臨床檢驗液相色譜-質(zhì)譜檢驗中質(zhì)量控制*

葉圓圓，王 薇，趙海建，王治國

(北京醫(yī)院衛(wèi)生部臨床檢驗中心，北京 100730)

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·檢驗科與實驗室管理·

臨床檢驗液相色譜-質(zhì)譜檢驗中質(zhì)量控制*

葉圓圓，王 薇，趙海建，王治國△

(北京醫(yī)院衛(wèi)生部臨床檢驗中心，北京 100730)

本文從液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)檢測的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制著手，討論了質(zhì)控品選擇、質(zhì)控濃度和頻率、LC-MS的額外質(zhì)量控制樣品、質(zhì)控品可接受性評價、質(zhì)控失控的糾正、多組分和多重檢測的質(zhì)控要求、周期性質(zhì)量保證程序和其他質(zhì)量保證方面，希望對LC-MS檢測的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證提供參考。

液相色譜-質(zhì)譜； 質(zhì)量控制； 臨床檢驗

質(zhì)量管理體系包括使實驗室滿足其質(zhì)量目標(biāo)的政策和程序。實驗室質(zhì)量管理體系的兩大重要組成成分是質(zhì)量保證(QA)和質(zhì)量控制(QC)。液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)檢測的QA程序必須監(jiān)控從檢驗前期到結(jié)果報告和解釋的檢驗全過程。QC計劃應(yīng)提供正在使用的LC-MS法的性能評價以保證進行合適的校準(zhǔn)和保持合適的測量不確定度。定量LC-MS法可能會使用標(biāo)本準(zhǔn)備或預(yù)處理步驟如稀釋、衍生化、水解、提取、加入內(nèi)標(biāo)和濃縮程序。為了使QC過程能充分地監(jiān)控整個檢驗測量階段，必須用與患者標(biāo)本測量相同的程序來測量質(zhì)控品。而且，質(zhì)控品必須遵循所有的預(yù)處理步驟。

每個LC-MS法都必須定義其最低質(zhì)量要求。QC要求發(fā)展時應(yīng)考慮方法的用途并以允許總誤差(Tea)界限、預(yù)期生物學(xué)變異或醫(yī)療上使用該結(jié)果的風(fēng)險為基礎(chǔ)[1-2])。已有文件提供了QA和QC的一般指導(dǎo)[3-6]。

1 質(zhì)控品選擇

LC-MS檢測的質(zhì)控品選擇應(yīng)考慮以下兩點：質(zhì)控品的基質(zhì)成分和質(zhì)控品的穩(wěn)定性。

1.1 質(zhì)控品的基質(zhì) LC-MS檢測的QC過程必須監(jiān)控重要的性能指標(biāo)如校準(zhǔn)有效性、提取效率、柱效和離子抑制程度。這些性能參數(shù)通常取決于樣品基質(zhì)的組成成分[7-8]。用與患者樣品基質(zhì)不同的質(zhì)控品來確定LC-MS的性能參數(shù)可能是無效的,因為待測樣品含有患者樣品基質(zhì)。因此，質(zhì)控品的基質(zhì)成分應(yīng)與患者樣品基質(zhì)盡可能相同。一般情況下，商品化的質(zhì)控品如果其基質(zhì)合適的話是可以使用的。但對某些LC-MS檢測而言，商品化感興趣分析物是不可使用的，因為它們通常是為免疫檢測方法而設(shè)計的。而免疫檢測法通常沒有LC-MS法那么大的分析測量范圍，因此商品化質(zhì)控品可能不能表示最佳質(zhì)控濃度范圍。

含有內(nèi)源性分析物的混合患者樣品或加入外源性分析物的混合樣品都可作為質(zhì)控品。但是基質(zhì)成分的存在和含量，如脂類、蛋白和藥物，可能會隨混合患者樣品的改變而改變。這些物質(zhì)可能會造成干擾或增加物質(zhì)間的批內(nèi)或批間變異。吸附過的血清通?？捎米鲀?nèi)源性分析物的質(zhì)控品準(zhǔn)備的基質(zhì)。但是，殘留的碳和吸附過程引起的基質(zhì)變化可能造成該樣品基質(zhì)與原始的患者樣品基質(zhì)不同。對于藥物檢測，質(zhì)控品應(yīng)包括母體化合物和活性代謝產(chǎn)物。

