microRNA在鼻咽癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用

袁程　許新華

443003　湖北省宜昌市，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(袁程)；湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院(許新華)

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·綜述與講座·

microRNA在鼻咽癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用

袁程許新華

443003湖北省宜昌市，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(袁程)；湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院(許新華)

【摘要】鼻咽癌是一種發(fā)病率較高的頭頸部惡性腫瘤,臨床治療上主要以放化療為主。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是惡性腫瘤細胞獲得浸潤、遷移能力的重要機制,該過程中涉及多種microRNA的參與以及其他因子或基因信號通路的調(diào)控。本文就鼻咽癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中涉及microRNA參與機制的研究進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】鼻咽腫瘤;上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化;microRNA

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)是指多種類型的上皮極化細胞由于失去了細胞間的連接，獲得運動和侵襲能力，最終以間充質(zhì)為特征的復(fù)雜過程[1]。EMT涉及體內(nèi)多種細胞的分化以及組織、器官修復(fù)的過程，同時也可以導(dǎo)致組織纖維化，此外，EMT被認為是腫瘤獲得轉(zhuǎn)移能力的一個重要過程，其發(fā)生機制可能涉及賦予腫瘤細胞遷移和侵襲的特性、誘導(dǎo)干細胞的潛能、防止細胞衰老和凋亡等多方面，隨著近年來對EMT研究的不斷深入以及大量的研究結(jié)果證實，EMT已成為研究惡性腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移的世界性前沿課題[2]。MicroRNA(miRNAs)是一類進化上高度保守的，具有20～24個左右核苷酸長度的，在基因表達調(diào)控過程中有重要作用的非編碼RNA[3,4]。20世紀90年代，通過對突變體線蟲的研究首次發(fā)現(xiàn)了miRNA[5]。此后的一些研究中發(fā)現(xiàn)，哺乳動物大部分的miRNAs是由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的基因編碼，目前已知的近三分之一miRNAs嵌入在蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子以及與宿主基因共轉(zhuǎn)錄，這些miRNAs能夠調(diào)控miRNAs和蛋白質(zhì)的表達[5,6]。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNAs能抑制靶基因表達，導(dǎo)致目標蛋白表達水平降低，影響細胞增殖、分化和凋亡等過程，異常表達的miRNAs最終可以導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生[4]。

1鼻咽癌與上皮間質(zhì)化

1.1EMT在鼻咽癌中的作用EMT是多細胞動物胚胎、慢性炎癥和纖維化形成的關(guān)鍵因素，已被證明是在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的主要機制[7]。鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)的發(fā)生機制尚未完全闡明，普遍認為其發(fā)病與愛潑斯坦-EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)關(guān)系密切。EBV的病理生理機制以及分子介導(dǎo)關(guān)系尚處于研究階段，目前已知EBV的三種主要蛋白編碼基因分別為EBNA1、LMP1、LMP2,這些基因均編碼大量病毒核心小RNA (virus-encoded small RNAs，EBERs)以及miRNAs。

LMP1基因與NPC發(fā)病機制密切相關(guān)，并通過參與調(diào)節(jié)腫瘤干細胞(Cancer stem cells，CSCs)分子標記的表達(CD44高表達、CD24低表達)促進NPC細胞EMT；Thiery[8]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生過程中，一個關(guān)鍵的上皮細胞粘附分子——鈣粘素(E-cadherin)的下調(diào)，是EMT的標志性事件，后期研究進一步證實NPC E-cadherin分子表達下調(diào)，具體機制可能與LMP1基因和表觀遺傳學(xué)的領(lǐng)域相關(guān)[9]。

對LMP2的研究發(fā)現(xiàn)，在mRNA水平有超過95%NPC樣本中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了LMP2A，在蛋白質(zhì)水平也達到了50%；與之相比的LMP1在mRNA水平以及蛋白質(zhì)水平分別為65%和35%[7]。Kong等[7]研究證實外源LMP2A表達上調(diào)可以增加NPC的侵襲、遷移能力，誘導(dǎo)EMT樣細胞標志物的改變，并刺激干細胞側(cè)群和干細胞標記物的表達。

