益氣活血法治療肺纖維化的研究進(jìn)展

杜全宇　王　飛

益氣活血法治療肺纖維化的研究進(jìn)展

杜全宇王飛

肺纖維化是呼吸系統(tǒng)的難治性疾病,尋找有效的治療方法是目前研究的熱點(diǎn).本文回顧了近年中醫(yī)益氣活血法對(duì)肺纖維化的治療進(jìn)展,分析顯示益氣活血法對(duì)氣虛血瘀型肺纖維化的治療有積極效果.臨床研究表明益氣活血法可有效改善肺纖維化患者的臨床癥狀,但對(duì)預(yù)后、生存率和生存時(shí)間無明顯影響.基礎(chǔ)研究表明益氣活血法可通過抑制腫瘤壞死因子-a、白細(xì)胞介素、轉(zhuǎn)化生長因子-β1等細(xì)胞因子的表達(dá),從多靶點(diǎn)干預(yù)肺纖維化的進(jìn)程.

肺纖維化; 氣虛血瘀; 臨床研究; 實(shí)驗(yàn)研究

肺纖維化(pulmonary fibrosis,PF)屬纖維增殖性疾病,臨床上多種彌漫性間質(zhì)性肺疾病在晚期均可發(fā)展為肺纖維化,以特發(fā)性肺纖維化較多見.特發(fā)性肺纖維化的主要病理改變?cè)谠缙诒憩F(xiàn)為彌漫性肺泡炎,后期為大量成纖維細(xì)胞病理性增殖轉(zhuǎn)型和細(xì)胞外基質(zhì)的異常積聚[1].其病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚,診斷后中位生存期僅為3～5年,西醫(yī)治療以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物為主,治療效果不理想且不良反應(yīng)明顯.在中醫(yī)學(xué)中,肺纖維化多歸屬于"肺痿""肺痹""肺脹"等疾病范疇,病位在肺、腎,屬本虛標(biāo)實(shí)之證,由外邪、痰濁、瘀血、熱毒等致病因素,引起肺腎虧虛、氣虛血瘀、痰熱互結(jié)、痹阻肺絡(luò)等病機(jī)改變[2].在肺纖維化的發(fā)展過程中,氣虛血瘀是其重點(diǎn)病機(jī),使用益氣活血法對(duì)肺纖維化進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究取得了較好的效果,現(xiàn)將近年研究結(jié)果綜述如下.

1　臨床研究

1.1對(duì)臨床治療效果的研究

益氣活血法在改善氣虛血瘀型肺纖維化患者的癥狀、體征、肺功能和影像學(xué)表現(xiàn)方面具有較好的效果,臨床治療有效率較單純使用西藥高,并且無明顯的不良反應(yīng).陳寶華[3]使用益氣活血方劑補(bǔ)陽還五湯對(duì)15例慢性阻塞性肺疾病II～I(xiàn)II級(jí)穩(wěn)定期合并有肺間質(zhì)纖維化、中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀證的患者進(jìn)行治療,并配合沙美特羅/丙酸氟替卡松粉吸入,3個(gè)月后進(jìn)行臨床-影像-生理評(píng)分,結(jié)果顯示患者的臨床癥狀和肺功能均有一定的改善.辛洪濤等[4]使用黃芪、川芎等益氣活血中藥治療肺纖維化患者18例,在治療過程中逐漸減少激素的用量,連續(xù)治療6月后觀察臨床癥狀和肺功能的緩解情況,并進(jìn)行呼吸困難評(píng)分和CT評(píng)分.結(jié)果顯示益氣活血中藥能明顯改善患者胸悶氣短和吸氣性爆裂音等癥狀和體征,能改善肺功能和高分辨率CT的影像磨玻璃樣表現(xiàn),且治療時(shí)間越長,改善越明顯.張建等[5]運(yùn)用益氣化瘀通絡(luò)中藥---肺纖康顆粒治療特發(fā)性肺纖維化24例的觀察結(jié)果顯示,配合除激素外的其他西醫(yī)基礎(chǔ)治療,益氣活血中藥治療組肺活量、動(dòng)脈血氧飽和度、高分辨率CT均有明顯改善,總有效率為83.33%.

