樂沙定與艾恒在結(jié)直腸癌術(shù)后化療中的安全性與有效性的對比研究

鄒慧嬋　何錦雯　羅田歡　劉德偉

[摘要] 目的 探討樂沙定與艾恒在結(jié)直腸癌術(shù)后化療中的安全及其有效性，指導(dǎo)臨床科室合理使用藥物。 方法 我院2007年1月～2010年6月收治的≥TNMⅡb期的結(jié)直腸癌患者共46例，按照隨機分組為樂沙定組及艾恒組各23例，常規(guī)進行根治術(shù)后輔助化療，同時觀察、記錄患者化療后不良反應(yīng)及術(shù)后局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移及生存情況，通過SPSS軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。 結(jié)果 化療不良反應(yīng)中，除了骨髓抑制（P=0.038），其余毒副反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組總有效率分別為60.86%及69.56%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；樂沙定治療組的1、3、5年總的生存率分別為82%、52%、13%，艾恒組1、3、5年總的生存率為90%、35%、11%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論 國產(chǎn)奧沙利鉑使用是安全、有效的，應(yīng)針對不同患者情況采用不同藥物。

[關(guān)鍵詞] 樂沙定；奧沙利鉑；結(jié)直腸癌；化療

[中圖分類號] R735.3 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2016）01-84-04

[Abstract] Objective To analyze the efficacy and safety of the imposed （Eloxatin） VS. domestic（L-OHP） oxaliplatin applied in postoperative chemotherapy for colorectal cancer， so as to offer references for clinical medication. Methods A total of 46 admitted patients（≥TNMⅡb） colorectal cancer were randomly assigned to either imposed oxaliplatin group（Eloxatin Injection，（n=23）or domestic oxaliplatin group （n=23） in our hospital from January 2007 to June 2010.Postoperative adjuvant chemotherapy program was adopted.The adverse reactions， postoperative local recurrence，metastasis and survival rates were observed and recorded and a statistical analysis was conducted by SPSS. Results Unless myelosuppression （P=0.038）， There were no significant differences between the two groups with regard to the adverse reactions； as well， there were no significant differences in total effective rate； overall survival（1， 3， 5 years） in two groups respectively 82%， 52%， 13% VS 90%， 35%， 11%， there were no significant differences in statistic. Conclusion Domestic oxaliplatin is safe and effective， we should adopt differences drugs in different stages patients.

[Key words] Eloxatin； Domestic Oxaliplatin； Colorectal cancer； Chemotherapy

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界范圍內(nèi)發(fā)病率位居腫瘤第4位，其癌癥死亡率則高居第2位[1]，其主要治療原則為手術(shù)根治。術(shù)后給予輔助化療，化療藥物以鉑類和5-FU類為主。綜合治療后總體生存率可有明顯提高?？偨Y(jié)我科術(shù)后結(jié)直腸癌腫瘤患者46例，均給予FOLFOX4及XELOX方案化療，應(yīng)用國產(chǎn)奧沙利鉑和進口奧沙利鉑，對比分析了兩種藥物的安全性及有效性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我科自2007年1月～2010年6月給予結(jié)直

腸癌患者46例提供藥物化療，并與臨床科室隨訪觀察，其中男29例，女17例。年齡（51.1±9.1）歲，

合并高血壓病25例，糖尿病14例，合并冠心病19例，關(guān)節(jié)病2例。病理分期TNMⅡ期患者11例，TNM Ⅲ期結(jié)直腸癌患者35例。所有患者均行標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌根治手術(shù)。詳見表1。

術(shù)后均經(jīng)病理組織學(xué)證實為結(jié)直腸癌，腺癌為主，其中又以絨毛狀腺癌為主。經(jīng)臨床科內(nèi)討論，46例術(shù)后給與化療，方案為FOLFOX 4或XELOX。所有藥物均采購自我科藥房。國產(chǎn)奧沙利鉑為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的注射用奧沙利鉑，H20000337，50mg/支；進口奧沙利鉑為賽諾菲生產(chǎn)的樂沙定，J20050065，50mg/支。

