BMAL1基因?qū)撬栝g充質(zhì)干細胞成骨分化的調(diào)控作用

李曉光　郭小龍　郭斌中國人民解放軍總醫(yī)院口腔科，北京 100853

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BMAL1基因?qū)撬栝g充質(zhì)干細胞成骨分化的調(diào)控作用

李曉光郭小龍郭斌
中國人民解放軍總醫(yī)院口腔科，北京 100853

[摘要]牙周炎是以牙周組織破壞為特征的感染性疾病，作為重要的牙周組織再生種子細胞，骨髓間充質(zhì)干細胞在重構牙周組織結構和功能、促進牙周病好轉(zhuǎn)乃至愈合方面具有重要作用，因此骨髓間充質(zhì)干細胞的特性尤其是其成骨分化的相關調(diào)控機制是目前研究熱點之一。BMAL1基因與骨髓間充質(zhì)干細胞成骨分化等諸多生理行為的調(diào)控關系密切，有望成為牙周疾病新的治療靶點。本文對BMAL1基因的特性以及調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細胞成骨分化的機制作一綜述。

[關鍵詞]BMAL1基因；骨髓間充質(zhì)干細胞；成骨分化；牙周炎

Supported by: The National Natural Science Foundation of China (81470754).Correspondence: Guo Bin, E-mail: guobin0408 @126.com.

慢性牙周炎已成為最常見的口腔慢性疾病之一，牙周袋形成和牙槽骨吸收是慢性牙周炎的主要臨床特征。牙槽骨的慢性喪失與機體成骨能力的退化密切相關，主要來源于骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）成骨向分化的成骨細胞是骨形成的重要細胞學基礎，增齡、炎癥等因素均可影響B(tài)MSCs的分化和增殖能力，使成骨細胞生成數(shù)量下降，最終導致骨形成顯著減少[1-2]，這也是糖尿病加速牙周炎發(fā)生發(fā)展的機制之一。BMAL1基因是近日節(jié)律基因的重要成員，BMAL1基因的活性與諸多基因表達和血糖代謝等生物行為活動的節(jié)律性密切相關，更與BMSCs的成骨分化直接相關[3]，但是其調(diào)控機制尚不明確。因此，探究BMAL1基因調(diào)控BMSCs成骨分化的機制，并在此基礎上逆向調(diào)控，促進BMSCs成骨分化，防止骨組織的退行性改變，促進慢性牙周炎的好轉(zhuǎn)乃至愈合成為研究的熱點。本文對BMAL1基因在骨髓間充質(zhì)干細胞成骨分化過程中可能發(fā)揮的調(diào)控作用及機制作一綜述。

1　BMSCs是牙周組織再生、促進慢性牙周炎愈合的基礎

慢性牙周炎是以菌斑為始動因子，牙齦、牙槽骨、牙周膜等牙周組織破壞為特征的慢性炎癥性疾病。盡管包括牙周基礎治療在內(nèi)的牙周序列治療可以有效地控制菌斑、消除炎癥，但是只能延緩牙周組織的吸收破壞，難以修復已缺損的組織；而目前較流行的引導組織再生術，只能部分再生牙周組織，不能實現(xiàn)牙周組織的生理和功能性再生[4]。組織工程技術的出現(xiàn)為牙周組織再生和牙周疾病的治療提供了新的研究思路，其核心要素是具有多向分化潛能的種子細胞。相較于牙周膜干細胞等牙源性干細胞，BMSCs在牙周組織再生治療中具有獨特的優(yōu)勢。研究[5]發(fā)現(xiàn)，BMSCs具有免疫調(diào)節(jié)功能，可減少炎性因子的產(chǎn)生和定向遷移，還可直接或間接發(fā)揮抗菌和保護組織的功能，最近還有研究[6]證實，炎性狀態(tài)下BMSCs較牙周膜干細胞具有更強的成骨分化能力。因此，BMSCs是牙周組織再生技術中主要的干細胞來源，探索BMSCs成骨分化的調(diào)控機制，提高其成骨效率，促進牙槽骨結構和功能重建已成為研究的熱點。

