青霉素聯(lián)合頭孢曲松鈉治療化膿性腦膜炎的臨床效果及預(yù)后

柯緒林，沈曙晶，厲三明，李敏

（廣東省英德市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東 英德 513000）

化膿性腦膜炎是全世界范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和病死率的常見(jiàn)疾病之一。近幾年研究表明，對(duì)于不同國(guó)家和區(qū)域，化膿性腦膜炎的流行病學(xué)情況不盡相同。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，化膿性腦膜炎是感染化膿性細(xì)菌導(dǎo)致的腦脊膜炎癥，是臨床最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)化膿性感染之一。該疾病的臨床特點(diǎn)是起病急，以嬰幼兒和兒童為主。疾病理論潛伏期為1～7 d，臨床上該病潛伏期為2～3 d。臨床治療以早使用抗生素為原則，治療時(shí)通常在確定病原菌之前使用廣譜抗生素（如青霉素G、第三代頭孢等），但明確病原菌后則應(yīng)選用相應(yīng)的特異性抗生素。該疾病具有較高的病死率及致殘率。疾病的預(yù)后與患者感染的病原菌、患者的機(jī)體情況和是否及早有效應(yīng)用抗生素治療都息息相關(guān)。臨床發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者有智力障礙、癲癇及腦積水等后遺癥。本研究針對(duì)青霉素聯(lián)合頭孢曲松鈉治療化膿性腦膜炎、單用青霉素治療化膿性腦膜炎和單用頭孢曲松鈉治療化膿性腦膜炎3種不同治療化膿性腦膜炎的方法對(duì)化膿性腦膜炎疾病的臨床效果進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2012年1月-2015年1月收治的90 例化膿性腦膜炎住院患者，按順序給患者的病例編號(hào)（按住院號(hào)升序），采取隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組、青霉素組和頭孢曲松鈉組，每組患者各30例。所有患者診斷時(shí)均參照胡亞美等編著的《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第7版中“化膿性腦膜炎”所敘述的診斷標(biāo)準(zhǔn)收錄入組[1]。排除合并其他系統(tǒng)疾病病例，如血液疾病、腫瘤性疾病和傳染性疾病等；排除合并特殊食品、藥品過(guò)敏的病例。①聯(lián)合組：男14 例，女16例；年齡2～14歲，平均（8.0±2.5） 歲；病程1～7 d，平均（3.4±1.7）d；其中，發(fā)熱癥狀18 例，嘔吐癥狀8例，腦膜刺激征癥狀4例；根據(jù)臨床診療指南（中華醫(yī)學(xué)會(huì)編）進(jìn)行分型：普通型12例，爆發(fā)型11例，輕型7例。②青霉素組：男12例，女18例；年齡2～4歲，平均（12.7±2.8） 歲；病程1～12 d，平均（5.4±2.8）d；其中，發(fā)熱癥狀16例，嘔吐癥狀8例，腦膜刺激征癥狀6例；根據(jù)臨床診療指南進(jìn)行分型：普通型14例，爆發(fā)型11例，輕型5例。③頭孢曲松鈉組：男15例，女15例；年齡2～14歲，平均（10.2±2.1）歲；病程2～14 d，平均（6.3±1.4）d；其中，發(fā)熱癥狀8例，嘔吐癥狀7例，腦膜刺激征癥狀15例；根據(jù)臨床診療指南進(jìn)行分型：普通型15例，爆發(fā)型9例，輕型6 例。3組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 聯(lián)合組 靜脈滴注青霉素G（華北制藥集團(tuán)先泰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044205）20 u/ kg，分3次靜脈滴注，每次靜脈滴注時(shí)間約為45 min，每次靜脈滴注時(shí)間間隔約為1 h，同時(shí)靜脈滴注頭孢曲松鈉（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10983036），每次1.0 g/kg，12 h/次，體溫恢復(fù)正常后3 d停止。

1.2.2 青霉素組 靜脈滴注青霉素G，每次20 u/ kg，分3次靜脈滴注，每次靜脈滴注時(shí)間約為45 min，每次靜脈滴注時(shí)間間隔約為1 h，體溫恢復(fù)正常后3 d停止。

1.2.3 頭孢曲松鈉組 靜脈滴注頭孢曲松鈉，每次1.0 g/kg，12 h/次，體溫恢復(fù)正常后3 d停止。

1.3 觀察指標(biāo)

治療過(guò)程中，觀察對(duì)比3組患者：①發(fā)病后體溫恢復(fù)時(shí)間、主要癥狀消失時(shí)間、外周白細(xì)胞恢復(fù)正常所需時(shí)間、腦脊液白細(xì)胞恢復(fù)正常標(biāo)準(zhǔn)所需時(shí)間和平均住院時(shí)間。②臨床療效（參照李潔編寫(xiě)的《最新臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用全書(shū)》中關(guān)于化膿性腦膜炎的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)級(jí)）[2]。③出院后腦脊液常規(guī)檢查中腦脊液氯化物水平、總蛋白水平和葡萄糖水平的變化情況（檢查標(biāo)準(zhǔn)方法及檢查標(biāo)準(zhǔn)流程參照董海新編《臨床檢驗(yàn)手冊(cè)》腦脊液檢查流程標(biāo)準(zhǔn)）[3]。