1.2 治療方法

據(jù)臨床科室要求，將化療適應(yīng)證，并發(fā)癥告知患者及其家屬，獲得知情同意并簽化療同意書后，隨機分配患者化療藥物，分別為艾恒及樂沙定各23例，所用藥物及化療方案均通過我院倫理學(xué)討論并通過?；煼桨笧椋篎OLFOX 4或XELOX。前者為48h方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2h，亞葉酸鈣注射液（Leueovorin，LV）200mg/m2靜脈滴注2h，d1；氟脲嘧啶注射液（5-Flurouraeil，5-FU）350～400mg/m2，靜脈推注，然后600mg/m2持續(xù)靜脈滴注22h，d1. d2。XELOX方案為奧沙利鉑+希羅達口服，具體為奧沙利鉑130mg/m2，d1，靜滴時間為3h；第1～14天口服卡培他濱850～1250mg/m2， 2次/d，每3周重復(fù)一次療程?；熎陂g注意檢測毒副反應(yīng)。主要檢測指標(biāo)為血常規(guī)及肝腎功能，按照我們的經(jīng)驗，白細胞≥3.5×109/L及谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶小于正常值2倍即可給與化療。

1.3 評價指標(biāo)

本研究評價標(biāo)準(zhǔn)（WHO標(biāo)準(zhǔn)[2]）分別為完全緩解（CR：全部病灶消失維持4周以上）、部分緩解（PR：縮小50%維持4周以上）、無變化（SD：非PR，PD）、病程進展（PD：病灶增加25%），其中如出現(xiàn)完全緩解及部分緩解，可視為有效；其次，同時評估毒副反應(yīng)，分為心肝肺腎疾病副反應(yīng)等。統(tǒng)計學(xué)軟件統(tǒng)計兩組1、3、5年生存率，比較不同化療藥物的患者生存狀況。其中，緩解的標(biāo)準(zhǔn)[2]為：包括目標(biāo)病灶的評價CR：所有目標(biāo)病灶消失。PR：基線病灶長徑總和縮小≥30%，PD：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。非目標(biāo)病灶的評價CR：所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物水平正常。SD：一個或多個非目標(biāo)病灶和（或）腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在。PD：出現(xiàn)一個或多個新病灶和（或）存在非目標(biāo)病灶進展。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所有統(tǒng)計分析采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包，記數(shù)資料采用x2檢驗分析，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Kaplan-Meier生存曲線用于評估總生存率和生存時間。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療后的毒副反應(yīng)及療效分析比較

奧沙利鉑藥物化療的不良反應(yīng)主要為消化道癥狀及骨髓抑制及皮膚末梢神經(jīng)改變癥狀，從表2中可見，樂沙定組主要的毒副作用表現(xiàn)為消化道癥狀（16例）及骨髓抑制（9例），肝功能改變（8例），皮膚感覺異常（9）例，相比艾恒組，只有骨髓抑制方面，兩者不良反應(yīng)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其他數(shù)據(jù)表明，兩組在不良反應(yīng)上無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。具體數(shù)據(jù)見表2。

46 例患者化療后隨訪，均可評價療效，其中樂沙定治療組完全緩解6例，部分緩解8例，無變化8例，病程進展3例，總有效率為60.86%；艾恒組治療組中，完全緩解7例，部分緩解9例，無變化4 例，病程進展3例，總有效率為69.56%。兩組總有效率相比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（x2=0.911，P>0.05）。見表2。

2.2 生存率的情況分析

本研究經(jīng)壽命表法統(tǒng)計兩者的生存時間顯示：樂沙定治療組的1、3、5 年總的生存率分別為 82%、52%、13%，艾恒組1、3、5年總的生存率為90%、35%、11%，中位生存時間時間分別為4.1538年和3.1645年。Kaplan-Meier生存曲線評估顯示：樂沙定組的均值及中位數(shù)分別為（3.751±0.399）及（4.492±1.264）年，相比艾恒組的（3.519±0.381）和（2.858±0.406）年，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.037，P=0.780）。兩者的生存曲線（Long-Rang法）顯示生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=0.049，P=0.852，圖1）。但是圖1可見，在起始的3年內(nèi)，樂沙定組與艾恒組并未明顯差異，但是3年后樂沙定組在曲線表現(xiàn)上高于艾恒組，顯示存活時間稍有延長的，雖然并無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。亦可能為樣本量過少造成。