1.2介導(dǎo) NPC 細胞發(fā)生 EMT 的相關(guān)因子

1.2.1E-cadherin:E-cadherin是一種細胞間粘附、連接的介質(zhì)，有相關(guān)研究證實E-cadherin通過調(diào)控多種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并影響基因的表達，E-cadherin介導(dǎo)的細胞粘附系統(tǒng)功能障礙在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的進展中發(fā)揮著重要作用[10,11]。在對大腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞發(fā)生EMT的過程中會伴隨著E-cadherin的丟失、細胞核β-cadherin的定位[12]。此外進一步的研究中發(fā)現(xiàn)，EMT過程中E-cadherin基因出現(xiàn)了啟動子甲基化、轉(zhuǎn)錄抑制、蛋白磷酸化和降解等一系列現(xiàn)象[13]。Wang等[14]在對NPC侵襲與轉(zhuǎn)移的研究中發(fā)現(xiàn)白介素-17A(IL-17A)通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-2/-9(MMP-2/-9)的表達和EMT過程，促進NPC的侵襲和轉(zhuǎn)移，在這一過程中伴隨著E-cadherin的表達下調(diào)?？傊?，E-cadherin表達下調(diào)已被視為EMT的一個重要標志[15]。

1.2.2轉(zhuǎn)錄因子:在腫瘤EMT過程中，涉及多種轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor,TF)的參與，目前已有研究證實的主要為Twist1、Snail1、Snail2、Zeb1和Zeb2等，而這一系列參與EMT的TFs能直接或間接地導(dǎo)致E-cadherin表達水平下調(diào)[16]。多種TFs在EMT進程中被證實能夠調(diào)控E-cadherin基因啟動子序列以及組蛋白去乙?；痆17]。以Snail為例，Horikawa等[18]通過EBV LMP1在轉(zhuǎn)移性NPC中進行誘導(dǎo)Snail和EMT的研究中發(fā)現(xiàn)，Snail在NPC中呈現(xiàn)過表達狀態(tài)，且這種過表達狀態(tài)與NPC的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；隨后在NPC EMT的研究中證實了Snali與E-cadherin呈獨立的負相關(guān)性。Yu等[19]的研究中也證實了Snail2與E-cadherin的負相關(guān)性。

1.2.3轉(zhuǎn)化生長因子-β:生長因子(growth factor，GF)介導(dǎo)EMT的研究目前主要集中在轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)。TGF-β與EMT在腫瘤的發(fā)生和進展過程中緊密聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)TGF-β在超過50%的NPC患者中表達下調(diào)，通過干預(yù)TGF-β信號以及抑制TGF-β受體激活PI3K/Akt通路，可進一步促進NPC細胞失控性生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和EMT過程[20,21]。flotillin-2(flot2)是TGF-β信號中的主要分子，Zhao等[22]的研究發(fā)現(xiàn)通過抑制flot2可以導(dǎo)致E-cadherin表達上調(diào)以及β-cadherin蛋白的抑制，這一發(fā)現(xiàn)為通過抑制TGF-β治療NPC EMT提供了新的思路。

2與NPC EMT相關(guān)的miRNAs

EMT的機制涉及一整套精細轉(zhuǎn)錄因子、生長因子以及其他信號分子等調(diào)控，這些因素之間構(gòu)成了一個龐大的相互作用的網(wǎng)絡(luò)，通過miRNAs的作用，使這些信號能夠從多個傳感器信號近端接收并傳遞到微環(huán)境基因表達[23]。參與NPC EMT的miRNAs種類繁多，同時涉及其他基因和分子的參與或調(diào)控，目前研究較清楚的有miR-9、miR-155、miR-10b等。