肺纖維化是呼吸系統(tǒng)的難治性疾病,非臨床常見病,各研究中納入病例均較少,治療時(shí)間較短,缺乏大樣本、長療程和多中心的對(duì)比資料,在觀察指標(biāo)的選擇上缺乏組織病理學(xué)依據(jù).在藥物的選擇上,以益氣活血的中藥為主,配有西藥的基礎(chǔ)治療,體現(xiàn)更多的是中西醫(yī)結(jié)合治療的特點(diǎn).

1.2對(duì)生存質(zhì)量和預(yù)后的研究

益氣活血法對(duì)改善特發(fā)性肺纖維化氣虛血瘀證患者生存質(zhì)量有較好的效果,李輝等[6]在30例IPF患者的生存質(zhì)量觀察中,采用自身前后對(duì)照的方法,給予益氣活血通絡(luò)湯口服,每天1劑,分2次服,連續(xù)治療6個(gè)月,以呼吸疾病問卷作為測評(píng)工具,觀察患者生存質(zhì)量的改善情況.結(jié)果顯示治療6個(gè)月時(shí)呼吸疾病問卷中呼吸癥狀評(píng)分、活動(dòng)受限評(píng)分、總分積分均有所降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但疾病影響評(píng)分在治療前后無顯著性差異.益氣活血法雖然能改善特發(fā)性肺纖維化氣虛血瘀證患者生存質(zhì)量,但不能明顯延長患者生存時(shí)間和生存率,對(duì)疾病預(yù)后無顯著效果.疏欣楊等[7]對(duì)肺痿沖劑和金水寶膠囊治療特發(fā)性肺纖維化患者的生存率進(jìn)行了觀察,治療組和對(duì)照組各10例,分別服用肺痿沖劑和金水寶膠囊治療6月后每3至6個(gè)月隨訪1次,比較兩組的生存時(shí)間和生存率.結(jié)果顯示,治療組死亡1例,失訪2例,生存7例,對(duì)照組死亡1例,失訪2例,生存8例,兩組平均生存時(shí)間為25個(gè)月左右.兩組生存率和生存時(shí)間比較,差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與西藥糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類藥物不能改變特發(fā)性肺纖維化患者預(yù)后的研究結(jié)果相同[8].

2　實(shí)驗(yàn)研究

2.1病理形態(tài)學(xué)研究

病理學(xué)形態(tài)改變是評(píng)價(jià)肺纖維程度的重要指標(biāo),大量的研究顯示,益氣活血中藥能抑制氣虛血瘀型肺纖維化大鼠早期的肺泡炎和中后期的肺纖維化,目前多采用蘇木精-伊紅染色和膠原纖維染色法(Masson染色)對(duì)肺組織進(jìn)行檢測,通過分級(jí)評(píng)分來評(píng)價(jià)肺泡炎和纖維化的程度.

補(bǔ)陽還五湯灌胃給藥干預(yù)肺纖維化大鼠的結(jié)果顯示,益氣活血中藥能改善博萊霉素所致纖維化大鼠的食量下降、活動(dòng)減少、體重下降等一般情況.與模型組及陽性對(duì)照組比較,補(bǔ)陽還五湯能降低博萊霉素所致纖維化大鼠已升高的肺指數(shù)(P<0.01),以補(bǔ)陽還五湯中劑量組作用較明顯,說明補(bǔ)陽還五湯能減輕由于肺部急性炎癥、肺水腫、膠原纖維沉積等因素所致的肺實(shí)質(zhì)質(zhì)量的增加.通過肺組織病理形態(tài)學(xué)定量分析結(jié)果顯示,與模型組相比,補(bǔ)陽還五湯能增加病理切片中的正常肺組織面積,減少炎性細(xì)胞浸潤面積以及膠原纖維面積所占的比例(P<0.05),以補(bǔ)陽還五湯中劑量組作用較明顯[9].