2　BMAL1基因是機體生理活動的重要調(diào)節(jié)因子

生物鐘存在于機體大部分組織和細胞內(nèi)，是調(diào)節(jié)體內(nèi)能量平衡和代謝等生理活動的重要因素[7]。節(jié)律基因主要包括BMAL1基因、生物鐘循環(huán)輸出蛋白（circadian locomoter output cycle kaput，CLOCK）、周期基因家族（Period，Per，包括Per1、Per2和Per3）、隱花色素家族（Cryptochrome，Cry，包括Cry1和Cry2）、神經(jīng)PAS結構域蛋白2等，其中BMAL1基因是機體生物鐘的核心組件，在視交叉上核和外周組織如長骨、造血干細胞乃至整個骨髓中均有表達，其常與CLOCK基因形成二聚復合體后結合到Per 或Cry基因的啟動子上對其轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控，而Per或Cry轉(zhuǎn)錄翻譯后又反饋抑制BMAL1/CLOCK二聚體的形成，從而起到調(diào)控生物近日節(jié)律的作用[8]。BMAL1基因的節(jié)律性表達可以使執(zhí)行其功能的BMAL1蛋白周期性表達[9]，因此受其影響的下游基因也產(chǎn)生節(jié)律性表達，從而對體內(nèi)的一系列生理生化反應產(chǎn)生影響。

機體節(jié)律的紊亂，特別是BMAL1基因表達水平的降低會導致腫瘤和代謝綜合征的發(fā)生[10-11]。例如BMAL1基因與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關。BMAL1基因參與調(diào)節(jié)胰島β細胞的節(jié)律性分泌[12]，BMAL1基因缺失可以導致小鼠的晝夜節(jié)律完全喪失，體內(nèi)血糖水平的節(jié)律性振蕩發(fā)生紊亂甚至消失[13]，從而導致糖尿病的發(fā)生或惡化。BMAL1基因突變會使小鼠胰島中與細胞生長、突觸囊泡裝配相關的基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生變化，從而使小鼠表現(xiàn)出糖耐量受損、胰島素分泌減少以及胰島細胞形態(tài)和增殖異常等改變，并且隨著年齡的增長，癥狀逐漸惡化[14]。近年來研究[15]證實，BMAL1-/-小鼠中BMAL1基因的靶基因抗氧化調(diào)節(jié)因子-核因子NF-E2相關因子（nuclear factorerythroid 2-related factor，Nrf2）表達減弱，胰島β細胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）和順向線粒體解偶聯(lián)大量積累，細胞內(nèi)氧化平衡被打破，胰島素分泌減少。也有研究[16]認為，BMAL1-/-鼠中線粒體脫偶聯(lián)蛋白2（uncoupling proteins，UCP2）增加，導致β細胞線粒體破壞，胰島素分泌動力不足，從而導致糖尿病的發(fā)生。眾所周知，糖尿病是慢性牙周炎的全身促進因素，糖尿病性牙周炎患者牙槽骨吸收速度快、病情嚴重，這可能與糖尿病環(huán)境下BMSCs的成骨分化能力受到明顯抑制有關。研究[17]顯示，糖尿病大鼠BMSCs的增殖和成骨分化能力明顯下降。Kim等[18]將患有妊娠期糖尿病的孕婦與健康孕婦比較，發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者臍周血BMSCs的活性和成骨分化能力受到明顯抑制。這一現(xiàn)象與多種通路和因子有關，例如可能與受損的胰島素和胰島素生長因子1通路抑制BMSCs的增殖和成骨分化有關[19]，也可能是因為糖尿病環(huán)境下細胞內(nèi)ROS的大量堆積激活PI3K/Akt通路抑制BMSCs成骨分化[20]，并且糖尿病患者經(jīng)胰島素治療后可部分恢復BMSCs的成骨分化能力[21]。因此，BMAL1基因是血糖代謝調(diào)控和BMSCs成骨分化調(diào)控的結合點，而在糖尿病環(huán)境下BMAL1基因?qū)MSCs的增殖和成骨分化的調(diào)控機制尚沒有明確結論，成為當前糖尿病性牙周炎研究的熱點。

3　BMAL1基因是調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細胞成骨分化的重要因子

BMAL1基因在BMSCs成骨分化過程中發(fā)揮著重要作用。相較于野生型小鼠，BMAL1-/-小鼠過早表現(xiàn)出諸如BMSCs成骨能力下降、牙槽骨缺損等早熟現(xiàn)象，而提高BMAL1-/-小鼠中BMAL1基因的表達水平后，BMSCs的增殖和分化能力會得到一定程度的修復[22]。BMAL1基因可能通過兩種方式影響骨的形成，一種方式是影響可分化為成骨細胞的BMSCs的增殖[23]，另一種方式是直接作用于骨形成的某個階段。隨著BMSCs老化，其增殖分化能力和細胞中BMAL1基因的表達水平呈現(xiàn)出高度一致的下降趨勢，BMSCs增殖和成骨分化能力的下降，最終會導致骨質(zhì)流失[24-25]；而人為抑制BMAL1基因正向調(diào)節(jié)因子視黃酸相關孤兒受體（retinoid-related orphan receptors，RORs）的活性，會導致牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白和骨涎蛋白代謝的下降[26]。