應(yīng)評估用于生產(chǎn)或準(zhǔn)備質(zhì)控品的程序、瓶間均勻性、批內(nèi)變異和批間變異以確定該質(zhì)控品是否適合于長期監(jiān)控。質(zhì)控品和校準(zhǔn)品的制備應(yīng)有兩套不同的基礎(chǔ)物質(zhì)準(zhǔn)備方案。由于對LC-MS法存在基質(zhì)相關(guān)的離子抑制這種獨特的影響，因此建議對質(zhì)控品基質(zhì)與患者樣品的可比性進行評價?；|(zhì)可比性的體現(xiàn)是通過展示質(zhì)控品有與原始患者樣品可比的LC-MS性能參數(shù)，如提取效率、回收率、色譜特征和離子抑制[8]。實驗室必須定義性能參數(shù)可比性的可接受標(biāo)準(zhǔn)并將其文件化[9]。

1.2 質(zhì)控品穩(wěn)定性評估 對質(zhì)控品穩(wěn)定性特點的基礎(chǔ)評估對于使用QC值來監(jiān)控方法性能是十分重要的。若質(zhì)控品保存不當(dāng)或降解則無法使用。如果實驗室自己制備質(zhì)控品，則實驗室必須開展研究以確定其適合的保存條件和穩(wěn)定性要求。

若實驗室自己確定質(zhì)控品的穩(wěn)定性要求，則以下信息應(yīng)文件化：保存條件、測定的濃度、不同時間間隔后改變的程度和確定穩(wěn)定性是否可接受的標(biāo)準(zhǔn)。若質(zhì)控品有凍融循環(huán)，則應(yīng)測定多次凍融循環(huán)后的影響程度。此外，應(yīng)評價樣品準(zhǔn)備和分析的時間間隔中，室溫下質(zhì)控品的短期穩(wěn)定性。實驗設(shè)計詳細評估質(zhì)控品的凍融穩(wěn)定性和短期、長期溫度穩(wěn)定性。質(zhì)控品的處理過程(如解凍過程)應(yīng)包括在實驗室程序中。

若質(zhì)控品廠商提供足夠的關(guān)于穩(wěn)定性要求驗證的數(shù)據(jù)，其提供的關(guān)于質(zhì)控品的穩(wěn)定性和保存的相關(guān)信息可能需要使用到。在這種情況下，必須嚴格遵循廠商提供的保存信息。如果實驗室對商品化質(zhì)控品產(chǎn)物做出改變(如稀釋以制備低濃度樣品)或保存條件與廠商要求不符，則實驗室必須驗證其保存要求和穩(wěn)定性。

2 質(zhì)控濃度和頻率

2.1 確定質(zhì)控濃度 根據(jù)管理指南，對于定量檢測，在進行患者標(biāo)本檢測時每24小時至少要檢測2個濃度的質(zhì)控品。但對LC-MS/MS檢測而言，則需2個以上。LC-MS檢測需要考慮的一點是分析測量區(qū)間跨越許多量級的能力。若方法的分析測量區(qū)間很大，則需增加質(zhì)控濃度數(shù)量以穩(wěn)定評估方法在區(qū)間內(nèi)的性能。例如，睪酮檢測要求包括多個決定域(男女均包括在內(nèi))，因此需增加額外的質(zhì)控濃度。