益氣活血方水煎劑治療肺纖維化大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,經(jīng)益氣活血中藥或地塞米松治療后,由博萊霉素氣管注射所造成的肺泡炎和纖維化程度均減輕,具體表現(xiàn)為藥物組與模型組對(duì)比肺組織蘇木精-伊紅染色所示的肺泡間隔增寬、間質(zhì)水腫、炎性細(xì)胞浸潤增多、肺間質(zhì)及肺泡腔內(nèi)大量的炎細(xì)胞浸潤等肺泡炎的病理表現(xiàn)減輕.Masson染色顯示,膠原纖維明顯增多等典型的肺間質(zhì)纖維化病理變化減輕[10].

2.2對(duì)膠原蛋白的影響研究

肺纖維化發(fā)展至中后期,病理核心表現(xiàn)為肺成纖維細(xì)胞異常增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積,逐漸取代正常的肺組織,導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)的異常重塑.細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分為膠原蛋白(約占70%),除此之外還包括彈性蛋白、蛋白多糖及糖黏連蛋白等.羥脯氨酸主要存在于膠原蛋白中,在其他蛋白中含量極少,通過對(duì)羥脯氨酸的檢測能較直接地反映肺纖維化中膠原代謝情況.運(yùn)用益氣活血中藥補(bǔ)陽還五湯治療肺纖維化大鼠后,大鼠肺組織中羥脯氨酸含量明顯減少,在第28天效果最顯著(P<0.05),提示益氣活血中藥可能通過減少纖維化大鼠肺組織中羥脯氨酸的含量從而減輕纖維化程度[11].

翟華強(qiáng)等[12]使用苦味酸天狼猩紅偏光法染色觀察肺纖維化大鼠肺組織中Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白的動(dòng)態(tài)變化,結(jié)果顯示益氣活血中藥干預(yù)治療后能明顯減輕模型大鼠的肺纖維化程度及肺間質(zhì)中Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白的含量,明顯改善在肺間質(zhì)周圍的膠原分型比例:提示益氣活血中藥能通過抑制Ⅰ型膠原和保持Ⅰ型和Ⅲ型膠原的比率而發(fā)揮抗肺纖維化作用.

Ⅲ型前膠原氨端肽、Ⅳ型前膠原氨端肽、血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分,是重要的血清纖維化指標(biāo).補(bǔ)陽還五湯能降低肺纖維化模型大鼠血清中Ⅲ型前膠原氨端肽、Ⅳ型前膠原氨端肽、血清透明質(zhì)酸、層黏連蛋白等的含量(P<0.01),以補(bǔ)陽還五湯中劑量組在第14天和28天效果較好(P<0.05),提示益氣活血中藥能抑制肺纖維化大鼠血清纖維化指標(biāo)的增長[13].

2.3對(duì)細(xì)胞因子的影響研究

已有大量研究顯示,轉(zhuǎn)化生長因子β (transforming growth factor-β,TGF-β)、腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素、血小板源性生長因子、結(jié)締組織生長因子、γ-干擾素等細(xì)胞因子在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中都起到重要作用.在參與肺纖維化的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中,TGF-β1是肺纖維化細(xì)胞因子中研究最深入也是最關(guān)鍵的促纖維化因子,也是細(xì)胞外基質(zhì)生成和沉積最重要的細(xì)胞因子之一.

