孕婦碘營養(yǎng)與子女腦發(fā)育

錢明

孕婦碘營養(yǎng)與子女腦發(fā)育

錢明

碘是合成甲狀腺激素（TH）的必需元素，在妊娠期TH參與調(diào)控與腦神經(jīng)發(fā)育有關的基因，TH的作用一直沿續(xù)到嬰幼兒出生后3年。胎兒的TH在妊娠早、中期主要來自孕婦的游離甲狀腺素（FT4），而妊娠晚期胎兒TH合成也依賴于母親提供碘。來自缺碘地區(qū)的研究證實缺碘損傷腦神經(jīng)發(fā)育，并因缺碘程度而呈現(xiàn)出從重到輕的腦發(fā)育障礙，即地方性克汀病、亞臨床地方性克汀病和普遍的智力損傷，即便是隱匿性碘缺乏，也會增加孕婦TH異常和胎兒腦神經(jīng)發(fā)育受損的風險，而有效的補碘能預防腦神經(jīng)損傷。孕婦面臨的碘過量主要發(fā)生在高水碘地區(qū)，無論是人群調(diào)查還是動物研究均顯示腦神經(jīng)對碘過量可能有較強的耐受性，但孕婦仍要避免長期暴露于高碘環(huán)境。個體碘營養(yǎng)評價可選用24 h尿碘檢測。由于我國多數(shù)地區(qū)外環(huán)境長期處于缺碘狀態(tài)，建議孕婦首選安全、有效和方便的碘鹽，孕婦的適宜碘營養(yǎng)范圍為200～500 μg/d。

孕婦；胎兒；碘；甲狀腺素；甲狀腺激素類；腦；智力

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：445-448）

碘是合成甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）的必需元素，正常腦神經(jīng)發(fā)育依賴于TH，其窗口期始自妊娠期，直至嬰幼兒出生后的3年內(nèi)。妊娠婦女獲取充足的碘，既能保證自身合成TH，應付妊娠的生理變化，以及提供游離甲狀腺素（FT4）透過胎盤支持胎兒發(fā)育，又能為胎兒合成TH提供碘[1-2]。目前，學者們對缺碘對孕婦和子女腦神經(jīng)發(fā)育的損傷作用機制和臨床研究已經(jīng)積累了大量資料，但對隱匿性碘缺乏的作用存在很大爭議，而碘過量方面的研究結果也存在很大爭議。本文重點回顧了妊娠期孕婦碘缺乏對胎兒腦神經(jīng)損傷的研究，介紹隱匿性碘缺乏和碘過量對胎兒腦神經(jīng)發(fā)育影響的研究進展，以及個體碘營養(yǎng)檢測方法和治療建議。

1　TH與腦神經(jīng)發(fā)育

胎兒甲狀腺在妊娠12周后分泌TH，但胎兒甲狀腺的成熟則是在妊娠24周以后。由于母親的TH能透過胎盤進入胎兒體內(nèi)，因此，在妊娠早、中期，支持胎兒腦神經(jīng)發(fā)育的TH主要來自孕婦。母親TH對胎兒的支持作用一直延續(xù)到妊娠第24周，之后，逐漸被胎兒的TH所替代，主導腦神經(jīng)發(fā)育。中樞神經(jīng)發(fā)育對TH的依賴一直持續(xù)到嬰幼兒出生后3年[3]。

胎兒體內(nèi)來自母親和自身合成的FT4，在腦脫碘酶（D2）的作用下脫碘成為T3，作用于TH受體，調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育中的關鍵基因，影響腦發(fā)育的不同環(huán)節(jié)[4]。在TH支持下，胎兒耳蝸、大腦皮層、紋狀體、蛛網(wǎng)膜下腔、胼胝體、眼和面部陸續(xù)發(fā)育。神經(jīng)元增殖、遷移、分化、軸突生長和導向、突觸發(fā)生、髓鞘形成依賴于TH[5]。

孕婦TH水平與腦發(fā)育有關。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠早、中期母親甲狀腺功能狀況與其子女出生后認知能力水平有關，甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退的母親所生子女的智商（IQ）比正常母親所生子女分別低10和5個點[6]。妊娠16～20周亞臨床甲狀腺功能減退或低T4血癥的孕婦，其后代的平均智力和運動發(fā)育指數(shù)評分明顯低于健康對照組。妊娠期甲狀腺功能異常的母親接受治療，可以減少甚至挽回其對后代腦發(fā)育的損傷，如果通過服用藥物而保持孕婦甲狀腺素維持在正常水平，盡管可能存在亞臨床甲狀腺功能減退，但對子女的智力和認知發(fā)展也有保護作用[7]。

