細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中的作用機(jī)制

李蕊　王秀麗

?

·綜述與講座·

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中的作用機(jī)制

李蕊王秀麗

【摘要】細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulate kinase,ERK)是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，介導(dǎo)多種信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。糖尿病、神經(jīng)損傷、化療藥物等引發(fā)的神經(jīng)痛及炎性痛的發(fā)生發(fā)展都與ERK的磷酸化增加有關(guān)，繼而認(rèn)為紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的發(fā)生發(fā)展也與ERK活化密切相關(guān)。這一新的發(fā)現(xiàn)為臨床治療紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛提供了新的思路和研究方向。本文主要從ERK的基本特性、紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的可能機(jī)制及ERK參與其形成的可能機(jī)制以及影響ERK發(fā)揮作用的因素等方面進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶；紫杉醇；神經(jīng)痛

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal- regulate kinase,ERK)是小膠質(zhì)細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)家族中的一員,介導(dǎo)多種信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。ERK在各種疼痛中均發(fā)揮著重要作用，近年來(lái)ERK在神經(jīng)痛中的作用機(jī)制日益受到關(guān)注，尤其是在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中的作用成為研究熱點(diǎn)。紫杉醇作為一線抗癌藥物，對(duì)各種惡性腫瘤均有顯著療效，已廣泛用于腫瘤患者的臨床治療，但其在使用過(guò)程中表現(xiàn)出一種呈劑量依賴的神經(jīng)毒性，即紫杉醇所誘發(fā)的外周神經(jīng)病理性疼痛[1]，由于對(duì)目前臨床上所使用的鎮(zhèn)痛藥均不敏感，故臨床上仍缺乏有效的治療手段。根據(jù)研究提示，ERK可能在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中發(fā)揮重要作用。本文旨在對(duì)ERK在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中的作用機(jī)制及其研究進(jìn)展做一綜述。

1ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路

1.1ERK基本特性ERK是由Boulton等[2]于20世紀(jì)90年代初期分離鑒定的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，是傳遞絲裂原信號(hào)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。正常情況下ERK位于胞漿，被激活后轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)。經(jīng)人工克隆和序列測(cè)定分析已知：ERK家族有5個(gè)亞族，包括ERK1～ERK5。ERK1和ERK2途徑在ERK家族中表達(dá)最為廣泛，ERK1/ERK2是兩個(gè)高度同源的亞族,相對(duì)分子量分別為44 kD和42 kD,具有絲氨酸(Ser)和酪氨酸(Tyr)雙重磷酸化能力。ERK5于1995年由 Zhou等[3]首次克隆，分子量為120 kD,也被稱為大絲裂原活化蛋白激酶 1(big MAP kinase1,BMK1),其N末端包含有蛋白激酶區(qū),與ERK1/2有很高的同源性，而C末端具有獨(dú)特的羧基末端結(jié)構(gòu)域，具有轉(zhuǎn)錄活性功能，這有別于其他MAPK家族成員。

1.2ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活MAPK家族主要包括3個(gè)并行的亞家族：ERK，p38MAPKS和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，這3個(gè)MAPK通路通過(guò)不同的分子和細(xì)胞機(jī)制參與組織和神經(jīng)損傷后痛敏形成[4]。神經(jīng)損傷后，脊髓膠質(zhì)細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)中的ERK、p38MAPKS和JNK通過(guò)不同的途徑被激活，導(dǎo)致促炎/早期痛覺(jué)的合成調(diào)節(jié)，從而提高和延長(zhǎng)痛覺(jué)。

MAPK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被認(rèn)為是多種刺激由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的交匯點(diǎn)。細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞應(yīng)激等多種外源性刺激可通過(guò)Ca2+、AC/cAMP/PKA、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體、G蛋白偶聯(lián)受體等機(jī)制激活MAPK/ERK通路[5]。ERK5通路是一種非典型的MAPK通路，可被細(xì)胞應(yīng)激如氧化作用和高滲透壓等刺激激活。

MAPK家族的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)都是以三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)的方式進(jìn)行的，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶(MAPKKK)→MAPK激酶(MAPKK)→MAPK。ERK1/2和ERK5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的相應(yīng)級(jí)聯(lián)激活順序分別為:Ras-Raf-MEK-ERK途徑和MEKK2/3-MEK5-ERK5。MAPK/ERK信號(hào)通路都有絲氨酸-谷氨酸-酪氨酸(Thr-Glu-Tyr)活化基序，具有絲氨酸和酪氨酸雙重磷酸化能力。

2紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的可能機(jī)制

2.1紫杉醇的藥理特性及作用機(jī)制紫杉醇是一種復(fù)雜的二萜類化合物，紫杉烷衍生物是由四元雜環(huán)丁烷環(huán)組成，其C-13側(cè)鏈上為酯結(jié)構(gòu)，紫杉醇的二萜類化合物是其抗腫瘤的主要活性成分[6]。紫杉醇能催化微管蛋白迅速合成微管，并和微管結(jié)合到一起使其更加穩(wěn)定。紫杉醇藥物發(fā)揮其抗腫瘤作用是通過(guò)微管穩(wěn)定來(lái)阻礙細(xì)胞有絲分裂，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[6]。紫杉醇是否能對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用取決于細(xì)胞膜上是否存在磷酸化的135-KD糖蛋白。對(duì)于非敏感的細(xì)胞，紫杉醇可被135-KD膜蛋白泵出胞外。

然而研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞能對(duì)紫杉醇產(chǎn)生耐藥性，這是通過(guò)激活MEK/ERK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[7]?；罨腅RK能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖，抑制MEK/ERK信號(hào)通路能提高紫杉醇對(duì)肺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。大黃酸(rhein lysinate，RHL)可通過(guò)激活 MEK/ERK信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。RHL可通過(guò)降低ERK的磷酸化水平及提高caspase3和PARP裂解水平來(lái)增強(qiáng)紫杉醇在肺癌治療中的抗腫瘤活性。目前的研究結(jié)果顯示，RHL和紫杉醇在某些肺癌細(xì)胞株的治療有協(xié)同作用，這種協(xié)同作用可能與下調(diào)ERK活化水平有關(guān)[7]。

2.2紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的可能機(jī)制紫杉醇在臨床上用于抗腫瘤治療有顯著療效，但它在使用過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生劑量依賴性的外周感覺(jué)神經(jīng)病變的不良反應(yīng)，尤其是痛覺(jué)神經(jīng)的外周病變 。研究發(fā)現(xiàn)：在大鼠模型，高劑量注射紫杉醇(單次注射劑量>12.5 mg/kg)可使周圍感覺(jué)神經(jīng)軸突變性，能夠殺死其在背根神經(jīng)節(jié)中的細(xì)胞體，而低于這個(gè)劑量時(shí)觀察不到這種現(xiàn)象[8]。并且，有些患者也可能會(huì)發(fā)生這種現(xiàn)象。這表明，紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)毒性可能涉及至少2個(gè)病理機(jī)制：(1)紫杉醇劑量較低(4次累計(jì)劑量<32 mg/kg)時(shí)引起終端喬木變性(terminal arbor degeneration,TAD)；(2)當(dāng)紫杉醇劑量增加(單次劑量12.5～80 mg/kg)時(shí)，導(dǎo)致外周神經(jīng)的軸突變性和ATF-3(activating transcription factor-3)上調(diào)；可能還有第三個(gè)機(jī)制，當(dāng)劑量更高時(shí)，能殺死神經(jīng)細(xì)胞體。但是，紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛與周圍神經(jīng)軸索變性無(wú)關(guān)，只要TAD病變，就足以產(chǎn)生神經(jīng)疼痛。

國(guó)內(nèi)有研究顯示：紫杉醇通過(guò)激活脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞中的NF-κB(nuclear transcription factor-κB)，誘發(fā)大鼠神經(jīng)痛[9]。背根神經(jīng)節(jié)中衛(wèi)星細(xì)胞衍生的L-絲氨酸減少對(duì)促進(jìn)紫杉醇誘導(dǎo)的致痛性外周神經(jīng)病變有重要作用[10]。衛(wèi)星細(xì)胞衍生的L-絲氨酸供應(yīng)減少可能引起感覺(jué)異常，這種異常是通過(guò)外周感覺(jué)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和(或)形態(tài)變化產(chǎn)生的。而應(yīng)用L-絲氨酸可以使這種結(jié)構(gòu)和(或)形態(tài)變化恢復(fù)。目前人們普遍認(rèn)為體內(nèi)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)參與了糖尿病和紫杉醇引起的神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)免疫激活包括介導(dǎo)中樞與外周神經(jīng)和血液系統(tǒng)之間的細(xì)胞激活，其中以小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞研究最為廣泛。研究表明：糖尿病神經(jīng)痛發(fā)生的細(xì)胞學(xué)及分子生物學(xué)機(jī)制是細(xì)胞凋亡引起的MAPKs通路的激活，紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的機(jī)制可能與其相似[11]。

