男性避孕藥研究及其進(jìn)展

嚴(yán)儼，趙冉，徐奕玫，黨學(xué)寧，劉悅，丁之德

男性避孕藥研究及其進(jìn)展

嚴(yán)儼，趙冉，徐奕玫，黨學(xué)寧，劉悅△，丁之德△

處于研究階段的男性避孕藥主要分為激素類和非激素類，以及針對特異性抗原的男性免疫避孕疫苗。激素類避孕藥已經(jīng)過長期的藥效實(shí)驗(yàn)研究，現(xiàn)主要集中于雄激素單用、合成雄激素以及雄激素與孕酮合用等方法。非激素避孕藥作用的靶點(diǎn)有精子生成、精子活力以及睪丸非生殖細(xì)胞（睪丸間質(zhì)細(xì)胞、Sertoli細(xì)胞）。非激素避孕藥具有靶點(diǎn)專一性特征，使用時可能減少不良反應(yīng)，并且起效快，但現(xiàn)階段尚未進(jìn)入臨床應(yīng)用。發(fā)現(xiàn)更多的作用新靶點(diǎn)，將為男性避孕藥研發(fā)帶來希望。

避孕藥，男用；精子；疫苗，避孕

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：519-523）

國家“放開二孩”政策已在全國實(shí)施，但長期實(shí)行計劃生育政策依然是我國的一項基本國策[1]。另一方面，控制人口過快增長且維持正常范圍的性別比例使其與我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展相適應(yīng)是當(dāng)今社會發(fā)展的主題?，F(xiàn)今市場上避孕藥物依舊以女性避孕藥為主，男性避孕方式仍局限于輸精管結(jié)扎與避孕套，而避孕藥物因其效果不穩(wěn)定或存在不良反應(yīng)等原因至今未能廣泛應(yīng)用。近年隨著各種生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，諸多雄性生育相關(guān)的靶基因、靶蛋白陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，為男性避孕藥的研制帶來新希望。

男性避孕藥根據(jù)其作用的不同靶向通路，主要分為兩類：激素類避孕藥與非激素類避孕藥。迄今為止，激素類避孕藥的研究已較為充分，但其不良反應(yīng)較多，而非激素類避孕藥的靶點(diǎn)有精子生成、精子活力以及睪丸非生殖細(xì)胞（睪丸間質(zhì)細(xì)胞、Sertoli細(xì)胞）3類。

1　激素類避孕藥

男性激素避孕的作用機(jī)制是通過給予外源性雄激素或合用雄激素與孕酮，反饋性作用于下丘腦與垂體，從而抑制其促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）的節(jié)律性釋放。該方法既可抑制內(nèi)源睪酮的生成與精子的形成，又可保持男性正常的第二性征與非性腺雄激素作用（nongonadal androgen effect）。20世紀(jì)80、90年代，世界衛(wèi)生組織實(shí)施的肌內(nèi)注射庚酸睪酮試驗(yàn)證實(shí)了睪酮與孕酮合用可有效避孕，并可在停藥后及時恢復(fù)正常的生精功能。近期實(shí)驗(yàn)證明在不影響避孕效果的情況下減少睪酮的用量，可減少痤瘡和男性脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。

醋酸烯諾孕酮是一種無雄激素、雌激素以及糖皮質(zhì)激素特征的孕酮，故不良反應(yīng)較其他孕酮更小。一項隨機(jī)對照試驗(yàn)中，在注射醋酸烯諾孕酮與睪酮混合藥液后，近89%的男性其精子濃度下降至低于106/mL的水平[3]?？紤]到復(fù)雜的藥物組合不利于男性避孕藥長期的發(fā)展，近期的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移至簡化藥物。十一酸睪酮是一種用于治療雄性生殖系統(tǒng)機(jī)能減退的長效注射藥。在我國進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，其有效避孕率高達(dá)97%；Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，總體有效避孕率達(dá)95%，但因作用機(jī)制不明，且僅對中國人有較好的藥效，故還不能證明在所有人種中均有效[2]。另外，7α，11β-二甲基19-去甲睪酮17β-十一烷酸（dimethandrolone undecanoate，7α，11 βdimethyl-19-nortestosterone17β-undecanoate，DMAU）是一種強(qiáng)效的19-去甲雄激素（19-norandrogen），可在體內(nèi)被水解為7α，11β-二甲基19-去甲睪酮（dimethandrolone，DMA），作用于雄激素和孕酮受體。DMAU無論是通過口服或是注射都具有較強(qiáng)的生物活性。前期動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)口服DMAU可抑制家兔促性腺激素的合成與精子生成，并具有完全的可逆性。在人體的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)DMAU具有短期的安全性和耐受性，并對促性腺激素和睪酮生成的抑制作用可完全逆轉(zhuǎn)[4-5]。