王飛等[14]使用益氣活血中藥干預(yù)肺纖維化大鼠,結(jié)果表明益氣活血中藥能降低大鼠支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子a的含量,在第7天、14天效果顯著(P<0.05).與模型組相比,益氣活血中藥組在第7天、28天支氣管肺泡灌洗液中TGF-β1明顯降低(P<0.05).與模型組相比益氣活血中藥能降低肺纖維化大鼠TGF-β1信使核糖核酸的表達(dá),在第7天、14天效果明顯(P<0.05)[15].白文等[16]使用益氣活血的化纖湯干預(yù)肺纖維化大鼠,結(jié)果顯示化纖湯能降低肺纖維化大鼠肺泡灌洗液中IL-4的含量,升高IFN-γ的含量,從而調(diào)整細(xì)胞因子的平衡.益氣活血中藥干預(yù)放射性損傷大鼠血清內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子a[17]和γ-干擾素[18]的研究結(jié)果中顯示,益氣活血中藥能夠降低大鼠血清內(nèi)皮素和腫瘤壞死因子a并升高γ-干擾素的水平,通過調(diào)控這些細(xì)胞因子的表達(dá)來抑制放射性肺損傷.

2.4對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響研究

肺纖維化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚未研究清楚,有研究結(jié)果顯示肺纖維化的發(fā)生與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化蛋白、絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases/ extracellular regulated protein kinases,MAPK/ERK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及TGF-β信號(hào)通路和Smad蛋白(drosophila mothers against decapentaplegic protein, Smads)家族關(guān)系密切[19].

TGF-β1與其受體Ⅰ和Ⅱ、下游調(diào)節(jié)因子Smads蛋白、輔助因子及輔助調(diào)節(jié)的靶基因共同組成一個(gè)完整的TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路,對(duì)成纖維細(xì)胞激活、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生影響極大,在肺纖維化的形成過程中發(fā)揮重要作用.益氣活血中藥能夠有效抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路中發(fā)揮效應(yīng)的Ⅰ型膠原、TGF-β1受體Ⅰ、TGF-β1受體Ⅱ、TGF-β1、Smad3等因子的高表達(dá),同時(shí)促進(jìn)該通路中發(fā)揮負(fù)性調(diào)控效應(yīng)的Smad7表達(dá)的增加,以補(bǔ)陽還五湯中、低劑量組效果較明顯(P<0.05),證明益氣活血中藥能夠發(fā)揮較好的抗肺纖維化作用與其調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路有關(guān).MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi),參與調(diào)控細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性,影響骨架相關(guān)細(xì)胞活動(dòng),如減數(shù)分裂、細(xì)胞遷移、細(xì)胞黏附、細(xì)胞分化等[20].MAPK有多條并行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,ERK是迄今研究最為透徹的一條MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,MAPK/ERK通路是TGF-β1起細(xì)胞調(diào)控作用的重要通路之一,在成纖維細(xì)胞的增殖、凋亡中發(fā)揮著重要的作用[21].補(bǔ)陽還五湯可以有效抑制病肺組織TGF-β1、ERK1/2、磷酸化-ERK的表達(dá),提示補(bǔ)陽還五湯能夠較好的調(diào)控肺纖維化中TGF-β1介導(dǎo)的ERK通路,進(jìn)而抑制其產(chǎn)生的促增殖作用[22].養(yǎng)肺活血方可降低博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠肺組織ERK1/2和核因子κB的表達(dá)[23].

2.5對(duì)大鼠肺成纖維細(xì)胞的影響研究

損傷異常修復(fù)學(xué)說是肺纖維化發(fā)病機(jī)制的重要學(xué)說,該學(xué)說認(rèn)為在肺纖維化過程中,肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生表型改變、凋亡增加、增殖失調(diào)、再生和分化受損.在一種特殊的微環(huán)境下,肺間質(zhì)細(xì)胞獲得一種收縮的、活化的肌成纖維細(xì)胞表型[24].肌成纖維細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子,形成纖維化的同時(shí)又可導(dǎo)致異常的肺泡上皮細(xì)胞再形成,造成惡性循環(huán).李水芹[25]用肺纖維化大鼠的肺成纖維細(xì)胞模型為評(píng)價(jià)載體,取對(duì)數(shù)生長期的細(xì)胞,使用益氣活血中藥含藥血清刺激后,細(xì)胞所表達(dá)的TGF-β1減少,細(xì)胞總蛋白中Smad3、Smad4、ERK1/2的表達(dá)均明顯減少,以含藥血清20%濃度組效果顯著(P<0.05),磷酸化-ERK呈下降趨勢,提示益氣活血中藥可能以TGF-β1/Smad/ERK信號(hào)通路為主要作用靶點(diǎn)延緩纖維化進(jìn)程或減輕纖維化程度.