總之，胎兒腦神經(jīng)發(fā)育依賴于TH，并延續(xù)到出生后3年；而妊娠早、中期來自母親的TH可能決定了子代腦神經(jīng)損傷的嚴重程度。

2　碘缺乏

2.1缺碘地區(qū)世界上很多嚴重缺碘地區(qū)流行地方性克汀病，其以嚴重的智力障礙為標志，即便在輕中度缺碘地區(qū)，也存在輕中度智力損傷為主要表現(xiàn)的輕型地方性克汀病，或稱為類克汀病，我國學者稱其為亞臨床地方性克汀病，并在兒童中存在普遍的智力低下。研究表明缺碘導致母親TH合成不足，即便是甲狀腺功能的輕微異常，也可能導致后代發(fā)生克汀病，主要表現(xiàn)為認知與運動缺陷、生長發(fā)育遲滯、聽力缺陷、語言缺陷和運動發(fā)育障礙等不可逆癥狀[2]。中重度缺碘地區(qū)兒童的平均IQ落后于碘充足地區(qū)兒童12.45個點。地方性克汀病的智力障礙程度明顯較散發(fā)性克汀病嚴重，原因可能與發(fā)生在妊娠早期有關，因為聽神經(jīng)和面容發(fā)育發(fā)生在妊娠早期，而地方性克汀病患者具有特殊面容和聾啞癥狀，借此推斷腦神經(jīng)發(fā)育對TH的依賴可能是在妊娠早期[8-9]。

2.2隱匿性碘缺乏在經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)，孕婦隱匿性碘缺乏仍可能損傷胎兒腦發(fā)育。新疆在歷史上曾有嚴重的碘缺乏病流行，在1994年實施全民食鹽加碘后，在一段時間內(nèi)，由于家庭合格碘鹽食用率長時間低于國家標準（90%），2006年曾發(fā)現(xiàn)了低齡的地方性克汀病患兒[10]。在新疆的另一項研究分析了碘營養(yǎng)充足和隱匿性碘缺乏對孕婦TH及對嬰幼兒腦發(fā)育的影響，發(fā)現(xiàn)妊娠早、中期亞臨床甲狀腺功能減退母親的子女出生后智能發(fā)育遲緩率高于對照組，妊娠中期智能發(fā)育遲緩組母親血清促甲狀腺激素（TSH）水平高于對照組[11]。因此，在碘缺乏地區(qū)，若家庭合格碘鹽食用不能保證連續(xù)2年高于90%，孕婦會面臨碘儲備不足，需要額外補碘。

孕婦隱匿性碘缺乏（100～149 μg/L）在生活水平高的地區(qū)是否會影響子女腦發(fā)育尚未定論。歐洲似乎并不存在碘缺乏，但妊娠婦女仍面臨輕度的碘缺乏危險，特殊的生理特點是其甲狀腺功能變化的主要因素，碘的丟失增加、需碘量大、碘儲備不足、輕度的碘缺乏可能會造成低T4血癥，進而影響后代的腦神經(jīng)發(fā)育[12]。妊娠期孕婦隱匿性碘缺乏與其子女學業(yè)成績低有關，該結果并未因子女后天碘營養(yǎng)充足而得到改善。英國的一項縱向研究采用了韋氏兒童量表（WISC-Ⅲ）和閱讀能力測驗測試兒童認知能力，發(fā)現(xiàn)孕婦隱匿性碘缺乏損傷子女的認知能力[13]。但是，對妊娠期隱匿性碘缺乏孕婦進行補碘的效果還存在爭議，來自歐洲、澳大利亞等發(fā)達國家的一些研究發(fā)現(xiàn)補碘并未提高兒童智力水平，且碘充足兒童也表現(xiàn)出了智力水平的輕微下降[14-16]。

盡管不同研究間的結論存在爭議，但影響甲狀腺功能的原因除碘外，個體的營養(yǎng)水平也非常重要。充足的蛋白攝入會提高碘的利用率，另外，全球普遍采取碘鹽防治碘缺乏病，在發(fā)達國家更是難以找到缺碘地區(qū)人群進行對比研究，而采用群體尿碘標準強行將孕婦分類，也存在研究方法的欠缺。發(fā)達國家的研究結果提示碘對腦神經(jīng)發(fā)育發(fā)揮保護作用，碘營養(yǎng)不能缺乏，但過多攝入也不會提高腦發(fā)育水平。

2.3缺碘地區(qū)補碘通過南美、赤道新幾內(nèi)亞和中國的現(xiàn)場干預效果觀察，對孕婦實施注射或口服碘油丸，以及覆蓋全妊娠期的碘鹽補碘，地方性克汀病會從當?shù)叵2]。但當?shù)恹}覆蓋率重新下降后，老病區(qū)會出現(xiàn)新的地方性克汀病患兒[10]。