2　非激素類避孕藥

2.1作用于精子發(fā)生棉酚是一種由棉花色素腺體產(chǎn)生的酚類化合物，可同時影響精子發(fā)生和精子活力。棉酚介導(dǎo)的干擾精子機(jī)制包括抑制精子釋放以及精子對能量的利用，還可使生精小管內(nèi)的精母細(xì)胞和精子數(shù)量降低。此外，棉酚還會抑制精子的鈣內(nèi)流以及Mg-ATP酶和Ca-Mg-ATP酶活性[6]。雷公藤內(nèi)酯是從中草藥雷公藤中提取出的主要成分，可影響精子的活力和密度[7]。由于棉酚和雷公藤致雄性不可逆的不育及其導(dǎo)致低鉀血癥和免疫抑制等臨床癥狀，故現(xiàn)已不作為男性避孕藥的選擇。維甲酸（retinoic acid）作為啟動精原細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子參與了精子發(fā)生。睪丸內(nèi)的維甲酸主要源于自身合成，睪丸能表達(dá)各種與維甲酸合成和代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶。各型維甲酸受體（retinoic acid receptor，RAR）廣泛表達(dá)于生精上皮，維甲酸通過結(jié)合RAR調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)，敲除該受體的雄性動物會因精子發(fā)生障礙而導(dǎo)致不育。維甲酸合成或功能障礙在男性非激素避孕藥物的研發(fā)上具有潛力[8]。如1，8-雙-（二氯乙酞胺基）-辛烷（WIN-18，446），是一種可抑制精子發(fā)生的口服制劑，其作用特點(diǎn)可逆且安全。研究表明，WIN-18，446通過醛脫氫酶1A2（aldehyde dehydrogenase 1A2，ALDH1A2）抑制睪丸維甲酸的生物合成從而抑制了精子的發(fā)生[9]。

2.2影響精子活力在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下，由苯乙烯/順丁烯二酸苷聚合物與二甲基亞砜溶劑組成的可逆性抑精劑（reversible inhibition of sperm under guidance，RISUG），因其無需外科手術(shù)便可直接通過注入輸精管達(dá)到避孕效果而受到關(guān)注。近年研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能與輸精管部分阻塞或完全阻塞及管內(nèi)pH值降低、電荷效應(yīng)、氧化應(yīng)激等破壞精子細(xì)胞膜有關(guān)[10]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，長期使用RISUG并不會使大鼠睪丸基因受損，同時也不影響大鼠生育能力的恢復(fù)，但這項技術(shù)如廣泛應(yīng)用于臨床，仍需加強(qiáng)對受試者的長期隨訪，研究其避孕效果、可逆性、致癌性及并發(fā)癥等[11]。

精子獲能、精子頂體反應(yīng)等與環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine 3′，5′-monophosphate，cAMP）有關(guān)，而可溶性腺苷酸環(huán)化酶（soluble adenylate cyclase，sAC）通過調(diào)控碳酸氫根（HCO3-）影響cAMP在精子細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的生成。實(shí)驗(yàn)證明，敲除小鼠的sAC基因可導(dǎo)致其不育[12]。主要是其精子失去動力不能游動且無法使cAMP依賴的蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）所誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化率上升，由此影響精子獲能。此外，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)2-（1H-苯并咪唑-2-硫基）-丙酸（5-溴-2羥基苯亞甲基）-酰肼（KH7）是Mg2+-ATP競爭性抑制劑，可阻斷sAC活性，表現(xiàn)為阻斷cAMP生成和酪氨酸磷酸化水平下降及精子活力降低[12]。