2.1miR-9Song等[24]研究認為，miR-9能夠促進細胞遷移以及腫瘤的轉(zhuǎn)移，沉默miR-9的表達后，腫瘤的遷移和轉(zhuǎn)移受到抑制，進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-9可以作用于E-cadherin的3′-非翻譯區(qū)并使其表達下調(diào)。此外通過對食管癌的研究也證實了miR-9可以誘導(dǎo)EMT，使腫瘤細胞具有轉(zhuǎn)移能力。Gwak等[25]在對乳腺癌的研究中進一步闡述了miR-9與EMT之間的相互作用。Lu等[26]通過對鼻咽癌患者血漿的研究，發(fā)現(xiàn)miR-9與鼻咽癌患者的轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，并認為miR-9可能成為預(yù)測鼻咽癌轉(zhuǎn)移的一個生物標志物同時可以用于檢測腫瘤動力學(xué)。另外Gao等[27]認為，miR-9與EMT之間的相互作用是鼻咽癌轉(zhuǎn)移的重要原因，并通過進一步研究其機制后發(fā)現(xiàn)，miR-9可以調(diào)節(jié)腫瘤細胞中人類干擾素誘導(dǎo)基因和MHCC Ⅰ類分子的表達，這一發(fā)現(xiàn)將炎癥與腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系構(gòu)建了一個新的解釋。

2.2miR-155miR-155是一種多功能的miRNA，在人體內(nèi)調(diào)節(jié)多種生命活動，涉及腫瘤、心血管疾病以及病毒感染性疾病的發(fā)生，而在EMT的過程中以往研究很少涉及miR-155的作用[28]。但是Dai等[28]認為，miR-155可以作用于TCF4和AGTR1(已知與EMT關(guān)系密切的兩個基因)兩個基因。Du等[29]通過原位雜交技術(shù)觀測NPC腫瘤細胞與正常人的鼻咽部上皮細胞的miR-155，發(fā)現(xiàn)在NPC細胞中miR-155表達顯著增高，而且在與之相鄰的正常上皮細胞中，miR-155明顯低表達，通過進一步研究后發(fā)現(xiàn)，NPC細胞中miR-155的高表達是受到LMP1、LMP2的誘導(dǎo)作用。張余琴[30]的研究進一步驗證了在NPC細胞株中miR-155對EMT的影響：采用qRT-PCR技術(shù)觀察到NPC細胞中miR-155的高表達以及上皮細胞標志物E-cadherin、α-catenin的下調(diào)，間質(zhì)細胞標志物N-cadherin、vimentin的表達上調(diào)。

2.3miR-10bYe等[31]利用慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，使大鼠的miR-10b水平增高，用以觀察大鼠腫瘤細胞侵襲能力，實驗中發(fā)現(xiàn)miR-10b可以使腫瘤的侵襲能力增強，同時發(fā)現(xiàn)這些腫瘤組織中有類似于CSCs特性的細胞存在，以及E-cadherin的下調(diào)。此外，Han等[32]的研究中發(fā)現(xiàn)miR-10b是TGF-β1的靶向分子，在TGF-β誘導(dǎo)EMT的乳腺癌細胞中miR-10b高表達，進一步研究中發(fā)現(xiàn)對miR-10b抑制可以部分逆轉(zhuǎn)EMT。張配[33]在miR-10b調(diào)控EMT及其對NPC細胞侵襲和遷移能力影響的實驗中，通過轉(zhuǎn)染實驗發(fā)現(xiàn)miR-10b mimics轉(zhuǎn)染后能使HNE1細胞形態(tài)學(xué)上產(chǎn)生上皮樣變以及EMT相關(guān)標記物(E-cadherin、vimentin、MMP-9)也出現(xiàn)相應(yīng)改變，而miR-10b inhibitors卻出現(xiàn)相反的情況，進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-10b表達增強可以使NPC細胞侵襲周圍組織的能力增強；抑制miR-10b的表達使NPC細胞侵襲能力降低。即miR-10b可以促進NPC EMT，抑制miR-10b表達可以不同程度的逆轉(zhuǎn)EMT。

2.4其他miRNAs

2.4.1miR-156a:田允鴻[34]從西蘭花組織中提取出miR-156a并作用于NPC細胞株，發(fā)現(xiàn)miR-156a能與人交界粘連分子(junctional adhesion molecule-A,JAM-A)的mRNA結(jié)合，進而抑制NPC細胞株的EMT過程和干細胞特性。

