第三代生物醫(yī)用材料在口腔領(lǐng)域中的應(yīng)用

李鑫 周進(jìn)茹 李紫嫣 陳文川口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 華西口腔醫(yī)院修復(fù)科（四川大學(xué)） 成都 610041

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第三代生物醫(yī)用材料在口腔領(lǐng)域中的應(yīng)用

李鑫 周進(jìn)茹 李紫嫣 陳文川
口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 華西口腔醫(yī)院修復(fù)科（四川大學(xué)） 成都 610041

［摘要］生物醫(yī)用材料是指以醫(yī)療為目的，用于修復(fù)或替換人體組織器官或增進(jìn)其功能的材料。醫(yī)學(xué)尤其是口腔醫(yī)學(xué)的發(fā)展史是與醫(yī)用材料的發(fā)展密切相關(guān)的，隨著材料科學(xué)、生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，生物醫(yī)用材料的研究也取得了很大的進(jìn)步。新一代（第三代）生物醫(yī)用材料因其良好的生物活性及生物降解性，在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，如骨組織工程支架材料、促進(jìn)牙周組織再生的生物膜、運(yùn)載藥物的緩釋載體等。本文就生物醫(yī)用材料的發(fā)展歷程以及第三代生物醫(yī)用材料在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述，旨在使讀者能夠簡(jiǎn)單了解第三代生物醫(yī)用材料的基本知識(shí)，并在此基礎(chǔ)上為其在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的選擇、應(yīng)用提供參考。

［關(guān)鍵詞］生物醫(yī)用材料；第三代生物醫(yī)用材料；口腔醫(yī)學(xué)；組織工程

生物醫(yī)用材料是用于對(duì)生物體進(jìn)行診斷、治療、修復(fù)或替換其病損組織、器官或增進(jìn)其功能的新型高科技材料。材料科學(xué)、生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，也使得生物醫(yī)用材料的研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。與以往生物材料相比，第三代生物醫(yī)用材料兼具生物活性及生物降解性，從分子水平促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，構(gòu)建器官，為病損組織的修復(fù)再生提供了一種更為安全可靠的方法。第三代生物醫(yī)用材料在口腔臨床各個(gè)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛且研究前景廣闊，本文綜述了生物醫(yī)用材料的發(fā)展歷程以及第三代生物醫(yī)用材料在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展，旨在為第三代生物醫(yī)用材料的后續(xù)研究，及其在口腔領(lǐng)域的選擇、應(yīng)用提供參考和依據(jù)。

1　第一代及第二代生物醫(yī)用材料

20世紀(jì)60、70年代，第一代生物醫(yī)用材料正式開始應(yīng)用于人體，旨在獲取與所替代組織相似的物理特性，以將其對(duì)機(jī)體的毒副作用降到最低［1］。包括金屬、合金材料，氧化鋁、氧化鋯等陶瓷材料，硅橡膠等有機(jī)高分子材料等。該類生物醫(yī)用材料有一個(gè)共同的特性——生物惰性。第一代生物醫(yī)用材料植入機(jī)體后，與機(jī)體正常組織之間有薄的纖維囊長(zhǎng)入而將兩者分開，使植入材料在生理環(huán)境中能夠保持相對(duì)穩(wěn)定，不發(fā)生或僅發(fā)生微弱的化學(xué)反應(yīng)［1］。基于第一代生物醫(yī)用材料制備的各種植入體已為全球數(shù)以千萬計(jì)的患者所使用，使他們?cè)谥踩牒?～25年時(shí)間內(nèi)的生活質(zhì)量得到了顯著提高［2］。