特異性陽離子通道蛋白（CatSper）是一種跨膜蛋白，該蛋白能與另一種跨膜蛋白CatSper-beta共同組成四聚體，由此幫助鈣離子通過碳酸氫鹽活化的電壓敏感通道進(jìn)入精子尾部。同時使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度上升，引起精子超活化（hyperactivation）。缺少CatSper蛋白的雄性小鼠將會發(fā)生不育現(xiàn)象[7]。阿都丁（Adjudin，AF-2364）是抗腫瘤藥氯尼達(dá)明（lonidamine，LND）的衍生物，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AF-2364可作用于精子線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP），降低線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，ΔΨm），抑制線粒體能量代謝，減少三磷酸腺苷（ATP）生成，從而抑制人精子活動，并有殺精效應(yīng)[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AF-2364以頂部外質(zhì)特化區(qū)（ectoplasmic specialization，ES）為靶點(diǎn)，擾亂Sertoli細(xì)胞與生精細(xì)胞的黏附而導(dǎo)致不育。低濃度AF-2364產(chǎn)生的殺精作用是特異的，且毒副作用較小，不會影響精母細(xì)胞的生成以及雄激素水平，因此可作為一種潛在的男性避孕藥[14]。

2.3作用于其他細(xì)胞人附睪蛋白6（human epididymal protein 6，HE6），也稱為G蛋白偶聯(lián)受體64（GPR64），其是G蛋白偶聯(lián)受體B2亞家族的孤兒成員，其在附睪的起始段、輸出小管即與精子成熟相關(guān)的導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)特異表達(dá)，在小鼠體內(nèi)特異敲除HE6蛋白中的7TM結(jié)構(gòu)域，發(fā)現(xiàn)附睪輸出小管重吸收調(diào)節(jié)障礙，睪丸中體液逆流，精子瘀滯于輸出小管，致使小鼠不育，這也提示其可能為男性非激素類避孕藥的作用靶點(diǎn)[15]。

腎上腺素受體和P2X1嘌呤受體在射精過程中起到關(guān)鍵作用，在雄性小鼠體內(nèi)敲除這2個受體基因可導(dǎo)致其不育，且無嚴(yán)重的生理與行為上的不良反應(yīng)。另外，從敲除基因小鼠附睪中取出精子，鏡下觀測形態(tài)正常，與野生型卵子進(jìn)行體外受精后植入母鼠體內(nèi)產(chǎn)生了正常的后代，說明該2個受體直接影響了射精過程，而并不妨礙精卵識別、融合及后續(xù)的胚胎發(fā)育。因此，研究人員根據(jù)此2類受體可能的生物學(xué)功能，尋求設(shè)計出一種反影響射精的男性口服避孕藥，并已開始了其有效性和安全性的檢測[16]。

囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR）是一種cAMP依賴的氯離子通道蛋白，其廣泛表達(dá)于人體器官上皮細(xì)胞，包括呼吸道、消化道與生殖道。CFTR基因突變會導(dǎo)致囊性纖維化（cystic fibrosis，CF），男性患者還表現(xiàn)為先天性雙側(cè)輸精管缺如（congenital bilateral absence of the vas deferens，CBAVD），造成阻塞性無精癥最終導(dǎo)致不育。CFTR氯離子通道的主要作用為轉(zhuǎn)運(yùn)碳酸氫根離子，近年實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)睪丸Sertoli細(xì)胞通過CFTR通道獲得HCO3-后激活sAC，從而通過cAMP/PKA/CREB通路調(diào)節(jié)Sertoli細(xì)胞的作用并改變血睪屏障（blood-testis-barrier）功能從而影響精子發(fā)生[17]。另外，在精子獲能的過程中，CFTR通道還可通過介導(dǎo)HCO3-轉(zhuǎn)運(yùn)激活的cAMP/PKA通路來影響鈣離子流動并調(diào)控蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化。伴隨編碼CFTR蛋白的基因突變率上升，患者的精子數(shù)減少、精子活力下降及畸形精子數(shù)增多等發(fā)生率也大幅上升。因此，CFTR已成為以離子通道為靶向的男性避孕藥的研究選擇。

