中藥注射液不良反應(yīng)現(xiàn)狀分析與防治措施探討

李亞萍　張明昊

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中藥注射液不良反應(yīng)現(xiàn)狀分析與防治措施探討

李亞萍1張明昊2Δ

1.河南省鄭州市中醫(yī)院藥學(xué)部(鄭州 450007)；2.河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(鄭州 450046)

摘要：中藥注射液是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，運用現(xiàn)代技術(shù)與工藝，純化提取出中藥或復(fù)方中藥中的有效物質(zhì)而制成的無菌制液，起效快，療效確切。但近年來隨著中藥注射液的應(yīng)用日趨廣泛，其引發(fā)的不良反應(yīng)事件也不斷增加。本文從中藥注射液的研究現(xiàn)狀出發(fā)，分析了中藥注射液引發(fā)不良反應(yīng)的原因、臨床使用中存在的問題及防范措施等幾個方面，旨在呼吁中醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)對中藥注射液的加工和使用加以規(guī)范，減少和避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：中藥注射液；不良反應(yīng)；引發(fā)因素

中藥注射液(traditional Chinese medicine injection，TCMI)是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，運用現(xiàn)代技術(shù)與工藝，純化提取出中藥或復(fù)方中藥中的有效物質(zhì)而制成的供注射入人體內(nèi)的溶液、乳狀液、粉末及濃溶液的無菌制液[1]。在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代藥物制液技術(shù)共同推動下，中藥注射液的研發(fā)取得了長足發(fā)展，已成為傳統(tǒng)中藥的一個創(chuàng)新液型。由于價格低廉又效果明顯，中藥注射液在臨床中得到了廣泛應(yīng)用，使用量增長迅速，特別是在治療病毒性疾病、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等方面有著西藥不可替代的作用[2]。然而，由于中藥注射液化學(xué)成分復(fù)雜，加之制備工藝較為落后、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠缺等一系列原因，中藥注射液的不良反應(yīng)逐年增加。從2006年的“魚腥草事件”到2008年的“刺五加事件”，中藥注射液的安全性受到廣泛關(guān)注，甚至被列入高風(fēng)險藥物之中。本文就中藥注射液的不良反應(yīng)進(jìn)行了探討，僅與同行商榷。

1　中藥注射液的使用現(xiàn)狀

傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代藥物制液技術(shù)相結(jié)合，就產(chǎn)生了中藥注射液，它的研發(fā)始于20世紀(jì)30年代，到50年代中期至60年代初期，“茵梔黃注射液”“板藍(lán)根注射液”等20余個品種已在上海等地應(yīng)用于臨床。70年代以來，品種繁多的中藥注射液在全國范圍內(nèi)研制成功并廣泛應(yīng)用于臨床，但由于當(dāng)時技術(shù)水平低、療效不明顯和安全性差等原因，多數(shù)品種已經(jīng)被淘汰。近年來，隨著制藥技術(shù)的進(jìn)步和生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，中藥注射液已形成了一批廣泛用于臨床的新品種。這些中藥注射液在繼承傳統(tǒng)中藥療效的基礎(chǔ)上，也帶來了頻發(fā)的不良反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)報道，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院在2004年—2007年間共發(fā)生中藥不良反應(yīng)623例，其中中藥注射液不良反應(yīng)就占了52.33%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他中藥液型[3]。同樣，廣州市各醫(yī)院在2007年間上報的中藥不良反應(yīng)共計799例，其中注射液占83.35%[4]。而中國藥學(xué)會經(jīng)過分析國內(nèi)的不良藥物反應(yīng)病例后，得出了中藥不良反應(yīng)所占比例僅次于抗生素的結(jié)論[5]。隨著中藥注射液安全性評價工作的開展，總結(jié)并深刻揭示中藥注射液不良反應(yīng)形成的原因，對于指導(dǎo)中藥注射液生產(chǎn)和臨床合理用藥意義重大。

2　中藥注射液不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因

2.1藥品自身原因中藥注射液的有效成分幾乎都是從天然的動植物及礦物中提取的，天然提取物本身成分復(fù)雜，具有一定的不確定性，除了各種有效成分以外，還有生物堿、內(nèi)酯、木脂素、萜類、鞣質(zhì)、多肽蛋白質(zhì)等不同種類的多種成分，盡管中藥化學(xué)研究已達(dá)到一定的水平，但受于技術(shù)的限制，仍有很多中藥所含的化合物是我們未曾檢測到或無法鑒別的，加之中藥復(fù)方在煎煮過程中往往會發(fā)生新物質(zhì)的產(chǎn)生、原有物質(zhì)的消除、成分含量的增加等一系列復(fù)雜的變化[6]，這些都為我們判定中藥注射液的成分增加了難度。

中藥材的質(zhì)量受到多種因素的影響，其中產(chǎn)地和采集時間就是保證中藥材質(zhì)量的一個重要的前提。實踐證明，不同產(chǎn)地、不同季節(jié)采集的中藥材質(zhì)量存在較大的差異，況且中藥材的種植還會受到農(nóng)藥、重金屬、放射性元素、微生物等多種因素的污染，以上這些也會影響到中藥注射液的質(zhì)量。而在目前的中藥材銷售環(huán)節(jié)上，以假充真、以次充好等現(xiàn)象還依然存在，這些都是造成中藥材及注射液質(zhì)量下降的不容忽視的原因。