第一代生物醫(yī)用材料與纖維囊之間基本不存在黏附效果，植入體-組織界面處的相互移動(dòng)成為制約其臨床應(yīng)用及遠(yuǎn)期效果的一個(gè)關(guān)鍵因素［1］。針對(duì)這一缺陷，第二代生物醫(yī)用材料，包括生物活性材料和生物降解性材料，逐漸成為生物醫(yī)用材料研究的重點(diǎn)。20世紀(jì)80年代中期，生物活性材料首先開始在牙科及骨科修復(fù)中得到廣泛應(yīng)用，包括致密羥磷灰石陶瓷材料、生物活性玻璃材料、生物活性玻璃陶瓷材料、生物活性復(fù)合材料等。例如合成的羥磷灰石陶瓷材料開始被用作多孔隙植入體，或者是金屬修復(fù)體的表面涂層以提供生物活性；生物活性玻璃和玻璃陶瓷材料作為口腔植入材料用于修復(fù)牙周缺損，補(bǔ)償拔牙后牙槽骨的吸收［3］。生物降解材料在植入機(jī)體后逐漸被降解吸收，并最終為新生組織所代替，這一特性從根本上解決了植入材料與生物組織間的界面匹配問題。臨床常用的可吸收縫線為該類材料的一個(gè)典型代表。

正常機(jī)體組織的特性是生物體經(jīng)過數(shù)百萬年進(jìn)化選擇的結(jié)果，能夠?qū)ι碡?fù)荷或化學(xué)刺激做出相應(yīng)反應(yīng)，具有生長(zhǎng)、修復(fù)、再生的功能，任何用于組織修復(fù)或重建的人工材料都無法與之相媲美。這在一定程度上限制了第一代和第二代生物醫(yī)用材料的使用和發(fā)展，同時(shí)也促使在以后的研究中，更多的學(xué)者將目光聚焦到一個(gè)更基于生物學(xué)的組織修復(fù)和再生的方法上來。

2　第三代生物醫(yī)用材料

第二代生物醫(yī)用材料只具有生物活性和生物降解性其中一種性能，即生物活性材料難在體內(nèi)降解吸收，而生物降解性材料則具有較低的生物活性。與之相比，第三代生物醫(yī)用材料則是兼具以上2種性能的新一代生物醫(yī)用材料。它們可在分子水平上激活基因、刺激細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)組織分化，進(jìn)而構(gòu)筑成新的組織和器官，并逐漸在生物體內(nèi)降解吸收，最終為新生組織器官所代替。第三代生物醫(yī)用材料可通過2條路徑用于組織修復(fù)與再生：組織工程學(xué)和原位組織再生［4］。

1）組織工程學(xué)：“組織工程”的概念是由美國國家科學(xué)基金會(huì)于1987年正式確立，指應(yīng)用生命科學(xué)和工程學(xué)的原理與技術(shù)，在正確認(rèn)識(shí)哺乳動(dòng)物正常及病理2種狀態(tài)下組織結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的基礎(chǔ)上，研究、開發(fā)用于修復(fù)、維護(hù)和促進(jìn)人體各種組織或器官損傷后功能和形態(tài)生物替代物的學(xué)科。第三代生物醫(yī)用材料可作為人工細(xì)胞外基質(zhì)，在組織工程的典型方法中提供組織再生的支架或三維結(jié)構(gòu)，一般與組織工程化細(xì)胞一起被制成細(xì)胞生物材料復(fù)合物［5］。這種復(fù)合物在植入到機(jī)體后，組織工程化細(xì)胞在體內(nèi)繼續(xù)生長(zhǎng)、增殖和進(jìn)一步分化并分泌細(xì)胞外基質(zhì)，逐漸組裝和構(gòu)筑成新的組織或器官，而支架逐漸被降解吸收，最終為新生的組織器官所代替，從而達(dá)到修復(fù)創(chuàng)傷和重建功能的作用［6］。組織工程化技術(shù)主要包括軟骨和骨組織構(gòu)建、神經(jīng)組織工程、皮膚組織工程、組織工程血管、口腔組織工程、肌腱韌帶組織工程、眼角膜組織工程和肝、胰、腎、泌尿系統(tǒng)組織工程，第三代生物醫(yī)用材料作為組織工程支架材料已廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)軟骨、骨組織、神經(jīng)組織、皮膚及心血管系統(tǒng)等的修復(fù)重建。

2）原位組織再生：生物材料以粉末、溶液或微粒等形式植入機(jī)體損傷部位，該材料在生物降解過程中以一定速率釋放離子形式的化學(xué)物質(zhì)或生長(zhǎng)因子（如骨形態(tài)發(fā)生蛋白等）并通過擴(kuò)散或系統(tǒng)的連鎖反應(yīng)激活與之相接觸的細(xì)胞，被激活的細(xì)胞分泌更多的生長(zhǎng)因子刺激周圍細(xì)胞不斷增殖分化，以達(dá)到組織原位再生的目的。例如硫酸鈣、生物活性玻璃等人工骨材料用于骨折及骨缺損的修復(fù)，同時(shí)，第三代生物醫(yī)用材料還可作為輸送藥物、生長(zhǎng)因子及細(xì)胞等的載體用于疾病的治療。