2.4.2miR-149:Luo等[35]采用MTT測定法發(fā)現(xiàn)miR-149可以調(diào)控NPC腫瘤組織的增殖，在隨后的傷口愈合實驗中觀察到miR-149使NPC侵襲能力增強，另外miR-149與E-cadherin的表達也存在負相關(guān)性。

3EGF和PTEN基因?qū)iRNAs在EMT過程中的影響

3.1表皮生長因子表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)以及表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGF-R)之間信號通路的平衡狀態(tài)維持著細胞生長、增殖以及分化等重要的生理活動，且目前已被證實與人類多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性，當EGF-R被激活后調(diào)節(jié)正常和惡性上皮細胞EMT相關(guān)的侵襲和遷移，采用單克隆抗體或酪氨酸激酶抑制劑阻斷EGF-R后，可以阻滯EMT進而抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[36]。

Kao等[37]認為EGF可以下調(diào)miR-30的表達，通過對EGF的3'非翻譯區(qū)突變分析后發(fā)現(xiàn)EGF是miR-30的直接靶向分子，過表達的miR-30可以促進EMT表型以及腫瘤細胞的遷移和侵襲。2012年何威[38]通過EGF成功誘導(dǎo)了NPC EMT，通過測定后發(fā)現(xiàn)有8種miRNAs上調(diào)以及4種miRNAs下調(diào)，并認為EGF在誘導(dǎo)NPC EMT過程中，與miRNAs之間形成了一個復(fù)雜而龐大的網(wǎng)絡(luò)，其中EGF對miRNAs的調(diào)控具有關(guān)鍵性作用。

3.2PTEN基因人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)是經(jīng)典的腫瘤抑制基因，該基因編碼的蛋白質(zhì)是具有403個氨基酸的多功能蛋白，具有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶的活性[39]。在一項對肝纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-21是調(diào)節(jié)EMT與PTEN/AKt信號通路的關(guān)鍵分子[40]。通過對耐藥膠質(zhì)瘤細胞的研究發(fā)現(xiàn)，miR-221與EMT之間會受到PTEN的調(diào)控，在具體試驗中表現(xiàn)為藥物敏感腫瘤細胞中出現(xiàn)PTEN過表達，在vimentin、p-Akt and MRP1顯著下調(diào)同時E-cadherin明顯上調(diào)[41]。

Cai等[42]對NPC與EBV進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)在NPC細胞中高度表達EBV-miR-BART7-3p，而這與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期正相關(guān)，針對EBV-miR-BART7-3p的主要抑癌基因PTEN，通過人為調(diào)節(jié)PI3K/Akt/GSK-3β信號通路能夠使Snail、β-catenin高表達以及在細胞核中積累，這一過程促進了EMT。此外該研究還指出敲除PTEN可能擬表型EBV-miR-BART7-3p效果，而PTEN表達則導(dǎo)致表型的逆轉(zhuǎn)，這一研究發(fā)現(xiàn)可能使EBV-miR-BART7-3p成為一個潛在的生物標志物或治療靶點。

miRNAs是近些年來興起的研究熱點，其種類繁多，與多種疾病具有相關(guān)性，對于轉(zhuǎn)移性腫瘤尤其是針對EMT的可逆性過程研究取得了很多進展[43]。由于miRNAs與EMT是一個龐大的信號網(wǎng)絡(luò)，又涉及到其他信號途徑的影響和腫瘤抑制基因的調(diào)控，而這之間的相互促進、相互制約的復(fù)雜機制尚未闡明，很多實驗中通過對miRNAs直接或間接的上調(diào)或下調(diào)還不能完全逆轉(zhuǎn)EMT。隨著對NPC EMT與miRNAs的相關(guān)性研究的深入，將為NPC的診斷、預(yù)后以及轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的判斷開辟一個新的途徑，甚至可以衍生出相關(guān)的潛在生物學(xué)標志物和治療靶點，這為NPC的研究以及臨床治療提供新的希望。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.033

通訊作者:許新華,443002湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院；

【中圖分類號】R739.6

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)11-1704-04

(收稿日期：2015-10-21)

項目來源：湖北省自然科學(xué)基金計劃項目(編號：2011CDB330，2014CFB312)；湖北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(編號：JX4B52)

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