2.3ERK在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中的作用神經(jīng)和脊髓損傷后，脊髓中小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞中ERK磷酸化增加，活化的ERK對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起的炎癥和早期痛覺(jué)介質(zhì)的產(chǎn)生是必不可少的，提示:ERK在神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)痛的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用[4]。

研究表明：在大鼠糖尿病神經(jīng)病變形成過(guò)程中，脊髓P38MAPK、ERK和JNK的磷酸化均增加[12]。另外，大鼠腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)糖尿病神經(jīng)痛28 d后，機(jī)械縮足閾值減低，脊髓背角磷酸化ERK顯著增加，而鞘內(nèi)注射ERK抑制劑U0126，可明顯降低糖尿病大鼠的縮足反射閾值[12]，提示：在糖尿病神經(jīng)痛的產(chǎn)生和維持中脊髓ERK的活化發(fā)揮重要作用。介于ERK在糖尿病神經(jīng)痛中的調(diào)節(jié)機(jī)制，且紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛與糖尿病神經(jīng)痛可能有相似的分子生物學(xué)機(jī)制，認(rèn)為ERK在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的調(diào)節(jié)機(jī)制中也發(fā)揮著重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)：脊髓背角神經(jīng)酰胺和1-磷酸鞘氨(sphingosine 1-phosphate，S1P)與紫杉醇誘導(dǎo)神經(jīng)痛的發(fā)展和維持密切相關(guān)[13]，其參與神經(jīng)痛的過(guò)程如下：激活氧化還原依賴的NF-κB和ERK，增加促炎性細(xì)胞因子和神經(jīng)興奮細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1)釋放。在另外一個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)：紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)疼痛的發(fā)展依賴于NADPH氧化酶活化引起脊髓過(guò)氧亞硝基陰離子產(chǎn)生增加，然后激活一系列氧化還原依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如核因子κB、ERK和P38，最終導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的促炎性細(xì)胞因子的釋放，并且紫杉醇誘導(dǎo)神經(jīng)痛模型中發(fā)現(xiàn)腰椎脊髓中NF-κB信號(hào)通路增強(qiáng)，促進(jìn)NF-κB p65的核轉(zhuǎn)位以及MAPKs ERK1/2磷酸化增加[14]。提示，ERK在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中有重要作用。

3影響ERK發(fā)揮作用的因素

3.1ERK與GABAB受體γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。作為重要的G蛋白偶聯(lián)受體，GABAB受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用已得到肯定，國(guó)外的臨床報(bào)道顯示：巴氯芬(GABAB受體激動(dòng)劑)對(duì)紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛有較好的臨床效果[1],提示GABAB受體可能在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中發(fā)揮著重要作用。ERK通路的活化與G蛋白偶聯(lián)受體密切相關(guān)，給予巴氯芬后發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的小腦神經(jīng)元中ERK依賴的CREB的磷酸化增加[15]，另一研究發(fā)現(xiàn)GABAB受體可通過(guò)調(diào)控腺苷酸環(huán)化酶的活性影響cAMP的水平，調(diào)節(jié)下游通路P-CREB和P-ERK的表達(dá)，GABAB受體的激活與CREB的磷酸化調(diào)節(jié)及P-ERK表達(dá)密切相關(guān)[16]。提示GABAB受體在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中的作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)ERK的活性變化發(fā)揮作用的。