3 討論

有研究表明，術(shù)后使用輔助化療有助于殺滅未轉(zhuǎn)移灶和循環(huán)腫瘤細胞，有效改善預(yù)后，可防止癌癥的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，提高患者無病生存時間和總生存時間[3]，常規(guī)的胃腸道惡性腫瘤化療方案以鉑類和氟尿嘧啶類為主，方案的變遷也圍繞這兩種藥物改變。隨著結(jié)直腸癌根治術(shù)式的規(guī)范化，系統(tǒng)化，術(shù)后輔助綜合治療的開展，結(jié)直腸癌總的5年生存率比以往有了較為明顯的提高。2006年以來，研究者系統(tǒng)的將奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu為主的FOLFOX方案對Ⅲ期以上結(jié)直腸癌術(shù)后患者輔助化療，其術(shù)后3年生存率可達75%[4]， 相比單純手術(shù)，術(shù)后3年生存率僅為50%[5]。結(jié)直腸癌學(xué)界一致認(rèn)為[6]，Ⅲ期以上結(jié)直腸癌行標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)后，可給予輔助化療，可提高 15%～20%的長期生存率。對于Ⅳ期患者，輔助化療仍可能達到24個月的中位生存時間[7]。

FOLFOX及XELOX方案在結(jié)直腸癌術(shù)后的輔助化療地位得到了全世界的廣泛重視。大型臨床實驗（MOSAIC 試驗[4]和 NSABP C-07試驗[8]及REAL-2[9]試驗結(jié)果）顯示：奧沙利鉑5-Fu 聯(lián)合在輔助化療中的地位，是一個標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。其中NS-ABPC-07試驗將兩千多例患者進行聯(lián)合比較顯示，奧沙利鉑組的3年無病生存率顯著高于對照組。無論是改良版的FOLFOX，還是XELOX化療方案，用于結(jié)直腸癌根治術(shù)后的輔助化療，延長患者中位生存時間，且不增加不良反應(yīng)[10-13]。同時不同藥物聯(lián)合奧沙利鉑，患者的副反應(yīng)及生活質(zhì)量不同，耐受性好，易于臨床推廣[14-15]。

首先奧沙利鉑的副反應(yīng)較低，主要表現(xiàn)為消化道癥狀及骨髓抑制，其次有效率高，降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移比例，能顯著延長患者生命，改善生存質(zhì)量。其中的藥物鉑類起到至關(guān)重要的地步，國內(nèi)目前廣泛使用的進口奧沙利鉑即樂沙定類及國產(chǎn)的艾恒。與國外研究報道相比，本組患者毒性反應(yīng)的發(fā)生率較低 [16]。兩者的主要不良反應(yīng)為消化道不適癥狀，如惡心、嘔吐，并且持續(xù)時間長，另外的在其他方面，相比艾恒組，只有骨髓抑制方面，兩者不良反應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。如表2所見，相比其他化療藥物的副反應(yīng)，奧沙利鉑的骨髓抑制及消化道反應(yīng)輕，易于控制。近年，在化療前后，可通過應(yīng)用各種類型的止吐藥物，惡性嘔吐癥狀可見明顯減輕，并且患者主觀感受優(yōu)于未處理者。相比紫杉醇類藥物，骨髓抑制雖不能完全避免，但廣泛的骨髓刺激藥物可確保白細胞及血小板等各種血液組織達到化療的完美要求。其他的副反應(yīng)，如脫發(fā)可自愈，肝腎功能損壞均在可抑制及處理的范圍內(nèi)。本研究認(rèn)為，均非本兩組化療的最主要副反應(yīng)。而且，當(dāng)前許多臨床科室已廣泛開展頸內(nèi)靜脈等深靜脈置管或PICC管（經(jīng)外周靜脈置人的中心靜脈導(dǎo)管），或輸液港的實施均可減少血管刺激及外周神經(jīng)癥狀。

此外，療效分析顯示兩組的緩解率兩組的緩解率分別為60.86%及69.56%，相差并無統(tǒng)計學(xué)差異。生存分析顯示：樂沙定治療組的 1、3、5 年總的生存率分別為 82%、52%、13%，艾恒組1、3、5年總的生存率為90%、35%、11%；同時樂沙定組的平均生存時間及中位生存時間分別為3.751及4.492年，相比艾恒組的3.519和2.858年，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然本研究樣本量尚不足夠，但也能在說明短期內(nèi)，國產(chǎn)奧沙利鉑在治療療效上并不差于進口藥物，且價錢適合本國國情，可為基層醫(yī)院藥物所選。