作者建議將質(zhì)控品濃度設(shè)定在醫(yī)學(xué)診斷點附近以輔助檢測是否有臨床上的顯著誤差。理想情況下，質(zhì)控品濃度應(yīng)覆蓋整個分析測量區(qū)間，包括測量區(qū)間上限(ULMI)和測量區(qū)間下限(LLMI)。質(zhì)控品濃度應(yīng)跨越分析測量區(qū)間以保證對所有測量值有足夠的方法性能，并保證檢測的線性沒有發(fā)生變化。建議最低有3個質(zhì)控品濃度：1個在3倍LLMI附近，1個在測量區(qū)間的中間位置，1個在ULMI附近。此外，質(zhì)控品濃度的位置在已知的分析麻煩點上或附近如LLMI和臨床決定閾可能有助于早期檢測失誤以滿足方法性能標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 質(zhì)控的最低頻率 如果檢測的動態(tài)范圍較大或一次運行中分析了相對較多的樣品，則應(yīng)增加質(zhì)控品檢測的數(shù)量(大于每24小時2個濃度)。作者建議一個批次中分析的質(zhì)控品數(shù)量占總樣品數(shù)量至少5%或最少有6個質(zhì)控品樣品(如3個濃度樣品每個檢測2次)。然而，方法要求的質(zhì)控品分析頻率應(yīng)最終反應(yīng)方法驗證時建立的方法性能、一定時間內(nèi)分析的樣品數(shù)和錯誤結(jié)果的臨床影響。日常檢測中應(yīng)不斷再評價質(zhì)控頻率。若方法較穩(wěn)定可用最低分析頻率。若該方法表現(xiàn)出性能下降則應(yīng)增加質(zhì)控分析。質(zhì)控樣品的位置應(yīng)優(yōu)化分析轉(zhuǎn)移、漂移或分析過程任一部分的誤差檢測。大樣品檢測的情況下通常將質(zhì)控樣品放在該次運行的起始、中間和結(jié)束處，如大于50個樣品。在持續(xù)檢測狀態(tài)下，應(yīng)在滿足方法轉(zhuǎn)移或漂移的前提下按固定頻率分析質(zhì)控品，這樣就不太可能出現(xiàn)錯誤結(jié)果。使用質(zhì)控趨勢規(guī)則和多規(guī)則或能更及時的檢測出方法性能下降[1，4]。

3 LC-MS法的額外質(zhì)量控制樣品

以LC-MS為基礎(chǔ)的定量檢測要求額外監(jiān)控QA和QC以保證檢測的色譜條件和質(zhì)譜條件處于最佳狀態(tài)。

3.1 系統(tǒng)適應(yīng)性評估 系統(tǒng)適應(yīng)性檢測的目的是在分析前評價LC-MS系統(tǒng)的性能。用非提取樣品(如純?nèi)芤褐械姆治鑫锘騼?nèi)標(biāo))確定基本儀器性能參數(shù)在預(yù)期范圍內(nèi)。該樣品提供的系統(tǒng)性能信息與提取過程無關(guān)。儀器平衡及注入后，應(yīng)分析系統(tǒng)適應(yīng)性樣品。系統(tǒng)適應(yīng)性樣品應(yīng)至少檢測3次，其中第1次注入的結(jié)果應(yīng)舍棄?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括方法驗證過程中建立的基礎(chǔ)色譜參數(shù)，如正確峰的存在、背景和分析物信號的強度、峰分辨率、保留時間和峰對稱性。系統(tǒng)適應(yīng)性檢測失敗可能意味著系統(tǒng)性能出現(xiàn)問題，應(yīng)對問題進行調(diào)查。建議至少在每次分析運行前和定期維修后，真空損失或當(dāng)系統(tǒng)達到平衡后進行系統(tǒng)適應(yīng)性樣品分析。

3.2 雙空白和空白樣品 雙空白樣品指的是不含分析物或內(nèi)標(biāo)的提取樣品。雙空白樣品的目的是監(jiān)控LC系統(tǒng)和質(zhì)譜儀的背景信號，同時檢測前面分析過程或高濃度樣品分析后的攜帶物。建議在每批次分析的起始和結(jié)束時及高濃度校準(zhǔn)品或質(zhì)控品分析后注入雙空白樣品。在特異性分析物躍遷中存在峰或峰面積小于20% LLMI可保證系統(tǒng)不具有背景噪音或攜帶物殘留。內(nèi)標(biāo)躍遷的峰面積應(yīng)小于等于5%含內(nèi)標(biāo)樣品的峰面積。

空白樣品指的是含有內(nèi)標(biāo)但不含分析物的提取樣品。空白樣品的目的是確定降解的內(nèi)標(biāo)占分析物峰面積的百分比。空白樣品的分析物躍遷峰面積應(yīng)小于20%的分析物L(fēng)LMI。應(yīng)在每批次檢測的起始和結(jié)束處分析空白樣品。