多項循證醫(yī)學研究均一致顯示補碘的積極作用。通過對病區(qū)整個人群實施以碘鹽為基礎的綜合防治措施，可以挽回兒童8.7個點的IQ損失[9]。另有Meta分析顯示，缺碘地區(qū)補碘能改善兒童的腦神經(jīng)發(fā)育，5歲以下兒童經(jīng)過補碘后，腦發(fā)育水平折合IQ，大約提高7.4（6.9～10.2）個點[17]。有研究采用系統(tǒng)回顧性方法對2項隨機對照研究進行分析發(fā)現(xiàn)，補碘能提高兒童IQ 4.1（1.5～6.6）個點[18]。世界衛(wèi)生組織（WHO）的一份報告分析了缺碘地區(qū)碘鹽的防治效果，表明碘鹽能提高兒童IQ8.18～10.45個點[19]。

總之，缺碘會造成孕婦TH不足，胎兒腦神經(jīng)發(fā)育受到不同程度的損傷，補碘能有效防治。隱匿性碘缺乏會增加腦發(fā)育障礙的風險，特別是在貧困地區(qū)或碘鹽覆蓋率低的地區(qū)，主要原因是孕婦妊娠前碘儲備不足，加之營養(yǎng)缺乏，孕婦妊娠前必須保持適宜的碘營養(yǎng)水平。

3　碘過量

相關研究基本來自我國的高水碘地區(qū)或動物實驗。高水碘地區(qū)（水碘濃度≥100 μg/L）沒有關于高碘性地方性克汀病和亞臨床地方性克汀病流行的研究報告。一些研究報告對比分析了高碘地區(qū)兒童與適碘地區(qū)兒童智力的差異，各自的結果存在差異；即便在同一地區(qū)，針對同一人群，不同研究結果也不同[20]。Meta分析認為，高水碘與兒童智力存在較弱的關聯(lián)[21]。但水碘濃度超過300 μg/L時，兒童的智商、精神運動能力和認知功能與適碘對照組沒有差異，在更高的水碘濃度地區(qū)中，兒童的腦神經(jīng)發(fā)育有數(shù)值上的下降，但差異無統(tǒng)計學意義[22]。同樣在動物實驗中，采用10倍于適碘組的碘劑喂養(yǎng)的動物，其子代在組織形態(tài)學、甲狀腺功能方面與適碘組沒有明顯差異[23]。

曾有研究認為，高水碘地區(qū)的孕婦因碘過量致血清TSH水平較適碘地區(qū)高，而FT4低，呈現(xiàn)低FT4血癥趨勢[24]。但高碘性亞臨床甲狀腺功能減退與缺碘性甲狀腺功能減退不同，孕婦和胎兒并不伴隨缺碘。今后的研究還需要考慮水中是否有其他影響IQ的因素，以及在多大劑量上，高碘能造成人類的腦神經(jīng)發(fā)育障礙。

總之，人類腦神經(jīng)發(fā)育對碘過量可能有較高的耐受性，但風險會緩慢增加，碘是胎兒腦神經(jīng)正常發(fā)育的保護因素，但過多的碘也不會提高智力水平，孕婦應該避免碘過量。

4　碘的需要量

孕婦需碘量增加與自身對TH的需求增加和滿足胎兒需要有關。妊娠期間雌激素的刺激、自身代謝率增高、腎碘清除率增加30%～50%、母親TH向胎兒的轉運、胎盤脫碘酶（D3）活性加強、低鹽飲食、嘔吐等妊娠反應以及需要為胎兒提供碘以合成TH等因素，都增加了孕婦對碘的需求。因此，孕婦對碘的需要量比普通成人增加約65 μg/d，WHO推薦孕婦碘攝入量為250 μg/d，可耐受最高攝入量（UL）為1 000 μg/d[25]。中國營養(yǎng)協(xié)會推薦的孕婦碘攝入量為220 μg/d，UL為600 μg/d。美國甲狀腺學會認為盡管UL很高，但孕婦攝入量上限控制在500 μg/d以內(nèi)更為安全。

5　個體碘營養(yǎng)的評價

碘在人體中主要存在于甲狀腺，超過需要量的碘隨尿排出。因此，尿碘是評估個體碘營養(yǎng)的重要方法，能夠反映近日的碘攝入情況，但不代表長期碘營養(yǎng)水平。尿碘有3種檢測方法：①隨意1次尿碘檢測常用于群體碘營養(yǎng)評價；②隨意1次尿碘與尿肌酐比值，結果接近于24 h尿碘檢測，但要按年齡和性別進行調(diào)整，過低蛋白攝入會影響該比值[25]；③WHO推薦個體碘營養(yǎng)采取24 h尿碘檢測。