3　免疫避孕疫苗

免疫避孕疫苗作用于體內(nèi)特定靶抗原，使機(jī)體產(chǎn)生足夠的特異性抗體，干擾其在生殖過程中的重要功能，從而達(dá)到避孕的效果。避孕疫苗的靶抗原應(yīng)為生殖系統(tǒng)所特有，而且應(yīng)具有很強(qiáng)的免疫原性。免疫避孕法具有高效、特異、可逆、不良反應(yīng)小、長效、安全、廉價的特點(diǎn)，是一種理想的避孕方法，也是近年男性避孕領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，主要在作用于生殖激素與精子相關(guān)蛋白等方面發(fā)揮作用。

3.1作用于生殖激素抗生殖激素避孕疫苗使用的靶抗原主要為GnRH、FSH和LH，但GnRH和LH疫苗會導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂等一系列較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而人源化抗FSH單鏈抗體的研究及實(shí)驗(yàn)表明其抗生育能力不佳且可逆性存在問題，故尚無相關(guān)疫苗進(jìn)入臨床階段的報道。

3.2作用于精子相關(guān)蛋白哺乳類動物的精子發(fā)生歷經(jīng)有絲分裂、減數(shù)分裂和精子形成3個階段，當(dāng)生精細(xì)胞發(fā)生跨階段變化時，相應(yīng)的特異性基因或轉(zhuǎn)錄的表達(dá)以及精子蛋白合成、分泌與分布也會發(fā)生相應(yīng)的變化。近年隨著基因克隆、表達(dá)等研究技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用以及精子基因組學(xué)和全蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)了許多與精子發(fā)生相關(guān)的重要基因和蛋白，這也為男性避孕提供了新的靶點(diǎn)和方向。

CatSper1也可作為免疫避孕的靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)證明在抗CatSper1跨膜域和孔道結(jié)構(gòu)的免疫球蛋白G（IgG）與小鼠CatSper1結(jié)合后，精子前向運(yùn)動以及超活化運(yùn)動受到抑制，小鼠生育率會顯著下降[18]。其次，運(yùn)用CatSper1跨膜域中胞外部分的B細(xì)胞表位（B-cell epitopes in the extracellular part of CatSper1）抗原免疫性成熟雄鼠，在其血清中可檢測到高滴度的特異性抗體，抗體可通過血睪屏障，小鼠生育率顯著下降至12.5%，而對照組生育率為100%[19]。另外，將CatSper1全開放式閱讀框架插入增強(qiáng)性綠色熒光蛋白（enhanced green fluorescent protein，EGFP）pEGFP-N1質(zhì)粒后獲得pEGFP-N1-Catsper1 DNA疫苗，肌內(nèi)注射至8～9周齡的BALB/c雄性小鼠體內(nèi)后，疫苗轉(zhuǎn)錄翻譯良好，小鼠精子前向運(yùn)動以及超活化運(yùn)動受到抑制，生育率下降至40.9%，而對照組為81.8%，且無明顯不良反應(yīng)，提示該疫苗可能成為人類或動物的一種免疫避孕新藥物[20]。

3.3FSH受體57-氨基酸蛋白疫苗FSH受體僅在Sertoli細(xì)胞中表達(dá)，在精子形成過程中起到重要作用。FSH受體57-氨基酸蛋白（follicle-stimulating hormone receptor 57-amino acid protein，F(xiàn)SHR-57aa）免疫的雄性帽猴（bonnet monkey)，其生育力較未經(jīng)FSHR-57aa免疫的帽猴顯著下降。盡管發(fā)現(xiàn)其睪丸Sertoli細(xì)胞受到輕微干擾，但血清中睪酮與雌二醇水平并無變化，血睪屏障在免疫過程中的功能也未遭破壞。因此，F(xiàn)SHR-57aa疫苗可作為一個不干擾激素水平而實(shí)現(xiàn)男性避孕的潛在靶點(diǎn)[21]。