4 質(zhì)控品可接受性評價

對于定量檢測，實驗室應(yīng)在包含以前的質(zhì)控品的批次內(nèi)重復(fù)分析以建立可接受的QC均值和標(biāo)準(zhǔn)差。新批次質(zhì)控品的評價程序見CLSI文件C24[1]。不論質(zhì)控品是購買的還是實驗室自制的，實驗室都必須建立自己的質(zhì)控品可接受標(biāo)準(zhǔn)?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)取決于方法性能目標(biāo)和臨床用途。不建議直接使用廠商提供的可接受性范圍，除非實驗室在使用前已經(jīng)驗證過。

5 質(zhì)控失控的糾正

質(zhì)控失控后應(yīng)調(diào)查原因并記錄采取的所有措施。應(yīng)評價質(zhì)控結(jié)果的數(shù)值可接受范圍和色譜可接受標(biāo)準(zhǔn)，如干擾峰、基線噪音、保留時間變換、峰對稱性和攜帶物。可允許范圍外的數(shù)值變異可能是由于程序上的錯誤、方法性能減退或儀器相關(guān)問題。

6 多組分和多重檢測的質(zhì)控要求

LC-MS法的優(yōu)勢之一在于注入一次樣品可以檢測多重分析物(如激素或藥物)。這種多組分法的QC應(yīng)包含合適濃度的每種分析物。檢測中應(yīng)建立每種分析物的QC可接受標(biāo)準(zhǔn)。如果分析物并非直接相關(guān)，某一分析物失控并不需要停止檢測其他分析物。但是如果檢測包含母體藥物及其代謝產(chǎn)物，則不論母體或代謝產(chǎn)物失控，都應(yīng)停止檢測母體和代謝產(chǎn)物。

多重系統(tǒng)使用2個或以上的LC柱以提高LC-MS的產(chǎn)出。如果該系統(tǒng)含有兩條獨立的樣品發(fā)送模塊(如兩個注射器，兩個獨立的HPLC系統(tǒng))，每個發(fā)送模塊可被視為一個獨立的系統(tǒng)并應(yīng)服從控制。因此，每個傳送系統(tǒng)和色譜柱都應(yīng)有自己的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。而有一些系統(tǒng)是組態(tài)的，即樣品間共用一個注射和傳送系統(tǒng)，但樣品在進入色譜柱以前分流開。相同的地方是一部分校準(zhǔn)品在每個色譜柱中都需要分析，將兩個色譜柱的結(jié)果進行整合以得到完整的校準(zhǔn)曲線。在這種情況下，應(yīng)安排好運行順序以保證每個濃度的質(zhì)控品在每個色譜柱中都得到了分析。

為了檢測某個色譜柱的問題，最好使用具有相同提取或樣品準(zhǔn)備過程的分裝的質(zhì)控品以評價色譜柱的一致性。應(yīng)比較Levey-Jennings圖或其他QC轉(zhuǎn)移或漂移檢測機制的均值從而評估隨時間遷移時柱子間的可比性。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品和試劑的批次變化確認應(yīng)包括每個柱子。

7 周期性質(zhì)量保證程序

7.1 質(zhì)譜儀質(zhì)量校準(zhǔn)/調(diào)整 質(zhì)譜儀質(zhì)量校準(zhǔn)/調(diào)整通常同時進行。質(zhì)量校準(zhǔn)指檢測特異性離子峰的正確質(zhì)量值，通過注入質(zhì)量校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品實現(xiàn)。質(zhì)量調(diào)整指調(diào)整儀器參數(shù)如電壓和氣體流速以優(yōu)化峰強度。如果質(zhì)譜儀沒有做好質(zhì)量校準(zhǔn)/調(diào)整工作，可能會造成敏感度或特異性下降。質(zhì)量校準(zhǔn)和調(diào)整，或校準(zhǔn)/調(diào)整驗證，應(yīng)每6個月進行一次或根據(jù)廠商的要求。如果質(zhì)量驗證證明系統(tǒng)不穩(wěn)定的話，應(yīng)更加頻繁地進行質(zhì)量校準(zhǔn)/調(diào)整工作。每個實驗室都應(yīng)建立質(zhì)量校準(zhǔn)/調(diào)整的最低頻率和可允許總離子計數(shù)、離子強度、峰分辨率、質(zhì)量躍遷的可接受標(biāo)準(zhǔn)。在維修、環(huán)境改變、儀器故障或儀器真空條件出現(xiàn)問題后應(yīng)進行質(zhì)量校準(zhǔn)/調(diào)整或驗證。

