對(duì)sST2與冠心病心力衰竭相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳振華 陳還珍(通訊作者).2 韓 瑾 黃 靜

ST2基因于1989年由Tominaga[1]等研究人員首次在BALB/c-3T3細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)。該基因的表達(dá)存在變位剪切，并且會(huì)產(chǎn)生兩種蛋白產(chǎn)物，其中一種不帶有跨膜序列，并且可以分泌到細(xì)胞外，叫做分泌型ST2（sST2），另一種帶有跨膜序列，叫做跨模型ST2（ST2L）。由于當(dāng)時(shí)的研究人員沒有發(fā)現(xiàn)它的功能性配體，因此ST2又被人們稱為孤兒受體。2005年，ST2的特異性功能配體IL-33被Schmitz等[2]研究人員發(fā)現(xiàn)。ST2主要在Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上表達(dá)，可參與多種炎癥過程，并在此過程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。ST2能在心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧，或受到機(jī)械應(yīng)力時(shí)大量表達(dá)，是一種機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)性心肌蛋白。有研究表明，當(dāng)ST2和IL-33發(fā)生偶聯(lián)后，可產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)[3-8]。當(dāng)IL-33與ST2L相結(jié)合后，可起到保護(hù)心臟的作用。而sST2作為一種誘騙受體，能夠競爭性地與IL-33結(jié)合，然后對(duì)IL-33/ST2L信號(hào)通路進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，從而抑制ST2L介導(dǎo)的IL-33發(fā)揮保護(hù)心臟及抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[3,5,9]。本研究主要對(duì)sST2與冠心病和心力衰竭之間的關(guān)系進(jìn)行綜述：

1 ST2 的生物學(xué)特性

人類ST2基因的大小約為40kb，位于染色體2q12。由于人類的ST2同源物具有Toll / IL-1R (TIR)結(jié)構(gòu)域，因此其又被HUGO國際組織命名為IL-1受體（IL-1R），由此成為IL-1受體/Toll樣超家族的成員之一，他們之間的共性是能通過信號(hào)刺激激活核因子NF-κB和Map激酶[10]。

目前，已知的ST2蛋白共包括4種亞型，即sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。sST2為可溶型ST2，主要在嗜堿性和嗜酸性粒細(xì)胞的表面表達(dá)，也可在皮膚、乳房、視網(wǎng)膜、成骨中誘導(dǎo)表達(dá)，無跨膜序列，可分泌到細(xì)胞外，其中含有9個(gè)由氨基酸組成的獨(dú)特C端序列。ST2L為跨模型ST2，主要在Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞的表面表達(dá)，具有跨膜序列，它與IL-1受體相似，均由3個(gè)細(xì)胞外的免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜部分和TIR胞漿結(jié)構(gòu)域組成。ST2V和ST2LV是ST2的兩個(gè)剪切變體，當(dāng)ST2去掉第3個(gè)免疫球蛋白模序，并且在C端選擇性地剪接一個(gè)獨(dú)特的疏水尾后即變成ST2V，ST2V主要表達(dá)于結(jié)腸、胃、小腸、肺臟、脾臟、睪丸和胎盤；而將ST2L的跨膜結(jié)構(gòu)域剪切掉即成為ST2LV。

2 ST2 /IL-3 3 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

IL-1家族細(xì)胞因子可通過與兩條IL-1受體鏈相裝配而形成異源三聚體，是啟動(dòng)效應(yīng)細(xì)胞生物學(xué)應(yīng)答的復(fù)合體。IL-33受體復(fù)合物由ST2L和IL-1輔助受體蛋白（IL-1RAcP）共同構(gòu)成，前者能結(jié)合信號(hào)分子IL-33，后者能開啟下游信號(hào)傳導(dǎo)通路。IL-33的作用方式目前尚未完全明確，一般認(rèn)為當(dāng)IL-33在細(xì)胞核中經(jīng)過一系列的活化反應(yīng)后，已被激活的IL-33會(huì)被釋放到細(xì)胞間質(zhì)中，并與靶細(xì)胞膜上的ST2L和IL-1RAcP二聚體的結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，激活銜接蛋白（MyD88）和MyD88樣銜接蛋白（MAL），然后通過IL-1相關(guān)激酶（1-RAK）介導(dǎo)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6（TRAF-6）的活化。TRAF-6一方面可誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）發(fā)生活化，激活核轉(zhuǎn)錄因子（AP-1），另一方面可抑制NF-κB的活性。NF-κB可啟動(dòng)和調(diào)節(jié)許多致炎細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，而NF-κB的靶基因炎癥因子可導(dǎo)致血管內(nèi)皮的功能發(fā)生紊亂，并通過ST2 / IL-33信號(hào)通路抑制NF-κB的活性，其相關(guān)因子基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)可影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展。在正常情況下，IL-33在心臟組織中呈低表達(dá)的狀態(tài)，當(dāng)其受到機(jī)械牽拉或缺血、缺氧等刺激后，可在心肌成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞中呈過表達(dá)的狀態(tài)，并通過IL-33/ST2L信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮保護(hù)心臟的作用[11]。