療效標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的治療確認(rèn)可以出院時(shí)對(duì)患者腦脊液進(jìn)行生化分析和細(xì)菌培養(yǎng)，腦脊液氯化物水平、總蛋白水平和葡萄糖水平的變化情況均處于正常，且細(xì)菌培養(yǎng)為培養(yǎng)出致病菌者為顯效；腦脊液氯化物水平、總蛋白水平和葡萄糖水平的變化情況有一項(xiàng)以上不正常但是細(xì)菌培養(yǎng)未培養(yǎng)出致病菌，而且患者一般情況良好者為有效；若腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)出致病菌為無(wú)效。總有效率=（顯效例數(shù) +有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)計(jì)數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較行方差分析；計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 3組患者臨床療效情況比較 例（%）

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床相關(guān)指標(biāo)情況比較

聯(lián)合組分別與青霉素組、頭孢曲松鈉組發(fā)病后體溫恢復(fù)時(shí)間、癥狀消失時(shí)間、外周白細(xì)胞恢復(fù)正常所需時(shí)間和患者平均住院時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；青霉素組與頭孢曲松鈉組體溫恢復(fù)時(shí)間、癥狀消失時(shí)間、外周白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間和平均住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 3組患者臨床療效情況比較

聯(lián)合組分別與頭孢曲松鈉組、青霉素組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于其他兩組；青霉素組與頭孢曲松鈉組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 3組患者出院后腦脊液常規(guī)檢查情況比較

出院1個(gè)月后聯(lián)合組分別與青霉素組、頭孢曲松鈉組腦脊液氯化物水平、總蛋白水平和葡萄糖水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組出院后各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于其余兩組；出院1個(gè)月后青霉素組與頭孢曲松鈉組腦脊液氯化物水平、總蛋白水平和葡萄糖水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 3。

表1 3組患者臨床相關(guān)指標(biāo)情況比較 （±s, d）

表1 3組患者臨床相關(guān)指標(biāo)情況比較 （±s, d）

注：1）與青霉素組比較（t=6.62，-2.79，9.13，2.12；P =0.013，0.007，0.004，0.036）；2）與頭孢曲松鈉組比較（t=4.97，3.37，4.99，3.15；P =0.001，0.001，0.001，0.003）；3）與頭孢曲松鈉組比較（t=2.52，2.60，2.54，2.68；P =0.184，0.208，0.351，0.293）。

組別 例數(shù) 體溫恢復(fù)時(shí)間 癥狀消失時(shí)間 外周白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間 平均住院時(shí)間聯(lián)合組 30 2.3±0.51）2） 5.2±0.91）2） 5.2±0.51）2） 12.5±3.11）2）青霉素組 30 5.6±0.43） 9.3±0.33） 8.7±0.83） 18.6±2.63）頭孢曲松鈉組 30 6.4±0.6 8.9±0.2 8.4±0.9 19.2±5.2

表3 3組患者出院后腦脊液常規(guī)檢查情況比較 （±s）

表3 3組患者出院后腦脊液常規(guī)檢查情況比較 （±s）

注：1）與青霉素組比較（t=2.47，3.28，7.21；P =0.014，0.006，0.001）；2）與頭孢曲松鈉組比較（t=3.17，4.19，2.19；P =0.008，0.003，0.029）；3）與頭孢曲松鈉組比較（t=2.47，2.78，2.65；P =0.214，0.910，0.118）。

組別 例數(shù) 腦脊液總蛋白水平/(g/L) 腦脊液葡萄糖水平/(mmol/L) 腦脊液氯化物水平/(mmol/L)聯(lián)合組 30 0.1±0.11）2） 3.6±1.21）2） 114.4±45.21）2）青霉素組 30 0.5±0.13） 2.3±0.73） 96.4±62.53）頭孢曲松鈉組 30 0.6±0.2 2.1±0.4 98.2±33.3

3 討論

研究表明化膿性腦膜炎具有較高的病死率及致殘率，化膿性腦膜炎患者的預(yù)后與感染的病原菌種類、患者的機(jī)體情況和是否及早有效足量應(yīng)用抗生素治療密切相關(guān)，后遺癥一般為智力障礙、癲癇和腦積水等。隨著醫(yī)學(xué)臨床技術(shù)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，抗生素治療化膿性腦膜炎已成為臨床治療的常規(guī)方法，如何合理選用抗生素是目前較為突出的問(wèn)題，一般都以早期經(jīng)驗(yàn)性使用以青霉素為代表的廣譜抗生素，在查明病原菌后則選用對(duì)應(yīng)敏感的抗生素治療。但化膿性腦膜炎病程急，患者又以體質(zhì)較弱的嬰幼兒、兒童和60歲以上老年人為主，因而該病病死率及致殘率較高。感染的病原菌種類、患者的機(jī)體情況和患病后是否及早、有效及足量應(yīng)用抗生素治療決定其進(jìn)展和歸宿。針對(duì)疾病的這些特點(diǎn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和對(duì)不同病原體感染后癥狀表現(xiàn)的了解，及早經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療對(duì)疾病的治療效果和預(yù)后而言就顯得尤為重要[4]。