7.2 多儀器間的相關(guān)性 通常某一檢測在多LC-MS系統(tǒng)間進行。每個LC-MS系統(tǒng)都應(yīng)視為獨立的，即使附加儀器源于同一廠商或有相同的模式。若要將某一已建立好并已驗證過后的系統(tǒng)加入另一LC-MS系統(tǒng)中將需要進行方法驗證。但根據(jù)管理指南，可能需要一個限制性更強的驗證程序。限制性或部分驗證應(yīng)“出于目的需要”，而且只有當(dāng)方法性能中潛在差異很小的情況下才需要證明。限制性驗證范圍可能從LLMI、正確度、精密度和分析測量區(qū)間的評價等整個完整驗證過程，由實驗室主任負責(zé)完成。至少每6個月應(yīng)進行儀器間的相關(guān)性驗證。可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于方法性能標(biāo)準(zhǔn)和臨床效果。

7.3 新色譜柱的確認 本文所說的新色譜柱是指在初始方法驗證中從同一廠商處購買的并且與固定相類型相同的色譜柱。該色譜柱可能有或沒有新的批號。若使用不同的固定相或不同廠商的色譜柱則需要重新進行方法驗證。

不論是源于同一或不同廠商的新色譜柱的安裝都應(yīng)視為試劑批號改變。驗證新色譜柱性能的過程應(yīng)證明使用該新色譜柱是否能得到與之前相同的實驗結(jié)果。該驗證過程是在更換了色譜柱但不改變HPLC或MS的其他條件下分析5個先前分析過的基質(zhì)合適的患者樣品。用于驗證新色譜柱的患者樣品的濃度應(yīng)跨越分析測量區(qū)間。如果無法獲得患者樣品，應(yīng)進行獨立線性檢測。已有關(guān)于新試劑批次的確認指南。應(yīng)比較新色譜柱與舊色譜柱的結(jié)果，可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于之前建立的色譜接受標(biāo)準(zhǔn)(如保留時間、背景信號、峰面積/高、分辨率和錯誤峰的舍棄)和方法性能要求。

7.4 新批號質(zhì)控品、校準(zhǔn)品和試劑的驗證 應(yīng)驗證新批號質(zhì)控品、校準(zhǔn)品和試劑[1]。新批號商品化校準(zhǔn)品或?qū)嶒炇覂?nèi)新制備的校準(zhǔn)品必須經(jīng)過驗證以保證結(jié)果不會因為更換新的校準(zhǔn)品而改變。在使用舊批次校準(zhǔn)品進行方法校準(zhǔn)的時候分析一組患者樣品，然后當(dāng)更換新批次校準(zhǔn)品進行校準(zhǔn)時重新分析這些患者樣品。比較新舊批次中該組患者樣品結(jié)果的差異以預(yù)先確立可接受標(biāo)準(zhǔn)，基于方法驗證過程中建立的方法性能預(yù)期?；蛘?，當(dāng)方法用舊批次校準(zhǔn)品時校準(zhǔn)時，將新批次校準(zhǔn)品視為未知樣品進行檢測，然后根據(jù)可接受標(biāo)準(zhǔn)比較新批次校準(zhǔn)品的測定值與預(yù)期值間的差異。建議使用可溯源的新批次校準(zhǔn)品進行驗證。

應(yīng)對新批次試劑進行驗證。通常LC-MS檢測中的“新批次試劑”不好定義，如：在流動相其他成分保持不變的情況下用新批次的甲酸或甲酸銨來制備流動相所組成的“新試劑批次”是否算新批次？如果流動相的制備過程嚴格按照操作規(guī)程而且組成成分的批次沒有改變的情況下新制備的流動相是否算新批次？