尿碘的評價標準來自群體，可供參考。WHO推薦的標準是：孕婦尿碘中位數(shù)（MUIC）＜150 μg/L時，則為碘缺乏；若MUIC≥500 μg/L，則為孕婦碘營養(yǎng)過量；在150～249 μg/L之間為適宜；在250～499 μg/L之間為超適宜[2,25]。

6　治療

碘鹽是治療和預防碘缺乏安全、有效和方便的措施。目前碘鹽中碘的含量在20%～30%之間。根據(jù)國家監(jiān)測，我國多數(shù)地區(qū)外環(huán)境廣泛存在碘缺乏。自1994年全國實施全民食鹽加碘（高碘地區(qū)除外），各省家庭合格碘鹽食用率超過國際、國內(nèi)公認標準（90%）已經(jīng)十多年了。我國人群碘來源中，碘鹽占50%以上。只要食用碘鹽，就可以不用擔心碘缺乏或過量。但是，妊娠前碘營養(yǎng)十分重要，增加碘儲備能夠幫助孕婦在整個妊娠期處于碘營養(yǎng)適宜狀況。碘營養(yǎng)適宜的孕婦沒有必要加服甲狀腺素，近期有研究發(fā)現(xiàn)孕婦高FT4也會損傷兒童腦發(fā)育，出現(xiàn)IQ下降[26]。

對于不能食用碘鹽的孕婦，可以選擇碘補充劑替代?；加屑谞钕俟δ芗膊〉膵D女要在妊娠前就醫(yī)，控制病情后再考慮妊娠。

需要警惕的是，目前我國東部地區(qū)合格碘鹽食用率呈現(xiàn)下降趨勢，上海、天津和山東的食用率已經(jīng)降到90%以下。未來我國孕婦很可能存在隱匿性碘缺乏，加強妊娠期孕婦碘營養(yǎng)的評估非常重要。

綜上所述，孕婦碘缺乏容易引起后代腦神經(jīng)發(fā)育遲緩，并隨缺碘程度的加重而加重。孕婦隱匿性碘缺乏會增加后代腦神經(jīng)發(fā)育遲緩的風險。孕婦碘過量是否損傷腦發(fā)育尚需要收集更多的證據(jù)，并探討量效關系。碘缺乏是造成后代腦神經(jīng)發(fā)育遲緩的最大且可預防因素，因此，孕婦要在妊娠前、整個妊娠期保持碘營養(yǎng)適宜（200～500 μg/d），對于不食用碘鹽的孕婦需要采取24 h尿碘檢測評估近期碘營養(yǎng)，并補充碘營養(yǎng)片。

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[本文編輯王昕]

Iodine Nutrition of Pregnant Women and Offspring Brain Development

QIAN Ming.
Department of Medical Psychology,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China

QLAN Ming, E-mail:qianmingtmu@oulook.com

Iodine is an essential element for the thyroid hormone（TH）synthesis.It is well known that TH is involved in the regulation of genes related to fetus brain and neural development during pregnancy.The roles of TH in brain and neural development will even last to 3 years after birth.Fetal TH in the first and second trimesters originally comes from the free thyroxine（FT4）of pregnant women.Fetus in the last trimesters can produce TH which depends on the iodine supplements from pregnant women.The studies from the iodine-deficient areas showed that the iodine deficiency resulted in the brain impairment,and that the severity of brain impairment was related to the severity of iodine deficiency,such as endemic cretinism,subclinical endemic cretinism and intelligence impairments.The risks of TH deficiency and fetus brain impairment were increased even in those pregnant women with the latent iodine deficiency.The iodine replacement therapy in the iodine-deficient areas（iodized salt or iodized oil,etc.）can effectively prevent from offspring intelligence impairments.Excessive iodine intake usually happened in the areas with excessive iodine in drinking water.Studies of human being and animal suggested that the fetus developing brain can tolerate the excessive iodine in a certain extent.However,pregnant women should avoid the exposure to excessive iodine environment for long term.The test of 24 hours urinary iodine is available method for the evaluation of individual iodine nutrition.The iodized salt is a safe,effective and convenient supplement of iodine nutrition for those pregnant women with iodine deficiency.The adviced iodine intake is 200-500 μg/d for pregnant women.

Pregnant women;Fetus;Iodine;Thyroxine;Thyroid hormones;Brain;Intelligence

國家自然科學基金（81573103）；雀巢基金2008（Nestle Foundation 2008）

300070天津醫(yī)科大學醫(yī)學心理學教研室

通知作者；錢明，E-mail:qianmingtmu@outlook.com

（2016-11-01）