3.4其他靶抗原尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物（urokinase type plasminogen activator，uPA）mRNA在小鼠、獼猴的Sertoli細(xì)胞、生精上皮等生殖組織內(nèi)均有表達(dá)，并且參與了精子形成、成熟、釋放以及其他雄性生殖過程。小鼠皮下注射人類uPA使其產(chǎn)生免疫反應(yīng)后可在其血液中檢測到較高的抗人類uPA抗體滴度，且小鼠的精子濃度、活力、運(yùn)動力以及生育率都較對照組顯著下降，但小鼠的交配能力及其生殖器官組織形態(tài)未發(fā)生明顯改變，提示uPA可能成為一種男性免疫避孕的新靶點(diǎn)[22]。

附睪蛋白酶抑制劑（epididymal protease inhibitor，EPPIN）由睪丸Sertoli細(xì)胞和附睪上皮細(xì)胞合成分泌，其廣泛存在于附睪精子表面，與精子成熟及前向運(yùn)動力的獲得關(guān)系密切[23]。重組EPPIN蛋白疫苗已在雄猴體內(nèi)產(chǎn)生較好的避孕效果，但仍有生育能力不可逆轉(zhuǎn)的不良反應(yīng)。近年有實(shí)驗(yàn)設(shè)計了一種含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列（RGD）模體、以EPPIN蛋白B細(xì)胞優(yōu)勢表位（Eppin B-celldominant epitope）為基礎(chǔ)的模擬病毒疫苗，經(jīng)小鼠鼻腔給藥后，可在小鼠生殖道中檢測到較高水平的抗Eppin IgA，從而在不影響睪丸功能且組織結(jié)構(gòu)完整的情況下，達(dá)到較為滿意的避孕效果，為Eppin疫苗的改良提供了新的研究思路[24]。

4　潛在的避孕藥物

4.1肌動蛋白相關(guān)蛋白2/3復(fù)合體（actin-related protein，Arp2/3）Arp2/3在介導(dǎo)肌動蛋白聚合過程中起關(guān)鍵作用，這一過程與精子活力和精子獲能有關(guān)。然而，Arp2/3在其中的功能仍未完全明確。一項體外實(shí)驗(yàn)將小鼠精子置于不同濃度（10，100，500 μmol/L）的Arp2/3復(fù)合體拮抗劑CK-636中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)濃度為100，500 μmol/L的CK-636能誘導(dǎo)精子超活化和頂體反應(yīng)，但精子細(xì)胞內(nèi)鈣離子與酪氨酸磷酸化水平被抑制。暴露在500 μmol/L濃度下的精子受精成功率顯著下降，且受精后胚胎發(fā)育速度明顯減慢，但是將這些精子在濃度為100 μmol/L的CK-636中再次培養(yǎng)后，受精率上升，但其后的胚胎發(fā)育依舊減慢。Arp2/3復(fù)合體在精子中的功能及在男性生育力中起到的重要作用很可能使其成為男性避孕潛在的新靶點(diǎn)[25]。

4.2布羅莫結(jié)構(gòu)域睪丸特異蛋白（bromodomain testis-specific proteins，BRDT）BRDT是一種參與精子發(fā)生的睪丸特異蛋白，在調(diào)節(jié)生精細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄和染色體重塑中發(fā)揮作用。三苯甲烷三異氰酸酯（triazolothienodiazepine，JQ1）是一種BRDT抑制劑，可在不影響內(nèi)分泌信號通路的情況下通過抑制BRDT阻礙精子生成，最終導(dǎo)致可逆性的雄性不育[26]。