綜上，BMAL1基因作用廣泛，常與同家族的CLOCK基因形成復合體發(fā)揮作用，與多種細胞因子的代謝密切相關，并可通過多種機制調(diào)節(jié)BMSCs的成骨分化。

4　BMAL1基因調(diào)控BMSCs成骨分化的可能機制

4.1通過Wnt信號通路影響B(tài)MSCs成骨分化

Wnt通路是調(diào)控干細胞增殖和多向分化的關鍵途徑，是目前已知的和BMSCs骨向分化關系最密切的信號通路之一。Wnt信號通路以是否有β連環(huán)蛋白（β-catenin）參與而分為經(jīng)典Wnt信號通路和非經(jīng)典信號通路。經(jīng)典Wnt信號通路和非經(jīng)典信號通路均在BMSCs骨向分化過程中發(fā)揮重要作用，并且兩者之間還相互影響，例如Wnt3a對BMSCs增殖有促進作用，而Wnt5a可通過非經(jīng)典途徑拮抗Wnt3a的作用[27]。經(jīng)典Wnt通路在BMSCs成骨分化過程中發(fā)揮著重要的作用，可通過上調(diào)成骨相關轉(zhuǎn)錄因子Runx2、Osterix等促進BMSCs向成骨細胞分化，還可以通過減少脂肪形成轉(zhuǎn)錄因子的表達抑制BMSCs的脂向分化[28]。針對非經(jīng)典信號通路的研究還較少，研究發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典信號通路配體Wnt5可下調(diào)成脂標志物過氧化物酶體增殖受體的表達，從而促進干細胞由成脂向成骨分化轉(zhuǎn)變[29]。

BMAL1基因已被發(fā)現(xiàn)與Wnt信號通路的功能以及其成員的表達和代謝密切相關。在BMSCs成骨分化過程中，特別是在成骨誘導7 d后，BMAL1基因與Wnt信號通路發(fā)揮高度一致的協(xié)同作用[30]。目前針對經(jīng)典Wnt信號通路的核心因子β-catenin與BMAL1基因的研究較多，但仍處于現(xiàn)象描述階段，在BMSCs成骨分化過程中BMAL1基因調(diào)控β-catenin的可能機制還有待深入研究。Zhang等[31]證實，β-catenin的表達隨著年齡增長逐漸下降，與BMAL1基因的變化規(guī)律相近。在BMAL1基因轉(zhuǎn)染的細胞中，β-catenin的表達明顯增強[32]，但是其機制尚未明確，可能與減少β-catenin的降解有關[33-35]。關于BMAL1基因?qū)Ζ耤atenin轉(zhuǎn)錄促進作用的研究很少，這是因為可能還有其他因素參與了BMAL1基因?qū)Ζ?catenin的表達調(diào)控[32]，例如RORs在BMAL1基因促進β-catenin轉(zhuǎn)錄過程中可能發(fā)揮著至關重要的作用[26]。因此盡管已有研究[27]證明，β-catenin是BMAL1基因的靶基因，二者通過啟動子上的一段順式作用元件E-box結合而發(fā)揮作用，但在BMSC成骨分化過程中厘清二者相互作用的具體機制是研究的難點。針對BMAL1基因與Wnt通路其他成員（配體和受體）關系的研究還較少，Janich等[36]研究發(fā)現(xiàn)，BMAL1-/-鼠中包括Lef1 和Wnt10a在內(nèi)的多種Wnt相關基因的表達呈下降趨勢，但是具體機制尚不明確，因此BMAL1基因如何調(diào)控Wnt配體或受體的表達需要進一步的研究。