根據(jù)材料的性質(zhì)不同，第三代生物醫(yī)用材料包括天然有機(jī)生物材料（膠原、殼聚糖、纖維蛋白等）、人工合成的無機(jī)類生物材料（羥磷灰石、磷酸三鈣等）、納米生物材料等，其形態(tài)可為海綿狀、凝膠狀或者復(fù)雜的多孔結(jié)構(gòu)。

3　第三代生物醫(yī)用材料在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用研究

3.1天然有機(jī)生物材料

天然有機(jī)材料是指可從生物體中提取或能從自然環(huán)境中直接獲得的一類有機(jī)生物材料，包括多糖類物質(zhì)和天然蛋白質(zhì)。

3.1.1殼聚糖類材料殼聚糖是一種從幾丁質(zhì)中提取的天然多糖類物質(zhì)，基本不會(huì)引起機(jī)體的異物反應(yīng)，具有天然的抗菌性能，良好的生物相容性、生物降解性，并且能被塑造成各種形狀以利于細(xì)胞長(zhǎng)入及骨傳導(dǎo)［7-8］。

在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用：1）藥物及生長(zhǎng)因子等的緩釋載體。El-Kamel等［9］利用殼聚糖與聚己內(nèi)酯制備甲硝唑苯甲酸膜用于牙周病治療，體內(nèi)試驗(yàn)表明：藥物置入6 h后，唾液中甲硝唑濃度仍高于其最低抑菌濃度。Barat等［10］制備甲硝唑殼聚糖藥條用于牙周病的治療，也取得了良好的緩釋效果。近年來，大量研究［11-12］表明：殼聚糖及其衍生物作為藥物緩釋載體可有效維持局部較高藥物濃度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，提高藥效。2）抑制口腔致病菌。早在1979年就有學(xué)者［13］發(fā)現(xiàn)殼聚糖具有廣譜抗菌作用，后續(xù)研究顯示：殼聚糖及其衍生物對(duì)具有代表性的口腔致病菌如牙齦卟啉單胞菌［14］、金黃色葡萄球菌［15］、變異鏈球菌［16］也有較強(qiáng)的殺菌或抑菌活性；同時(shí)，還有學(xué)者的研究顯示：殼聚糖與抗菌藥物結(jié)合使用不但能發(fā)揮自身的抑菌活性，而且可以作為一種藥物緩釋載體幫助藥物釋放，起到協(xié)同抑菌的功效。3）促進(jìn)牙周組織再生。牙周治療的理想目標(biāo)是促進(jìn)牙周再生，使因疾病喪失的牙周組織能夠得到重建，其中，組織工程技術(shù)為牙周組織再生開辟了新的途徑。Park等［17］的研究顯示：殼聚糖明膠海綿植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物牙周組織缺損處，可有效抑制頂端上皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)新的牙槽骨和牙骨質(zhì)生產(chǎn)。Liao等［18］的研究顯示：含有殼聚糖的復(fù)合支架有利于人牙周膜細(xì)胞的大量繁殖。同時(shí)，一些學(xué)者也通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了殼聚糖衍生物作為組織工程支架材料用于牙周組織再生的卓越潛能。4）修復(fù)骨組織缺損?？谇活M面部先天畸形、創(chuàng)傷、腫瘤、炎癥等都可能造成頜骨不同程度的缺損，給患者身心帶來許多不良影響，頜面部骨缺損的修復(fù)一直是口腔頜面外科及修復(fù)科醫(yī)生所關(guān)注的焦點(diǎn)。大量研究［19-20］顯示：殼聚糖及其衍生物因其良好的組織相容性及細(xì)胞黏附性，作為組織工程支架材料用于骨缺損的修復(fù)獲得了令人滿意的效果。在口腔領(lǐng)域，Zhang等［21］的研究顯示：殼聚糖-膠原支架結(jié)合骨形態(tài)發(fā)生蛋白7、血小板衍生生長(zhǎng)因子B，在體外可促進(jìn)人牙周膜細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌?xì)胞，后期實(shí)驗(yàn)將支架植入缺損的狗下頜骨內(nèi)，新骨形成顯著增加。