3.2ERK與NF-κBNF-κB作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，廣泛存在于各種真核細(xì)胞中，參與細(xì)胞增殖和凋亡過(guò)程。在研究中曾提出：TPA(12-o-tetradecanoylphorbol-13-acetate)對(duì)Fas誘導(dǎo)Jurkat T細(xì)胞凋亡的抑制作用依賴ERK和NF-κB的激活和共同作用，而ERK和NF-κB的抗凋亡作用是通過(guò)影響線粒體膜破壞實(shí)現(xiàn)的[17]。研究發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)損傷后，ERK和NF-κB活化增加，應(yīng)用PD98059阻斷ERK后發(fā)現(xiàn)NF-κB活化減少。提示，ERK和NF-κB可能在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中共同發(fā)揮作用[18]。

3.3ERK與AP-1激活蛋白AP-1(activator protein-1)是一種核轉(zhuǎn)錄因子。它通過(guò)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)來(lái)應(yīng)對(duì)多種刺激，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、壓力、細(xì)菌和病毒感染；控制細(xì)胞分化，增殖和凋亡。研究表明：AP-1在引起細(xì)胞死亡中有重要作用，顯性負(fù)突變體c-Jun誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及c-Fos的作用與p53依賴的細(xì)胞凋亡途徑相關(guān)[19,20]。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以通過(guò)增加AP-1成分的豐富性和刺激他們的活性直接影響AP-1的活性[21]。

MAPK的激活促使轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB、AP-1等活化轉(zhuǎn)移入核，進(jìn)而使一氧化氮(NO)、環(huán)氧化酶2(COX-2)、內(nèi)皮素 1(ET-1)、黏附分子等蛋白相關(guān)基因的表達(dá)增加，加重炎性反應(yīng)，對(duì)糖尿病神經(jīng)病理性痛(DNP)的形成和發(fā)展至關(guān)重要，而活化的ERK還能通過(guò)磷酸化相關(guān)蛋白、關(guān)鍵受體、離子通道等非轉(zhuǎn)錄途徑來(lái)提高神經(jīng)元興奮性，產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏[22,23]。 研究表明：正常大鼠背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角中p-ERK1/2和AP-1表達(dá)極少，在鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)的DNP模型中，大鼠背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角p-ERK1/2及AP-1表達(dá)上調(diào)，大鼠的痛覺(jué)過(guò)敏[24]。上述研究均提示p-ERK1/2和AP-1在DNP的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有重要作用，繼而猜想它們可能也參與了在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

3.4ERK與TNF-α腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)由炎性細(xì)胞產(chǎn)生，神經(jīng)系統(tǒng)也可產(chǎn)生。TNF-α有兩個(gè)受體：Ⅰ型(TNFR1)和Ⅱ型(TNFR2)，TNF-α的功能大多是通過(guò)TNFR1發(fā)揮作用的。

已有研究發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)損傷后DRG和脊髓背角神經(jīng)中TNF-α和TNFR1表達(dá)上調(diào)。TNF-α參與神經(jīng)病變和炎癥等病理狀態(tài)引起的痛覺(jué)過(guò)敏。研究發(fā)現(xiàn)：ERK刺激TNF-α誘導(dǎo)TRPV1(transient receptor potential V1)受體表達(dá)增加,DRG神經(jīng)元表達(dá)TRPV1受體顯著增加，對(duì)腫瘤壞死因子引起的早期痛覺(jué)效應(yīng)，特別是熱痛覺(jué)過(guò)敏有重要作用[25]。

紫杉醇作為抗腫瘤藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，然而，其誘發(fā)的神經(jīng)痛對(duì)目前所使用的鎮(zhèn)痛藥均不敏感，因此探尋其發(fā)病機(jī)制并尋找有效的治療方法有重要的臨床意義。

參考文獻(xiàn)

1Pachman DR,Barton DL,Watson JC,et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: prevention and treatment.Clin Pharmacol Ther,2011,90:377-387.

2Boulton TG,Yancopoulos GD.An insulin-stimulated protein kinase similar to yeast kinases involved in cell cycle control. Science,1990,249:64-67.

3Zhou G,Bao ZQ,Dixon JE.Components of a new human protein kinase signal transduction pathway. Journal of Biological Chemistry,1995,270:12665-12669.

4Ji RR,Gereau RW 4th,Malcangio M,et al.MAP kinase and pain. Brain Research Reviews,2009,60:135-148.

5Kato Y,Tapping RI,Huang S,et al.Bmkl/Erk5 is required for cell proliferation induced by epidermal growthfactor.Nature,1998,395 :713-716.