3 sST2 與冠心病的關(guān)系

3.1 sST2與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致冠心病的重要原因。動(dòng)脈血管的管壁發(fā)生了慢性炎癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，Th1細(xì)胞能通過誘導(dǎo)IL-2和IFN-γ起到促進(jìn)炎癥發(fā)生和斑塊進(jìn)展的作用，而Th2細(xì)胞則能通過分泌IL-4、IL-5和IL-10起到抑制炎癥反應(yīng)、保持二者平衡的作用。IL-33能誘導(dǎo)Th1細(xì)胞向Th2亞群分化，從而起到抑制炎癥、延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)展的作用[12]。Miller等[9]研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)進(jìn)行高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE缺陷小鼠注射外源性IL-33，可在其體內(nèi)誘導(dǎo)Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門h2細(xì)胞，從而減少其主動(dòng)脈粥樣斑塊的數(shù)量。相反，經(jīng)sST2處理過的ApoE缺陷小鼠其主動(dòng)脈粥樣斑塊的平均面積會(huì)明顯增大。McLaren等[13]研究人員用IL-33處理巨噬細(xì)胞分化成的泡沫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ox-LDL抗體的表達(dá)明顯上調(diào)，而細(xì)胞對(duì)乙?；兔芏戎鞍缀蚾x-LDL的攝取明顯減少，同時(shí)膽固醇外流明顯增強(qiáng)，這有可能表明IL-33是抗動(dòng)脈粥樣硬化的另一個(gè)機(jī)制。

3.2 sST2與急性冠脈綜合征的關(guān)系

在所有的冠心病類型中，急性冠脈綜合征（ACS）的危害性最大，常會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生急性心力衰竭或猝死。Visser[11]等研究人員的研究證實(shí)，早期心肌發(fā)生缺血、缺氧引起的室壁應(yīng)力改變及后期心室擴(kuò)大導(dǎo)致的容量負(fù)荷加重等機(jī)械性刺激均能誘導(dǎo)IL-33的表達(dá)明顯上調(diào)，從而經(jīng)IL-33/ST2L信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。Seki等[14]研究人員通過對(duì)急性心肌梗死ST2敲除小鼠及野生型小鼠注射IL-33發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠的心臟收縮功能及發(fā)生梗死后的生存率均明顯優(yōu)于ST2敲除小鼠，表明IL-33可通過ST2轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌保護(hù)信號(hào)。Sabatine等[15]研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者發(fā)生急性心肌梗死時(shí)，對(duì)其sST2水平進(jìn)行測定能預(yù)測其致命性并發(fā)癥的發(fā)生率及危險(xiǎn)性。在MERLIN-TIMI36隨機(jī)試驗(yàn)中，對(duì)4426例非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的sST2基線水平進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示患者在30天及1年內(nèi)的不良事件發(fā)生率與其sST2的水平呈正相關(guān)[16]，這可能與急性冠脈綜合征引起心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞缺血、缺氧，并誘導(dǎo)sST2表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)。

4 sST2 與心力衰竭的關(guān)系

心力衰竭是因心室充盈和（或）射血功能受損，導(dǎo)致心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝的需要，并以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)瘀滯、器官及組織發(fā)生血液灌注不足為臨床特征的一組綜合征，是各種心血管疾病的終末階段。心肌纖維化、心肌肥厚及心肌細(xì)胞過度凋亡是引發(fā)心室重塑、導(dǎo)致心力衰竭的基礎(chǔ)。Seki等[14]研究人員發(fā)現(xiàn)，IL-33/ST2L可通過NF-κB抑制心肌梗死后的細(xì)胞凋亡。有研究證實(shí)，IL-33/ST2L能通過NF-κB途徑，使NF-κB發(fā)生磷酸化，從而使AngⅡ和苯腎上腺素的效應(yīng)降低，進(jìn)而起到抑制心肌細(xì)胞肥大的作用[17]。當(dāng)心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞受到過度機(jī)械牽拉時(shí)，sST2的表達(dá)會(huì)明顯上調(diào)，大量生成的sST2會(huì)加速心肌的纖維化進(jìn)程、降低心肌的收縮力，從而誘發(fā)心肌肥厚和心肌重構(gòu)。賀明軼等[18]研究人員對(duì)75例急性心力衰竭（ADHF）患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)ADHF患者的血清sST2水平與其預(yù)后的質(zhì)量呈正相關(guān)。Rehman等[19]研究人員對(duì)346例急性心力衰竭患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其血清sST2的水平與其心衰的嚴(yán)重程度、左室射血分?jǐn)?shù)及1年內(nèi)死亡率密切相關(guān)。Saskia Boisot等[20]研究人員對(duì)150例急性心力衰竭患者進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)其血清sST2水平的變化可獨(dú)立預(yù)測其90天內(nèi)的死亡情況。上述研究均表明，血清sST2的水平可作為評(píng)價(jià)ADHF患者預(yù)后質(zhì)量的重要依據(jù)。Kim等[21]研究人員在最近的一項(xiàng)研究中證實(shí)，急性心力衰竭患者的血清sST2水平可作為預(yù)測其是否會(huì)在短期內(nèi)發(fā)生不良事件的依據(jù)，其預(yù)測價(jià)值明顯優(yōu)于NT-proBNP，并且不會(huì)受到患者腎功能強(qiáng)弱的影響。

綜上所述，sST2蛋白能促進(jìn)炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，并且在心肌纖維化、心肌肥厚和心肌細(xì)胞凋亡的病理生理過程中發(fā)揮著重要的作用。sST2蛋白的表達(dá)水平與心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞受到機(jī)械應(yīng)力和發(fā)生缺血缺氧的程度密切相關(guān)。AMI患者和ADHF患者的血清sST2水平可作為預(yù)測其是否會(huì)在短期內(nèi)發(fā)生不良事件的依據(jù)。由此可見，對(duì)sST2蛋白的具體機(jī)制及其對(duì)心血管組織的生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行深入的研究，有可能對(duì)心血管疾病的診斷及治療提供新的思路。

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