3.1.2膠原蛋白類材料膠原蛋白作為細(xì)胞外基質(zhì)的主要蛋白成分，常被認(rèn)為是理想的組織工程支架材料［22-24］。針對(duì)臨床應(yīng)用的適宜性和可操作性，可采用不同的加工工藝制備不同劑型的膠原蛋白產(chǎn)品，以膠原為基質(zhì)制成的膠原蛋白基生物材料在臨床實(shí)踐中已得到廣泛應(yīng)用。

膠原蛋白基生物材料在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用包括牙周韌帶再生的膠原膜、用于牙槽嵴增生的膠原復(fù)合材料以及牙體組織再生的支架材料等。Güng?rmü?等［25］通過臨床及實(shí)驗(yàn)室研究對(duì)Ⅰ型膠原蛋白治愈骨缺損的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。一些學(xué)者的研究顯示：納米晶膠原基骨/活性肽P17-骨形態(tài)發(fā)生蛋白2具有良好的骨誘導(dǎo)能力，拔牙后即刻植入可促進(jìn)拔牙創(chuàng)的愈合，延緩剩余牙槽嵴的吸收。還有一些學(xué)者通過建立兔拔牙創(chuàng)的動(dòng)物模型，證明膠原蛋白海綿填入拔牙創(chuàng)能促進(jìn)牙槽窩的早期骨愈合，以減少拔牙后患者義齒修復(fù)的等待時(shí)間。同時(shí)，Sumita等［26］的研究還顯示：膠原蛋白海綿作為牙體組織工程支架材料能有效增強(qiáng)相應(yīng)細(xì)胞黏附性及堿性磷酸酶活性，并促進(jìn)牙體組織再生。

3.2人工合成的無機(jī)類生物材料

無機(jī)材料是指由無機(jī)物單獨(dú)或混合其他物質(zhì)制成的材料。

3.2.1磷酸鈣類材料磷酸鈣類材料是脊椎動(dòng)物骨骼和牙齒的重要組成成分，具有良好的生物相容性和骨整合特性，作為一種臨床生物醫(yī)用材料用于骨組織缺損的修復(fù)而倍受青睞［27］。

臨床常用的磷酸鈣類材料包括磷酸三鈣和羥磷灰石晶體2種形式。作為組織工程支架，磷酸鈣類材料可用于誘導(dǎo)骨組織［28］及牙本質(zhì)的修復(fù)再生［29］。1974年，Levin等［30］報(bào)道了磷酸三鈣陶瓷材料對(duì)于狗的牙周組織缺損的修復(fù)具有良好效果。Hossain等［31］的研究提示：β-磷酸三鈣陶瓷材料可用于正畸過程中牙槽骨缺損的修復(fù)。另外，一些學(xué)者的研究也指出：β-磷酸三鈣/膠原支架可以快速、有效修復(fù)兔下頜牙槽骨臨界骨缺損。同時(shí)，相關(guān)研究也表明：β-磷酸三鈣作為骨組織工程支架材料，具有突出的骨引導(dǎo)活性，有利于細(xì)胞增殖及成骨分化。羥磷灰石具有良好的生物相容性及生物活性，但不能為機(jī)體降解吸收，常與合成高分子材料相結(jié)合形成羥磷灰石復(fù)合材料。

3.2.2硫酸鈣類材料另一種常用的人工合成的無機(jī)材料是硫酸鈣類材料，它是一種無機(jī)陶瓷類材料，具有較高的生物相容性、生物降解性，良好的骨傳導(dǎo)及骨誘導(dǎo)作用，良好的止血及血管生成作用，是骨替代材料研究領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。