6Wani MC,Taylor HL,Wall ME,et al.Plant antitumor agents.VI. The isolation and structure of taxol, a novel Antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia.J Am Chem Soc,1971,93:2325-2327.

7Zhen YZ,Hu G,Zhao YF,et al.Synergy of Taxol and rhein lysinate associated with the downregulation of ERK activation in lung carcinoma cells.Oncology Letters,2013,6: 525-528.

8Bennett GJ,Liu GK,Xiao WH,et al.Terminal arbor degeneration (TAD): a novel lesion produced by the antineoplastic agent, paclitaxel.Eur J Neurosci,2011,33:1667-1676.

9李君,馮藝,王瑩,等.脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB在紫杉醇誘發(fā)大鼠神經(jīng)病理性痛中的作用.中華麻醉學(xué)雜志,2011,31:1049-1051.

10Kiya T,Kawamata T,Namiki A,et al.Role of satellite cell-derived l-serine in the dorsal root ganglion in paclitaxel-induced painful peripheral neuropathy.Neuroscience,174:190-199.

11Stavniichuk R,Shevalye H,Hirooka H, et al.Interplay of sorbitol pathway of glucose metabolism, 12/15-lipoxygenase,and mitogen-activated protein kinases in the pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy. Biochem Pharmacol,2012,83:932-940.

12Makoto T,Hikaru U,Ayako K,et al.Activation of Dorsal Horn Microglia Contributes to Diabetes-induced Tactile Allodynia via Extracellular Signal-Regulated Protein Kinase Signaling.GLIA,2008,56:378-386.

13Janes K,Little JW,Li C,et al.The development and maintenance of paclitaxel-induced neuropathic pain requires activation of the sphingosine 1-phosphate receptor subtype.J Biol Chem,2014,30:21082-21097.

14Janes K,Esposito E,Doyle T,et al.A3 adenosine receptor agonist prevents the development of paclitaxel-induced neuropathic pain by modulating spinal glial-restricted redox-dependent signaling pathways.Pain,2014,155:2560-2567.

15Wu J,Xu Y,Pu S,et al.p38/MAPK inhibitor modulates the expression of dorsal horn GABA(B) receptors in the spinal nerve ligation model of neuropathic pain.Neuroimmunomodulation,2011,18:150-155.

16Jiang X,Su L,Zhang Q,et al.GABAB receptor complex as a potential target for tumor therapy.J Histochem Cytochem,2012,60:269-279.

17Engedal N,Blomhoff HK.Combined action of erk and nf kappa b mediates the protective effect of phorbol ester on fas-induced apoptosis in jurkat cells.J Biol Chem,2003,13:10934-10941.

18Yu CG,Yezieski RP.Activation of the ERK1/2 signaling cascade by excitotoxic spinal cord injury.Molecular Brain Research,2005.244-255.

19Verheij M,Bose R.Requirement for ceramide-initiated SAPK/JNK signaling in stress-induced apoptosis.Nature (London),1996,380:75-79.

20Preston GA,Lyon TT,Yin Y,et al.Induction of apoptosis by c-Fos protein.Mol Cell Biol,1996,16:211-218.

21Karin M.The regulation of AP-1 activity by mitogen-activated protein kinases.J Biol Chem,1995,270:16483-16486.

22Yang SH,Sharrocks AD,Whitmarsh AJ.Transcriptional regulation by the MAP kinase signaling cascades.Gene,2003,320:3-21.

23Minchenko AG,Stevens MJ,White L,et al.Diabetes-induced overexpression of endothelin-1 and endothelin receptors in the rat renal cortex is mediated via poly(ADP-ribose) polymerase activation.FASEB J,2003,17:1514-1516．

24黃蔥蔥,陳果,吳艷,等.p-ERK1/2-AP-1通路在姜黃素抗大鼠糖尿病神經(jīng)病理性痛中的作用.中國(guó)病理生理雜志,2011，27:1143-1148.

25Hensellek S,Brell P,Schaible HG,et al.The cytokine TNF alpha increases the proportion of DRG neurones expressing the TRPV1 receptor via the TNFR1 receptor and ERK activation.Mol Cell Neurosci,36:381-391.

(收稿日期：2015-10-15)

【中圖分類號(hào)】R 994.11

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)07-1078-04

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.041 10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.041

·綜述與講座·