實驗室需考慮勞動、支出和其他現(xiàn)實問題。最佳實踐建議是每個實驗室根據(jù)改變試劑成分的預(yù)期結(jié)果來定義“新批次試劑”。例如，用于準(zhǔn)備提取試劑的新批次基質(zhì)粉末可能會影響方法性能，因此，實驗室將其定義為試劑批次改變。實驗室應(yīng)具有該方法使用的所有試劑成分和色譜柱的分析證明書。此外，新批次試劑成分開始使用的日期應(yīng)記錄下來。

7.5 周期性正確度監(jiān)控 建議進行LC-MS的周期性正確度監(jiān)控。正確度監(jiān)控應(yīng)半年進行一次或當(dāng)新批次校準(zhǔn)品使用后進行。如果可能的話，建議使用具有給定值的可溯源到美國標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究院(NIST)或檢驗醫(yī)學(xué)溯源聯(lián)合委員會(JCTLM)參考方法的校準(zhǔn)品。如果已經(jīng)證明可使用替代參考物質(zhì)，實驗室應(yīng)溯源校準(zhǔn)品賦值以用于實驗室內(nèi)自制校準(zhǔn)品或沒有溯源至NIST或JCTLM參考測量程序的商品化校準(zhǔn)品。關(guān)于溯源性和方法標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)容可參考CLSI文件EP32[10]。建議半年進行一次校準(zhǔn)品溯源性確認。

8 其他質(zhì)量保證方面

LC-MS法通常需要在分析前進行樣品轉(zhuǎn)換，如衍生化、提取、離心和加入樣品至自動注射器樣品瓶。整個檢測過程中應(yīng)保持樣品標(biāo)識完整以保證檢測結(jié)果與患者一一對應(yīng)。有些實驗室已經(jīng)采用了自動樣品準(zhǔn)備過程，包括標(biāo)本標(biāo)識和追蹤能力，但大多數(shù)實驗室仍是手工完成的。實驗室必須建立一個體系以對所有進樣瓶貼上標(biāo)簽或能追蹤其標(biāo)識。此外，樣品標(biāo)識必須與運行順序相連，從而使實驗室可以評估特定患者樣品、校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的原始數(shù)據(jù)。

9 總 結(jié)

LC-MS的分析特異性比目前廣泛開展的診斷方法更高，如免疫法和酶法。正如免疫法從五十多年前開始發(fā)展至如今已經(jīng)成為主要的診斷性檢測的自動化技術(shù)方法，MS也將繼續(xù)發(fā)展并對臨床實驗室產(chǎn)生重要影響，因此，LC-MS法的標(biāo)準(zhǔn)化至關(guān)重要。LC-MS如今在代謝紊亂、疾病掃描、激素定量、藥物治療監(jiān)測、微生物有機體確定和藥物毒性/中毒的診斷中發(fā)揮重要作用[11]。雖然LC-MS的應(yīng)用范圍很廣，但美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)只批準(zhǔn)了一項定量LC-MS檢測，其他LC-MS檢測項目屬于FDA分類的實驗室自建項目(LDT)。LC-MS檢測的重復(fù)性不是很理想，因此正確進行LC-MS檢測的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證是檢測結(jié)果應(yīng)用于臨床的重要方面。

LC-MS在臨床實驗室檢測中的重要性與日俱增，對LC-MS法的穩(wěn)健性和協(xié)調(diào)性需求也越來越高，但與之相關(guān)的質(zhì)量管理體系還有待持續(xù)發(fā)展。本文從LC-MS檢測的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制著手，討論了質(zhì)控品選擇、質(zhì)控濃度和頻率、LC-MS的額外質(zhì)量控制樣品、質(zhì)控品可接受性評價、質(zhì)控失控的糾正、多組分和多重檢測的質(zhì)控要求、周期性質(zhì)量保證程序和其他質(zhì)量保證方面，希望對LC-MS檢測的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證提供參考。

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北京市自然科學(xué)基金資助項目(7143182)。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.24.058

B

1673-4130(2016)24-3513-04

2016-06-16

2016-09-26)

△通訊作者,E-mail:zgwang@nccl.org.cn。