在口腔醫(yī)學(xué)方面，硫酸鈣人工骨移植對(duì)于拔牙后牙槽骨的保存，以及種植體早期穩(wěn)定性的維持都具有重要作用。作為一種引導(dǎo)組織再生材料，一方面在骨缺損處形成支架阻止增生的軟組織進(jìn)入，同時(shí)引導(dǎo)骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞長(zhǎng)入；另一方面，硫酸鈣在生物體內(nèi)被破骨細(xì)胞降解，形成局部高鈣環(huán)境刺激成骨細(xì)胞生長(zhǎng)。并且相關(guān)研究證實(shí)：硫酸鈣支架材料可以誘導(dǎo)血管生成、長(zhǎng)入，增強(qiáng)了局部營養(yǎng)能力，在一定程度上促進(jìn)了局部人工骨材料的血管化和替代能力。同時(shí)，許多學(xué)者研究硫酸鈣用于各種原因?qū)е碌墓墙M織缺損的修復(fù)都取得了滿意的治療效果。

3.3納米生物材料

納米材料是指利用納米科技制備的，晶粒尺寸小于100 nm的單晶體或多晶體生物材料。其中，人工合成的納米羥磷灰石的超微結(jié)構(gòu)與人體骨組織相似，具有很好的組織相容性、良好的骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)性、高度的生物活性以及生物可降解性。在口腔領(lǐng)域可作為良好的組織工程支架材料，用于牙槽骨及牙周組織再生。Hu等［32］對(duì)納米羥磷灰石涂層包裹多孔雙相磷酸鈣陶瓷的反應(yīng)效果進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示：納米羥磷灰石涂層增加了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在其表面的定植，有利于細(xì)胞增殖及成骨分化。另一方面，相關(guān)研究顯示：納米羥磷灰石作為牙周組織工程支架材料，有益于細(xì)胞黏附，對(duì)牙周膜細(xì)胞增殖活性有明顯促進(jìn)作用，提示其有希望應(yīng)用于牙周組織缺損的再生修復(fù)。

4　結(jié)束語

新一代的生物醫(yī)用材料從細(xì)胞、分子水平探究材料的改性與完善，為組織器官缺損的修復(fù)再生開辟了新的研究方向，包括組織工程學(xué)以及組織原位再生，避免了舊有修復(fù)方式所帶來的侵入性創(chuàng)傷以及排斥等不良機(jī)體反應(yīng)。第三代生物醫(yī)用材料在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用涉及骨組織，牙周組織的修復(fù)再生，大批的實(shí)驗(yàn)室及臨床研究為其應(yīng)用提供了理論與實(shí)踐依據(jù)。然而，第三代生物醫(yī)用材料的開發(fā)仍面臨重要挑戰(zhàn)，尤其在口腔領(lǐng)域中的應(yīng)用尚處于初級(jí)階段，這一新興生物材料還有許多潛力等待學(xué)者們?nèi)ネ诰颉９P者有理由相信，隨著相關(guān)研究的不斷深入，材料學(xué)、分子生物學(xué)、組織工程學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，第三代生物醫(yī)用材料必將迎來更加廣闊的前景。

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（本文編輯王姝）

Application of third-generation biomedical materials in dentistry

Li Xin，Zhou Jinru，Li Ziyan，Chen Wenchuan.（State Key Laboratory of Oral Diseases，Dept.of Prosthodontics，West China Hospital of Stomatology，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

［Abstract］Biomedical materials are special functional materials used to replace and repair diseased，damaged，or aging tissues.The histories of medicine，especially dentistry，are closely related to the development of medical materials.With the development of materials science，life science，and clinical medicine，research about biomedical materials has made great progress.New generation（third-generation） biomedical materials，such as bone tissue engineering scaffold，biofilm for periodontal regeneration，drug controlled-release carrier，etc.，are widely used in the field of oral medicine because of their good biocompatibility and biodegradability.In this review，the development of biomedical materials and the research progress of the third-generation biomedical materials in dentistry are discussed.This review aims to help readers understand third-generation biomedical materials and to provide a reference for the application and selection of them in dentistry.

［Key words］biomedical material；third-generation biomedical material；dentistry；tissue engineering

［收稿日期］2015-09-09；［修回日期］2016-01-29

［作者簡(jiǎn)介］李鑫，碩士，Email：lixinhy2013@163.com

［通信作者］陳文川，副教授，博士，Email：hxkqcwc@scu.edu.cn

［中圖分類號(hào)］R 783.1

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［doi］ 10.7518/gjkq.2016.03.013