青霉素又被稱為青霉素G，屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。藥理上，青霉素類抗生素因與血漿蛋白結(jié)合率低，而且該類抗生素分子量小所以能穿透血腦屏障，這些因素決定了青霉素類抗生素能在腦脊液中達(dá)到足夠的殺菌濃度而常用于化膿性腦膜炎的治療。該藥作用機(jī)理主要在于其對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的作用，即影響細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成。有研究認(rèn)為青霉素可以高親和力的與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，而這種酶是細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽生物合成過(guò)程中所必不可少的，該酶活性下調(diào)或失活，會(huì)使黏肽不能生物合成，從而導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成障礙，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡[5]。人類以及絕大多數(shù)高級(jí)動(dòng)物體細(xì)胞只有細(xì)胞膜無(wú)細(xì)胞壁，青霉素類抗生素對(duì)大多數(shù)高級(jí)動(dòng)物體細(xì)胞而言，毒性以及副反應(yīng)很小，因此青霉素類抗生素是化療指數(shù)最大的抗生素之一。有研究表明，青霉素對(duì)于細(xì)胞膜外有細(xì)胞壁的G+細(xì)菌有良好的殺菌作用：①G+細(xì)菌中的肺炎球菌、金黃色葡球菌以及化膿性鏈球菌對(duì)青霉素高度敏感；②破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌以及白喉?xiàng)U菌對(duì)青霉素高度-中度敏感；③草綠色鏈球菌對(duì)青霉素中度敏感；④ 糞鏈球菌對(duì)青霉素低度-中度敏感。青霉素對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌也有一定的效果：革蘭陰性球菌中腦膜炎雙球菌對(duì)青霉素高度敏感；淋球菌對(duì)青霉素中度敏感。但是近幾年來(lái)，化膿性腦膜炎相關(guān)致病菌對(duì)青霉素耐藥呈明顯上升趨勢(shì)[6]。

頭孢曲松鈉是第三代頭孢菌素類抗生素，為臨床應(yīng)用中一類臨床價(jià)值較高的抗生素[7]。頭孢類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有7-氨基頭孢霉烷酸母桉這一母核結(jié)構(gòu)。因此其藥理作用的特點(diǎn)為廣譜抗菌，強(qiáng)效殺菌，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌或者革蘭氏陰性細(xì)菌、需氧菌或厭氧菌均有較強(qiáng)大的抗菌作用；對(duì)某些耐青霉素的細(xì)菌也有良好的滅菌效果，常用于化膿性腦膜炎的治療。頭孢菌素類抗生素絕大多數(shù)為人工半合成青霉素，具有穩(wěn)定的化學(xué)性和生物性，對(duì)細(xì)菌的選擇作用強(qiáng)，而對(duì)人幾乎沒(méi)有毒性，生物學(xué)副作用少[8]。

大量的臨床試驗(yàn)研究表明，聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療化膿性感染在提高抗生素治療效果的同時(shí)，顯著地降低使用抗生素所帶來(lái)的藥物毒副作用，能有效的延緩或避免細(xì)菌抗藥性的產(chǎn)生，對(duì)已存在某種藥物耐藥的細(xì)菌也能產(chǎn)生聯(lián)合殺滅作用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組分別與青霉素組、頭孢曲松鈉組發(fā)病后體溫恢復(fù)時(shí)間、主要癥狀消失時(shí)間、外周學(xué)白細(xì)胞恢復(fù)正常所用時(shí)間、腦脊液白細(xì)胞恢復(fù)正常所用時(shí)間和平均住院時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合組在治療化膿性腦膜炎時(shí)有較好的臨床療效和預(yù)后。聯(lián)合運(yùn)用抗生素治療細(xì)菌感染類疾病凸顯著其不可忽略的優(yōu)勢(shì)，可以顯著、快速控制患者的病情，減少細(xì)菌的體內(nèi)繁殖時(shí)間，將患者病程控制在一定時(shí)間內(nèi)，減少了患者的病理發(fā)展過(guò)程，從而顯著地提高臨床治療效果，降低患者出院后遺癥的百分率，因而本實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合組的主要癥狀消失時(shí)間以及臨床療效均優(yōu)于單用青霉素組和單用頭孢曲松鈉組。由于聯(lián)合組患者將病程發(fā)展控制在了較短的時(shí)間內(nèi)，預(yù)后明顯優(yōu)于單用青霉素治療或者單用頭孢曲松鈉治療，因而本實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本符合已有的臨床研究結(jié)果，同時(shí)本實(shí)驗(yàn)也為聯(lián)合運(yùn)用抗生素治療化膿性腦膜炎以及聯(lián)合運(yùn)用抗生素治療感染性疾病提供了一定的臨床依據(jù)，基于本實(shí)驗(yàn)及之前的相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果，臨床上對(duì)化膿性腦膜炎和其他化膿性感染性疾病的抗生素治療也有了一定的理論借鑒和引導(dǎo)。

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