一区二区三区| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美一区二区精品小视频在线| 天天添夜夜摸| 少妇的丰满在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产午夜精品久久久久久| 女人精品久久久久毛片| 亚洲国产精品合色在线| 午夜免费观看网址| 香蕉国产在线看| 脱女人内裤的视频| 欧美成人午夜精品| 久久中文字幕一级| 黄色丝袜av网址大全| 好男人电影高清在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 女人精品久久久久毛片| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久精品91蜜桃| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 欧美日本视频| 两个人免费观看高清视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 91九色精品人成在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 91国产中文字幕| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产主播在线观看一区二区| 在线观看日韩欧美| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 91麻豆精品激情在线观看国产| 99久久国产精品久久久| 欧美激情久久久久久爽电影 | 最近最新中文字幕大全电影3 | 不卡av一区二区三区| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 一本综合久久免费| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 99在线视频只有这里精品首页| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美中文综合在线视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产在线观看jvid| 久久久久九九精品影院| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲少妇的诱惑av| 最近最新免费中文字幕在线| 久久国产亚洲av麻豆专区| 欧美在线黄色| 可以在线观看的亚洲视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 少妇被粗大的猛进出69影院| 热99re8久久精品国产| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 男女下面进入的视频免费午夜 | 久久狼人影院| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 欧美中文日本在线观看视频| 美国免费a级毛片| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲五月婷婷丁香| 日韩大尺度精品在线看网址 | 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 搞女人的毛片| 国产av一区二区精品久久| 黄色片一级片一级黄色片| 色老头精品视频在线观看| 岛国视频午夜一区免费看| 一进一出抽搐动态| 久久国产精品影院| 国产精品av久久久久免费| 亚洲在线自拍视频| 亚洲美女黄片视频| 99热只有精品国产| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 中文字幕精品免费在线观看视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 午夜福利视频1000在线观看 | 美女大奶头视频| 欧美激情高清一区二区三区| 在线播放国产精品三级| 丝袜在线中文字幕| 日本免费a在线| 精品一区二区三区av网在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 久9热在线精品视频| 午夜福利影视在线免费观看| 国产真人三级小视频在线观看| 电影成人av| 黄色毛片三级朝国网站| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 啦啦啦免费观看视频1| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 一进一出抽搐动态| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲精品久久国产高清桃花| 亚洲欧美精品综合久久99| 成人精品一区二区免费| 久热爱精品视频在线9| 男人舔女人下体高潮全视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 香蕉国产在线看| 免费看十八禁软件| 满18在线观看网站| 免费高清视频大片| 亚洲熟女毛片儿| netflix在线观看网站| 欧美一级毛片孕妇| 后天国语完整版免费观看| 丝袜美腿诱惑在线| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 女同久久另类99精品国产91| 91麻豆精品激情在线观看国产| 午夜免费激情av| 欧美国产精品va在线观看不卡| 91精品三级在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 久久人人97超碰香蕉20202| a在线观看视频网站| 美国免费a级毛片| 啦啦啦 在线观看视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 91成人精品电影| 久久午夜亚洲精品久久| www日本在线高清视频| 国产av精品麻豆| 正在播放国产对白刺激| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲电影在线观看av| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 国产亚洲欧美在线一区二区| 久久久久久久久免费视频了| 国产av一区二区精品久久| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 动漫黄色视频在线观看| 日本a在线网址| 午夜日韩欧美国产| 久久久水蜜桃国产精品网| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 精品久久久久久,| 久久这里只有精品19| 妹子高潮喷水视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产亚洲精品一区二区www| 亚洲中文av在线| 国产高清videossex| 国产一区在线观看成人免费| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 午夜精品国产一区二区电影| 一区二区三区精品91| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 制服丝袜大香蕉在线| netflix在线观看网站| 国产午夜精品久久久久久| xxx96com| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲av电影在线进入| 波多野结衣巨乳人妻| 日韩三级视频一区二区三区| 最新美女视频免费是黄的| 一区福利在线观看| 国产单亲对白刺激| 男人舔女人的私密视频| 一区二区三区精品91| 久久国产精品影院| 免费搜索国产男女视频| 欧美国产精品va在线观看不卡| 免费观看人在逋| 国产熟女xx| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | www.精华液| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| av片东京热男人的天堂| 婷婷精品国产亚洲av在线| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲成人久久性| 欧美色视频一区免费| 黄色 视频免费看| 成人手机av| 亚洲成人免费电影在线观看| a在线观看视频网站| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 亚洲专区字幕在线| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产午夜精品久久久久久| 日韩大尺度精品在线看网址 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲欧美精品综合久久99| 精品久久久久久,| 久久九九热精品免费| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产亚洲精品久久久久5区| 欧美一级a爱片免费观看看 | 亚洲情色 制服丝袜| www.999成人在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产精品久久久av美女十八| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产av在哪里看| www国产在线视频色| 国产在线观看jvid| 国产单亲对白刺激| 国产真人三级小视频在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产一区在线观看成人免费| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 啦啦啦免费观看视频1| 亚洲欧美精品综合久久99| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 午夜久久久在线观看| 午夜a级毛片| √禁漫天堂资源中文www| 国产av一区二区精品久久| av天堂久久9| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲av片天天在线观看| 大陆偷拍与自拍| 99国产精品一区二区三区| av网站免费在线观看视频| 麻豆成人av在线观看| tocl精华| 成人国产一区最新在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产一区在线观看成人免费| 精品久久久久久成人av| 两个人免费观看高清视频| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲av美国av| 午夜免费鲁丝| 久久久久久大精品| 香蕉久久夜色| cao死你这个sao货| 国产视频一区二区在线看| 久久性视频一级片| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国内精品久久久久久久电影| 午夜福利18| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲激情在线av|