4.2影響Runx2表達調(diào)控BMSCs成骨分化

Runx2是已知的骨形成過程中不可或缺的轉(zhuǎn)錄因子之一，具有引導BMSCs骨向分化、抑制其成軟骨和成脂向分化的作用。Runx2敲除鼠可表現(xiàn)出明顯的成骨分化異常，反之Runx2的過表達可促進BMSCs的成骨分化。Runx2以及若干下游靶基因在骨組織中呈現(xiàn)出具有晝夜節(jié)律性的表達特點，并且在骨生成以及BMSCs成骨分化過程中Runx2和以BMAL1基因為代表的節(jié)律基因之間具有密切的相互關系[37]。盡管有研究證實Runx2啟動子上有一固定片段5-CACATG-3’是Myc家族的結合位點，且與BMAL1基因結合位點E-box片段（5’-CACGTG-3’）相近，但BMAL1基因是否通過該片段調(diào)控RUNX2的表達需要進一步的研究[38]。BMAL1基因除了直接調(diào)控Runx2的表達，還可以通過影響轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）等多種因子和通路間接調(diào)控Runx2的表達[39]。BMAL1基因與Runx2之間的關系還有待更深入的研究。

4.3通過p53/p21信號通路途徑調(diào)控BMSCs成骨分化

牙槽骨增齡性萎縮與BMSCs凋亡和成骨分化能力的下降密切相關。BMSCs衰老和凋亡受到p53/p21信號通路的調(diào)控，并且該通路核心因子p53可以通過激活microRNA-34抑制Runx2的轉(zhuǎn)錄，從而影響B(tài)MSCs的成骨分化[40]。p53的表達受到BMAL1基因的調(diào)控，BMAL1基因表達降低會使中樞生物鐘-交感神經(jīng)-外周組織生物鐘軸失調(diào)[41]，而后者起到抑制p53表達的作用，由此可見BMAL1基因可通過影響p53的表達實現(xiàn)對BMSCs成骨分化的調(diào)控作用。

BMAL1基因還深度介入炎癥免疫的調(diào)控，與單核細胞[42]、TGF-β[43]等多種炎癥細胞和因子的增殖、表達密切相關，推測BMAL1基因可以通過對后者的調(diào)控間接實現(xiàn)對BMSCs成骨分化的影響。

目前對于BMAL1基因如何調(diào)控BMSCs成骨分化的研究較少，這可能是因為：1）BMAL1基因與多種生理或病理現(xiàn)象相關，并且參與多種信號通路，與若干因子形成了錯綜復雜的直接或間接影響B(tài)MSCs成骨分化的調(diào)控網(wǎng)絡，因此厘清BMAL1基因調(diào)控BMSCs成骨分化的機制尚有一定的難度；2）BMAL1基因常與同家族的CLOCK基因形成二聚體后才發(fā)揮相應效應，這也在一定程度上阻礙了對BMAL1基因功能的認識。

以BMSCs為主要細胞來源的牙周組織再生技術在促進牙槽骨再生、加速牙周疾病的好轉(zhuǎn)乃至愈合等方面發(fā)揮著獨特的作用[44]，為重建牙周組織正常結構創(chuàng)造了可能。BMAL1基因可能參與炎癥免疫、血糖代謝和BMSCs成骨分化的調(diào)控，通過對BMAL1基因調(diào)控BMSCs成骨分化相關機制的研究，將為尋找牙周疾病治療的新靶點、重建牙周組織的形態(tài)和功能提供新的途徑。

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（本文編輯 李彩）

BMAL1 gene regulates the osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells

Li Xiaoguang, Guo Xiaolong, Guo Bin.(Dept.of Stomatology, The PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

[Key words]BMAL1 gene;bone marrow mesenchymal stem cells;osteogenic differentiation;periodontitis

[Abstract]Periodontitis is a chronic infective disease characterized as the destruction of the supporting tissues of the teeth.Bone marrow mesenchymal stem cells, which are ideal adult stem cells for the regeneration of supporting tissues, may play important roles in restoring the structure and function of the periodontium and in promoting the treatment of periodontal disease.As a consequence, the characteristics, especially osteogenic differentiation mechanism, of these stem cells have been extensively investigated.The regulation of the physiological behavior of these stem cells is associated with BMAL1 gene.This gene is a potential treatment target for periodontal disease, although the specific mechanism remains inconclusive.This study aimed to describe the characteristics of BMAL1 gene and its ability to regulate the osteogenic differentiation of stem cells.

[中圖分類號]Q 78

[文獻標志碼]A [doi]10.7518/hxkq.2016.03.019

[收稿日期]2015-11-16； [修回日期]2016-02-18

[基金項目]國家自然科學基金（81470754）

[作者簡介]李曉光，博士，E-mail：xiaopa3084@126.com

[通信作者]郭斌，教授，博士，E-mail：guobin0408@126.com