在給藥途徑方面，傳統(tǒng)中藥湯液及丸、散、丹、膏等均以口服為主，隨著中藥制藥技術(shù)的不斷發(fā)展，中藥的片液、膠囊、顆粒、滴丸等各種口服制液以及各種貼液、軟膏等外用制液相繼出現(xiàn)，后來我國的第一個中藥注射液——柴胡注射液于1941年研制成功[7]?？诜o藥會受到消化道生理狀態(tài)、藥物性質(zhì)、食物等多種因素的影響，吸收速度慢，且藥物口服后會經(jīng)過胃腸黏膜選擇性吸收，經(jīng)門靜脈入肝臟，經(jīng)過肝臟的“解毒”后再經(jīng)肝靜脈進(jìn)入體循環(huán)，所以口服給藥發(fā)生不良反應(yīng)的概率較低。相比之下，采取肌肉或皮下注射方式，注射部位與周圍毛細(xì)血管之間缺乏藥物選擇吸收的屏障，而靜脈注射則將藥物直接注入血液，吸收速度更快，在見效迅速的同時藥效也強烈。中藥注射液由中藥材提取，成分復(fù)雜，多數(shù)本身含有蛋白質(zhì)、多肽、多糖復(fù)合物等可作為抗原的大分子物質(zhì)，一旦通過注射方式進(jìn)入機體就可激活機體免疫系統(tǒng)并導(dǎo)致過敏反應(yīng)[8]。

2.2生產(chǎn)質(zhì)量原因同一種中藥產(chǎn)品，由于不同廠家的生產(chǎn)工藝不同，質(zhì)量也參差不齊，加之有些廠家對中藥注射液純化不完全，雜質(zhì)過多，從而引起中藥注射液發(fā)生不良反應(yīng)。另外，中藥注射液缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，目前執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)是以凈藥材投料制成的中藥注射液中，可測定成分不低于總固體物的20%(靜脈注射液應(yīng)不低于25%)，而以有效部位投料制成的中藥注射液中，可測定成分不低于總固體物的70%(靜脈注射液不低于80%)。以上這些標(biāo)準(zhǔn)對個別指標(biāo)性成分或有效成分進(jìn)行了定性和定量，但對不可測定的部分卻沒有明確的規(guī)定，這些未知成分是否對人體有害也無從知曉。近年來出現(xiàn)的指紋圖譜技術(shù)對中藥注射液的質(zhì)量保障起到了較大的推動作用，但這種技術(shù)的應(yīng)用還不成熟，未得到全面推廣。

2.3臨床使用原因中藥注射液在稀釋溶解過程中引發(fā)的配伍變化，特別是中西藥配伍不當(dāng)，往往會出現(xiàn)不同程度地含量降低、渾濁沉淀、溶液顏色改變、紫外吸收值降低、不溶性微粒含量增加、藥理配伍禁忌等情況，從而造成中藥注射液藥效降低，臨床不良反應(yīng)增加。在臨床實踐中，靜脈滴注速度也是導(dǎo)致中藥注射液不良反應(yīng)的原因之一。靜脈滴注速度原則上應(yīng)根據(jù)病人的病情、輸液總量、輸液目的及藥物性質(zhì)等來進(jìn)行判斷，如果滴注速度過快，就會導(dǎo)致局部藥物濃度過高，不容性顆粒大量聚積而堵塞毛細(xì)血管，從而引起患者頭暈、疼痛及刺激性皮炎等不良反應(yīng)出現(xiàn)[9]。

3　中藥注射液不良反應(yīng)的防治措施

3.1加強質(zhì)量控制完善的中藥注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有助于改進(jìn)中藥注射液提純、制液工藝和藥理學(xué)等各方面的研究現(xiàn)狀。而在現(xiàn)有基礎(chǔ)上改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高中藥注射液有效成分的純度，降低未知成分濃度并加強中藥注射液質(zhì)量控制，可以有效減少中藥注射液不良反應(yīng)的發(fā)生，為臨床安全用藥打下堅實基礎(chǔ)。

3.2臨床謹(jǐn)慎使用中藥注射液由于復(fù)雜，在使用前一定要仔細(xì)詢問患者的藥物過敏史，并慎重對待有過敏史的患者；靜脈滴注所用中藥注射液要按照無菌操作規(guī)程，現(xiàn)用現(xiàn)配，盡量稀釋后使用，滴注速度也不宜過快，盡量慢滴并注意觀察；一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)皮疹、瘙癢、顏面充血，特別是心悸、胸悶、呼吸困難、咳嗽等癥狀應(yīng)立即停止用藥，并及時對患者進(jìn)行脫敏治療[10]。在臨床使用過程中，應(yīng)當(dāng)強調(diào)辨證使用中藥注射液，遵守中醫(yī)辨證論治原則，結(jié)合具體病情選擇最為合理和有效的中藥注射液來治療，進(jìn)一步提高臨床治療效果。

4　結(jié)語

近年來隨著中藥注射液不良反應(yīng)的不斷發(fā)生，其關(guān)注度也不斷增加。引起中藥注射液不良反應(yīng)的因素很多，原因復(fù)雜。面對此種情況，我們不僅要全面分析中藥注射液發(fā)生不良反應(yīng)的原因，完善中藥注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還要在臨床使用中謹(jǐn)慎小心，把所有可能引起注射液不良反應(yīng)的因素控制在最低限度。只有做到以上這些，中藥注射液才能真正發(fā)揮出其治病救人的功效。

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doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.05.066

文章編號：1003-8914(2016)-05-0739-03

收稿日期：(本文校對：李光2015-05-26)