3　小結(jié)

上述研究表明,益氣活血中藥對(duì)肺纖維化患者有較好的干預(yù)作用,能改善氣虛血瘀型肺纖維化患者的臨床癥狀,但對(duì)疾病的預(yù)后無明顯的積極效果,對(duì)生存率和生存時(shí)間沒有明顯的提高.益氣活血法治療肺纖維化進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究,包括動(dòng)物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn).在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方面,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多選用大鼠,造模方法多采用一次性氣管內(nèi)滴注博萊霉素的經(jīng)典方法,陽性藥物多選用激素類藥物如強(qiáng)的松等,檢測標(biāo)本選用肺組織、支氣管肺泡灌洗液、血清等.

益氣活血中藥可通過多靶點(diǎn)干預(yù)肺纖維化的進(jìn)程,其作用機(jī)制可能與抑制炎癥因子腫瘤壞死因子a和部分白細(xì)胞介素的表達(dá),從而減輕肺纖維化大鼠早期的肺泡炎程度,抑制致纖維化的重要細(xì)胞因子TGF-βl的表達(dá),阻斷TGF-β1/Smad/ERK1/2信號(hào)通路,抑制成纖維細(xì)胞增殖有關(guān).通過降低肺纖維化模型大鼠肺組織中羥脯氨酸和Ⅰ型膠原的含量,降低血清中Ⅲ型前膠原氨端肽、Ⅳ型前膠原氨端肽、血清透明質(zhì)酸、層黏連蛋白的含量,從而抑制成纖維細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)型,減輕細(xì)胞外基質(zhì)的沉積,達(dá)到干預(yù)肺纖維化進(jìn)程和減輕肺纖維化程度的作用.在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中觀察到,配合或單獨(dú)使用益氣活血中藥干預(yù)肺纖維化,作用效果較單用激素類西藥效果好且不良反應(yīng)少,提示中藥的多靶點(diǎn)治療作用對(duì)肺纖維化的治療有較好的前景,但在以后的研究中應(yīng)加大樣本量并進(jìn)行多中心研究,以進(jìn)一步揭示益氣活血中藥干預(yù)肺纖維化的具體作用機(jī)制,從而促進(jìn)肺纖維化治療藥物的研制.

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(本文編輯:韓虹娟)

Progress of replenishing qi and activating blood treatment for pulmonary fibrosis

DU Quan-yu,WANG Fei.Clinical Medical College of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 611130,China
Corresponding author:WANG Fei,E-mail:229811369@qq.com

Pulmonary fibrosis(PF)is difficult to treat in respiratory system diseases,thus an effective treatment for PF has been a heated research area these years.This paper reviewed the recent studies of PF by applying replenishing qi and activating blood treatment.It showed that this treatment was effective in treating PF of qi deficiency and blood stasis pattern.Clinical researches also revealed this treatment could ameliorate symptoms,however,there was no significant effect on prognosis,survival rates and survival times. The basic researches displayed that the treatment could decrease the expression of cell factors including TNF-a、IL、TGF-β1 etcetera,therefore,it interfered the progress of PF from multiple targets.

Pulmonary fibrosis; Qi deficiency and blood stasis; Clinic studies; Experimental studies

R259

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.01.037

四川省教育廳自然科學(xué)基金(15ZB0438)

611130 成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院[杜全宇(博士研究生)、王飛]

杜全宇(1983-),女,2013級(jí)在讀博士研究生,講師.研究方向:中醫(yī)藥防治老年病與呼吸病.E-mail:14238028@qq.com

王飛(1963-),博士,教授,博士生導(dǎo)師.研究方向:中醫(yī)藥防治老年病與呼吸病.E-mail:229811369@qq.com

2015-05-26)