4.3近腔小室ES-血睪屏障-半橋粒軸精子釋放是指成熟精子由睪丸Sertoli細(xì)胞中釋放進(jìn)入生精小管腔內(nèi)的過程，該過程是通過近腔細(xì)胞ES這種錨定裝置的中斷所發(fā)生。與此同時，血睪屏障進(jìn)行廣泛的重建促進(jìn)前細(xì)線期精母細(xì)胞的運(yùn)輸[27]。精子釋放和血睪屏障重建這兩個過程可能由睪丸Sertoli細(xì)胞基底膜界面的半橋粒相關(guān)性功能軸——近腔小室ES-BTB-半橋粒軸緊密調(diào)節(jié)，其中任一過程被阻斷都會導(dǎo)致雄性不育的發(fā)生[28]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，通過體內(nèi)或體外的RNA干擾會導(dǎo)致睪丸Sertoli細(xì)胞和精細(xì)胞c-Yes基因的低表達(dá)，且可同時影響血睪屏障中睪丸Sertoli細(xì)胞的附著和近腔小室ES中的精子黏附，從而導(dǎo)致睪丸Sertoli細(xì)胞緊密連接屏障通透性功能障礙、生精上皮中生精細(xì)胞的丟失以及精子極性（spermatidpolarity）的喪失[29]。

此外，ES釋放的層黏連蛋白γ3結(jié)構(gòu)域IV（Laminin-γ3 domain IV，Lam γ3 DIV）與哺乳動物睪丸生精上皮中發(fā)生的細(xì)胞活動關(guān)系密切。在體外實(shí)驗(yàn)及大鼠睪丸中，如Lam γ3 DIV有活性部分的F5肽在擁有完整血睪屏障的Sertoli細(xì)胞中過表達(dá)，過多的F5肽可造成Sertoli細(xì)胞中蛋白分布的改變、細(xì)胞間的溝通異常以及黏著斑激酶（focal adhesion kinase）的磷酸化，最終導(dǎo)致Sertoli細(xì)胞的肌動蛋白微絲結(jié)構(gòu)遭到干擾、血睪屏障被可逆性破壞及生精細(xì)胞丟失[30]。這些結(jié)果都提示層黏連蛋白肽片段可作為潛在的男性避孕的重要靶點(diǎn)之一。

5　結(jié)語

盡管激素類避孕藥已有較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并且非激素類避孕藥以及有效避孕藥的作用靶點(diǎn)相繼被發(fā)現(xiàn)，但男性避孕藥的商品化過程還是一個漫長的進(jìn)行時。男性避孕的主流方式可能在今后很長一段時間仍為避孕套和輸精管結(jié)扎。然而，隨著社會和科技的發(fā)展，男性避孕藥的臨床使用應(yīng)是一個可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，即以激素類避孕藥不良反應(yīng)的減輕以及新型非激素類避孕藥作用靶點(diǎn)的探究為方向，從而使男性在家庭避孕中承擔(dān)更多的責(zé)任以達(dá)到緩解全球人口增長的壓力。

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[本文編輯秦娟]

The Advances in Male Contraceptives

YAN Yan，ZHAO Ran，XU Yi-mei，DANG Xue-ning，LIU Yue，DING Zhi-de.
Department of Clinical Medicine，Grade 2013（YAN Yan，ZHAO Ran，XU Yi-mei，DANG Xue-ning），Department of Anatomy，Histology and Embryology（LIU Yue,DING Zhi-de），School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200025，China

LIU Yue,E-mail:liuyue@shsmu.edu.cn;DING Zhi-de,E-mail:zding@shsmu.edu.cn

The male contraceptives can be mainly divided into three kinds:hormonal,non-hormonal and male contraceptive vaccines.Hormonal contraceptives have been developed through longtime pharmacological experiments and some clinical trials,including androgen alone,synthetic androgen,and the combination of androgen and progesterone,etc.The targets of those non-hormonal methods were spermatogenesis,sperm motility,non-germinal cells including Leydig cells and Sertoli cells.With the characteristic of target′s specificity,those non-hormonal methods can work with the rapid onset and the low side effects.However,they are still in the stage of preclinical study. Discovery of more targets will bring new hope for the development of male contraceptives.

Contraceptive agents，male；Spermatozoa；Vaccines，contraceptive

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第九期大學(xué)生科學(xué)創(chuàng)新項目（2015034）

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)2013級（嚴(yán)儼，趙冉，徐奕玫，黨學(xué)寧），解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系（劉悅，丁之德）

劉悅，E-mail:liuyue@shsmu.edu.cn；丁之德，E-mail:zding@ shsmu.edu.cn

△審校者

（2016-09-13）